Производные 3′-азиридиноантрациклина, способы получения, фармацевтическая композиция

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(57) 1. Производные 3-азиридиноантрациклина, которые представляют собой антрациклиновые гликозиды формулы 2 где 1 - водород или метоксигруппа 2 - водород, гидроксигруппа или ацилоксиостаток формулы 3(3) где- пиридил 3 и 4 оба представляют водород или один из 3 и 4 представляет водород, а другой представляет гидроксигруппу, йод или группу формулы -23,или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонилдаунорубицин 4-деметокси-3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонилдаунорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-даунорубицин 4-деметокси-3-деамино-3-(1-азиридинил)-даунорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонил-14-никотинатдоксорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-14-никотинатдоксорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонилдоксорубицин 4-деметокси-3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонилдоксорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-доксорубицин 4-деметокси-3-деамино-3-(1-азиридинил)-доксорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-йододоксорубицин 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-деоксидоксорубицин. 5 4245 1 3.Соединение по п. 1,которое представляет собой 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0 метансульфонилдаунорубицин, 4-деметокси-3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонилдаунорубицин или 3-деамино-3-(1-азиридинил)-4-0-метансульфонил-14-никотинатдоксорубицин. 4. Антрациклиновый гликозид формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, обладающие противоопухолевой активностью. 5. Способ получения антрациклинового гликозида формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий обработку антрациклинового гликозида общей формулы 6 где 1, 2, 3, 4 имеют значения, указанные в п. 1, и 9 - гидроксигруппа или атом галогена, растворенного в безводном полярном органическом растворителе, который представляет собой сухой метиленхлорид, метанол или их смесь в объемном соотношении 11 - 13, при перемешивании при температуре 0-30 С от 15 минут до 2 часов силикагелем, и, при желании, превращение полученного таким образом антрациклинового гликозида формулы 2 в его фармацевтически приемлемую соль. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что размеры частиц силикагеля находятся в интервале от 230 до 400 меш. 7. Способ получения антрациклинового гликозида формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий взаимодействие производного формулы 5 где 1, 3, 4 имеют значения, указанные в п. 1,с производным соли формулы 3 Х -5 ,где 5 имеет значение, указанное в п. 1. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит антрациклиновый гликозид формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 в эффективном количестве.(56)93/01201 1.1450749 3, 1989.4789665 , 1988. Настоящее изобретение относится к новым антрациклиновым гликозидам, которые обладают противоопухолевой активностью, к способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. 4245 1 В настоящем изобретении предложены антрациклиновые гликозиды, родственные даунорубицину и доксорубицину, в которых 3-аминогруппа сахарного остатка замкнута в азиридиновое кольцо, и необязательно гидроксигруппа у -4 сахара может быть защищена в форме сульфоната. В настоящем изобретении предложены также их растворимые в воде производные и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. В настоящем изобретении предложено соединение, которое является антрациклиновым гликозидом формулы 1 или 2 где 1 представляет водород или метоксигруппу 2 представляет водород, гидроксигруппу или представляет ацилоксиостаток формулы 3 гдепредставляет линейный или разветвленный - алкил, моно- или бициклический арил, предпочтительно фенил, или гетеро-, моно- или бициклическое кольцо, предпочтительно пиридил, причем каждая из групп может быть необязательно замещенааминогруппой -67, где 6 и 7 независимо