Способ получения производных 3,5-диамино-1,2,4-триазина или их кислотно-аддитивных солей

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,5-диамино-1,2 д-триазина, обладающих антиконвупьсивными и противоэпилептиг ческими свойствами, которые могут 5 найти применение в медицине.Известна реакция циклизации Ъмидиногидразбнов-в произво ные 3,5-диамино-1,2,д-триазина та.Цель изобретения - способ полу- т то чения новых производных З,5-диамино-1,2,д-триазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.0 Поставленная цель достигается ос-д нованным на известной реакции спосо- 15 бом получения производных 3,5-диаминош-трифторметил - 25 водород или хлор, ияиВ и Кг вместе образуют группу-СНСН-СНСНводород или бром водород, хлор или бром 30 водород, метил или фторт амино-, ацетиламино- или Ъимтиламннометиленамино группа, при условии, что не более чем два заместителя изчисла Е -В . отличны от водорода, и что не все за местители из числа 82-К 5 л являются водородом, если Кявляется хлором,или их кислотно-аддитивных солей,заключающимся а том, что соединениегде К -К 5 имеют указанные значения,нагревают при 50-100 С в инертном Расе ворителе, в котором растворимы реа- 5 гентн, с последУЮщим выделением целевого продукта в виде основания или киспотно-