представляют водород или 1-4 алкил, иликарбоксигруппой 3 и 4 оба представляют водород или один из 3 и 4 представляет водород, а другой представляет гидроксигруппу или группу формулы -28, где 8 может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода 8 может представлять, в частности, метил, этил, н-пропил или изопропил. В другом варианте 8 может представлять арильную группу, такую как фенил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых может быть независимо линейной или разветвленной алкильной или алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например 1-3 атома углерода, атомом галоида или нитрогруппой. Примеры атомов галоида включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор или хлор, более предпочтительно хлор. В настоящем изобретении арильная группа представляет моноциклический или бициклический ароматический углеводород, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, например фенил или нафтил. Гетероциклическое кольцо представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из ,и , которое необязательно конденсировано со второй 5- или 6-членной насыщенной и ненасыщенной гетероциклической группой. Примеры насыщенных и ненасыщенных гетероциклических колец включают пиразолильное, имидазолильное, пиридильное, пиразильное, пиримидильное, пиридазинильное, морфолино, тилморфолино, фурильное и тиенильное кольца. Предпочтительно, чтобы 2 представлял гидрокси- или -никотинил, 3 представлял гидрокси- или 28, где 8 представлял бы 1-4 алкил, а 4 представлял бы водород. Примеры соединений настоящего изобретения включают(2) 3-деамино-3-1-азиридинил-4-деоксидоксорубицин (13, 2, 34) и такие их фармацевтически приемлемые соли, как соли хлористоводородной кислоты (соляной кислоты). Далее, в настоящем изобретении предложен способ получения азиридиноантрациклинового гликозида формулы 1 или 2, как указано ранее, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает превращение антрациклина общей формулы 4 где 1, 3 и 4 имеют указанные ранее значения, а 9 представляет сульфонатную группу или атом галоида,предпочтительно атом хлора, в антрациклин формулы 1, причем соединение формулы 4, предпочтительно растворяют в безводном органическом растворителе в присутствии безводной соли щелочного металла и мягкого основания и, при желании, гидролиз производного формулы 5 где 1, 3, 4 имеют указанные ранее значения (которое можно получить из соединения формулы 1 по способу, описанному в патенте США 3803124) до получения азиридино-антрациклинового производного формулы 2, где 2 представляет гидроксильную группу и, при желании, осуществление взаимодействия соединения формулы 5, как определено ранее, с солью производного формулы 3-5 ,где 5 имеет указанные ранее значения, при условии, что 5 не представляет остатка, содержащего первичную аминогруппу,представляет ион, предпочтительно ион натрия или калия, и, при желании, превращение полученного таким образом соединения формулы 2 в его фармацевтически приемлемую соль или осуществление взаимодействия соединения формулы 5, как определено ранее, с солью производного формулы 3, где 5 представляет первичную аминогруппу, защищенную чувствительной к кислоте защитной 4245 1 группой, с последующим удалением защитной группы, и, при желании, превращение полученного таким образом соединения формулы 2 в его фармацевтически приемлемую соль. В настоящем изобретении предложен другой способ получения азиридиноантрациклинового гликозида формулы 2, как определено ранее, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает обработку атрациклина общей формулы 6 где 1, 2, 3, 4 и 9 имеют указанные ранее значения (такие соединения были раскрыты также в 93/01201), силикагелем, и, при желании, превращение полученного таким образом соединения формулы 2, в его фармацевтически приемлемую соль. Следует отметить, что антрациклины формулы 4 или 6 также могут образовывать азиридиновое кольцо,если их обработать силикагелем. Для такой обработки можно использовать мягкие условия, что позволяет получать соединения формулы 2, исходя из чувствительных к основаниям сложноэфирных производных, таких как те, которые имеют формулу 6. В соответствии со способом настоящего изобретения предпочтительные условия реакции получения азиридиноантрациклинов формулы 1 включают растворение соединения формулы 4, как было определено ранее, в безводном органическом растворителе, таком как безводный метиленхлорид, в присутствии безводной щелочной соли металла, например безводного карбоната или бикарбоната натрия или калия, при перемешивании при температуре от 0 до 30 С, предпочтительно при комнатной температуре, и в течение от 15 минут до 2 часов, предпочтительно около 30 минут. В другом способе соединения формулы 4 растворяют в смеси таких органических растворителей, как сухой метиленхлорид и метанол, в соотношении от 11 до 13 по объему, затем этот раствор обрабатывают силикагелем, предпочтительно 230-400 мешей, при перемешивании при температуре от 0 до 30 С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение промежутка времени от 15 минут до 2 часов, предпочтительно около 30 минут. В аналогичном процессе условия реакции для превращения соединений формулы 6, как определено ранее, в азиридиноатрациклины формулы 2, предпочтительно включают растворение соединений формулы 6 в безводном органическом растворителе, например в сухом метиленхлориде и метаноле, и обработку полученного раствора силикагелем, предпочтительно, 230-400 мешей, при перемешивании при температуре от 0 до 30 С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение промежутка времени от 15 минут до 2 часов, предпочтительно в течение около 30 минут. Такой полярный растворитель, как метанол, в способе обработки силикагелем используют для удаления антрациклина из силикагеля. В другом способе получения азиридиноантрациклинового гликозида формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, где 2 представляет группу формулы 3, в которой 5 не представляет остатка, содержащего первичную аминогруппу, предпочтительные условия реакции включают осуществление взаимодействия соединения формулы 5 с производным соли кислоты формулы 3, как было определено ранее, в безводном полярном растворителе, предпочтительно ацетоне или диметилформамиде, при температуре от 20 до 60 С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение от 4 до 15 часов, предпочтительно от 5 до 12 часов. Условия реакции для получения азиридиноантрациклинового гликозида общей формулы 2, где 2 представляет группу формулы 3, в которой 5 представляет первичную аминогруппу, включают осуществление взаимодействия соединений формулы 5, как было определено ранее, с производным соли кислоты формулы 3, в которой аминогруппа защищена группой, чувствительной к кислоте, например аминогруппа, защищена Шиффовым основанием, в полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температуре от 20 до 60 , предпочтительно при комнатной температуре, в течение от 4 до 15 часов, предпочтительно от 5 до 12 часов, затем полученное -защищенное-сложноэфирное производное деблокируют, растворяя его,например, в метиленхлориде, и добавляя дистиллированную воду и водную соляную кислоту, предпочтительно примерно такой же объем воды, что и метиленхлорида, а соляную кислоту в количестве, соответст 5 4245 1 вующем примерно трем эквивалентам 0,1 н . Полученную смесь интенсивно перемешивают при температуре от 0 до 20 , предпочтительно около 15 , в течение промежутка времени от 30 минут до 2 часов,предпочтительно от 45 до 90 минут, выделяют и водную фазу сушат вымораживанием до получения растворимой соли соляной кислоты -15 сложноэфирного производного формулы 2. Предпочтительно защищать первичную аминогруппу группой метилендифенила. В следующем аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие антрациклиновый гликозид формулы 1 или 2, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Можно использовать обычные носители разбавители. Композиции можно выполнять и вводить обычными способами. Подходящие способы введения включают парэнтеральное введение. Для парэнтерального введения жидкую композицию можно приготовить, используя активное соединение и стерильный разбавитель или носитель, в котором активное соединение либо может раствориться, либо в нем получают его суспензию. Парэнтеральную композицию можно приготовить в форме стерильного твердого вещества, которое необходимо снова растворить перед употреблением в таком подходящем носителе, как физиологический раствор, стерильная вода или другие стерильные носители. Соединения настоящего изобретения пригодны для терапевтического лечения организмов человека и животных. Они полезны как противоопухолевые агенты, особенно для лечения лейкемии или аденокарциномы толстой кишки. Терапевтически эффективное количество соединения вводят пациенту, у которого имеется опухоль, для улучшения состояния пациента. Можно вводить такое количество соединения, которого достаточно для ингибирования роста опухоли. Вводимые дозы можно оценить, зная интервалы доз для доксорубицина и даунорубицина, модифицированные относительно активности, демонстрируемой соединениями настоящего изобретения в тестах против опухолей ин витро и ин виво. Обычно подходящие дозы попадают в интервал от 1 до 200 мг/м 2 площади поверхности тела, предпочтительно от 1 до 100 мг/м 2, в зависимости от характера и степени серьезности заболевания, которое нужно лечить, и от общего состояния пациента. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. Получение 3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонилдаунорубицина.(13, 4, 323). 3(2-хлорэтил)-4 метансульфонилдаунорубицин (4, 13, 4, 323, 9) (0,33 г,0,05 ммоля), полученный по способу /93/012001, растворяют в смеси 10 мл безводного метиленхлорида и 20 мл метанола и перемешивают с силикагелем (Мегск, 200-400 мешей, 2 г) при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор фильтруют, концентрируют досуха и сырой материал обрабатывают с помощью флешхроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и метанола (955 по объему), до получения указанного в заглавии соединения 1 а (выход 0,22 г). ТСХ на пластинах 254 (Мегск) с использованием в качестве элюента системы метиленхлоридметанол (982 по объему) дает 0,65. Масс-спектр с полевой десорбцией м/631. 2-ЯМР (400 МгГц, )1,16, 1,25 (м, 2, водороды азиридина) 1,36 (д,6,5 Гц, 3, 3-5) 1,52 (м, 1, -3) 1,73 (, 2, водороды азиридина) 1,80 (м, 1, -2 экв) 2,09 (м, 1, -2 акс.) 2,12(1 14, 323). 4-деметокси(2-гидроксиэтил)даунорубицин (4 1-4, 323, 9, 0,3 г, 0,5 ммоля) растворяют в смеси метиленхлорида (10 мл) и метанола (5 мл) и встряхивают при комнатной температуре с 3 г силикагеля в течение 30 минут. Затем органический раствор отфильтровывают, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве системы элюента смесь метиленхлорида и метанола (955 по объему), до получения указанного в заглавии соединения 1 (0,18 г). ТСХ на пластинах 254 (Мегск) с использованием в качестве элюирующей системы метиленхлорида и метанола (201 по объему) дает 0,42. Масс-спектр с полевой десорбцией /601. Пример 3. Получение 3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонил-14-никотинатдоксорубицина.(2 13, 2-никотиноил, 4, 323). 3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонилдаунорубицин(1, 0,63 г, 1 ммоль), полученный по способу примера 1, растворяют в смеси 6 мл безводного метанола и 13 мл диоксана, добавляют 0,5 мл эти 6 4245 1 лортоформата и затем полученную смесь обрабатывают раствором брома (1 г) в 5 мл безводного метиленхлорида при 10 в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь осаждают смесью этилового эфира (100 мл) и петролейного эфира (50 мл). Осадок собирают и снова растворяют в смеси ацетона (15 мл) и 0,25 н. водного бромистого водорода (15 мл). Полученную смесь выдерживают при 30 в течение 20 часов, затем экстрагируют -бутанолом (50 мл). Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток, растворенный в сухом ацетоне (200 мл), обрабатывают никотинатом калия (2 г) при кипении с обратным холодильником в течение часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а сырой материал обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорида и метанола (955 по объему) до получения указанного в заглавии соединения 2 (0,35 г). Т. плавления 148-149(с разложением). ТСХ на пластинах 254 (Мегск) с использованием в качестве элюирующей системы метиленхлорида и метанола (101 по объему) дает 0,37. Масс-спектр с полевой десорбцией /752. Пример 4. Получение 3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонилдоксорубицина.(2 13, 2, 4, 323). 3(2-хлорэтил)-4-метансульфонилдоксорубицин (61 - 3 ,2,9, 323,4), полученный по способу патента Великобритании 9114549, превращают в указанное в заглавии соединение 2 по способу примера 1. ТСХ на пластинах 254 (Мегск) с использованием в качестве элюирующей системы метиленхлорида и ацетона (82 по объему) дает 0,35. Масс-спектр с полевой десорбцией /647. Пример 5. Получение 3-деамино-3-1-азиридинил-4-йододоксорубицина.(2 13, 2, 4, 31). 3(2-хлорэтил)-4-йододоксорубицин (6 13, 2, 9, 31, 4), полученный по способу патента Великобритании 9114549, превращают в указанное в заглавии соединение 2 по способу примера 1. ТСХ на пластинах 254 (Мегск) с использованием в качестве элюирующей системы метиленхлорида и ацетона (91 по объему) дает 0,45. Масс-спектр с полевой десорбцией /679. Пример 6. Получение 3-деамино-3-1-азиридинил-4-деоксидоксорубицина.(2 13, 2, 34). 3(2-хлорэтил)-4-деоксидоксорубицин (6 13, 2, 9, 34), полученный по способу патента Великобритании 9114549, превращают в указанное в заглавии соединение 2 по способу примера 1. ТСХ на пластинах 245 (Мегск) с использованием в качестве элюирующей системы метиленхлорида и ацетона (201 по объему) дает 0,33. Масс-спектр с полевой десорбцией /553. Биологическая активность 3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонилдаунорубицин (1),4-деметокси-3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонилдаунорубицин (1),3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонил-14-никотинатдоксорубицин (2) и 3-деамино-3-1-азиридинил-4 метансульфонилдоксорубицин (2), были тестированы ин витро на двух человеческих клеточных линиях,(аденокарцинома ободочной кишки человека) и / (аденокарцинома, устойчивая к доксорубицину), в сравнении с доксорубицином. Цитотоксическая активность приводится в виде ИК 50, т.е. концентрация, ингибирующая 50 образования колоний, рассчитываемая на основании кривых концентрация-реакция. Показателем устойчивости является отношение ИК 50 для устойчивых клеток к ИК 50 для чувствительных клеток. Соединения 1, 1, 2 и 2 демонстрируют высокую активность против обеих клеточных линий и низкий показатель устойчивости(табл. 1). Соединения 1, 1, 2 и 2 оценивали также ин виво против 388 мышиной лейкимии, устойчивой к доксорубицину (105 клеток/мышь трансплантируют внутривенно мышам 21) в сравнении с доксорубицином. Соединения 1, 1, 2 и 2 демонстрируют также поразительно более высокую активность, чем доксорубицин (табл. 2). Животные. Для оценки противоопухолевой активности использовались инбредные /2 и 57/6, гибридные 57/6/2 (621) и //2 (21) взрослые самки мыши. Животным было по 2-3 месяца, их вес составлял 20-22 г, содержались в обычных лабораторных условиях. В экспериментах с ксенотрансплантатом опухоли человека использовали швейцарских мышей / в возрасте 4-6 недель, весом 7 4245 1 20-25 г, которых содержали в клетках с подстилкой из фильтровальной бумаги корм и подстилку стерилизовали, а воду подкисляли. Колонию мышей подвергали обычному тестированию на отсутствие антител к ряду патогенов, включая гепатит мышей, вирус Сендай и. Всех животных поставляли(, , ) и(, , ). Лейкозы. Сублинию 388/поддерживали посредством еженедельных и/п пассажей на мышах 21 в дозе 106 клеток на мышь. В эксперименте мышам той же линии инъецировали по 105 клеток в/в. Лейкоз мышей 1210 (первоначально полученный из ) и сублинии, резистентные к - (1210/, первоначально полученный из ), к(1210/, первоначально полученный из ) и к(1210/) поддерживали посредством еженедельных и/п пассажей на мышах /2 в дозе 106 клеток на мышь. Животных с резистентными опухолями лечили следующим образом мышам 1210/- вводили и/п 7,5 мг/кг - через 48 часов после трансплантации опухоли,мышам 1210/ вводили и/п 5 мг/кг цисплатина через 96 часов после трансплантации опухоли,мышам 1210/ вводили и/п 6 мг/кгчерез 48 часов после трансплантации опухоли. В эксперименте мышам 11 в/в инъецировали по 105 клеток. Солидные опухоли человека. Карциному молочной железы 1 (первоначально полученную из Национального института рака , ), карциномы яичника 2780 (любезно представленные д-ром , Национальный институт рака, , , ) и 207 (первоначально полученную из каталога ) и мелкоклеточную карциному легких 592 трансплантировали п/к бестимусным мышам, используя 15-20 мг опухолевой взвеси. Для экспериментов опухоли вырезали и их фрагменты имплантировали п/к в область левого бока. Введение лекарственных препаратов. Все лекарственные растворы приготавливали непосредственно перед употреблением. Растворы вводили в/в в объеме 10 мг/кг веса тела. Схемы лечения представлены в каждой таблице (3, 4). Оценка противоопухолевой активности и токсичности. В экспериментах с моделями лейкозов активность лекарственных препаратов определяли путем сравнения медианы срока выживанияв экспериментальной группе с тем же показателем в контрольной группе, и результаты, выраженные как УПЖ , были следующими Количество выживших в течение длительного времени (ВДВ) относится к мышам, которые выжили в течение периода времени более 60 дней со дня имплантации опухоли. В экспериментах с солидными опухолями активность оценивалась как ингибирование роста опухоли через неделю после последнего введения лекарственного препарата. Рост опухоли оценивали с помощью кронциркуля фиксировали два диаметра и рассчитывали вес опухоли по следующей формуле 2/2 (гдеменьшему диаме тру,большему диаметру). Ингибирование роста опухоли (ИРО ) рассчитывали согласно уравнению В экспериментах с солидными опухолями человека излеченными считались мыши, не имевшие опухоли спустя 30 дней после ее имплантации. Токсичность оценивалась на основании макроскопических находок при вскрытии и потери веса. Фармацевтически приемлемая композиция. Для приготовления соединений для инъекций применяли следующую процедуру. Соединение 1 (2 мг) растворяли в 1 мл смеси кремофора и этанола 655 (по объему) при встряхивании,затем добавляли физиологический раствор (4 мл) и раствор встряхивали в течение 2 минут. 4245 1 Таблица 1 Цитотоксическая активность(50) соединений 1, 1 в, 2 а, 2 наи / клетках по сравнению с активностью доксорубицина ИК 50 (нг/мл)(1)(2) показатель устойчивости(50 /)/(ИК 50 ). Таблица 2 Противоопухолевая активность соединений 1, 1 в, 2 а, 2 против лейкемии 388/ по сравнению с доксорубицином Соединение Соединения суспендируют в Твин 80 (10 ) и вводят внутривенно через день после трансплантации опухоли.(2) Среднее время выживания обработанных мышей/дн время выживания контрольных 100. Таблица 3 Противоопухолевая активность 4-деметокси-3-дезамино-31-азиридинил-4-О-метансульфонил даунорубицина (1) и 3-дезамино-31-азиридинил-4-О-метансульфонил доксорубицина (2 с) в отношении чувствительных и резистентных мышиных лейкозов Опухоль 1 388/ 1210 1210/1210/ 1210/ 1 - Опухолевые клетки инокулировали в/в на день 0. 2 - Оптимальная доза. Соединения суспендировали в Твине 80 в концентрации 10 и инъецировали в/в через один день после трансплантации опухоли. 3 - Увеличение продолжительности жизни. 4 - 1/40 выживших в течение длительного времени. 4245 1 Таблица 4 Противоопухолевая активность в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека по сравнению с 4-деметокси-3-дезамино-31-азиридинил-4-О-метансульфонил доксорубицином (1) Опухоль 1 А 2780 Н 207 МХ 1 592 1 - Опухолевую взвесь инокулировали п/к. 2 - Ингибирование роста опухоли спустя одну неделю после последнего введения лекарственного препарата. 3 - Количество мышей, умерших вследствие токсичности/общее количество мышей. 4 - Мыши, не имевшие опухоли на 90 день, через 90 дней после имплантации опухоли. 5 - Задержка роста опухоли у экспериментальных мышей - задержка роста опухоли у контрольных мышей. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 10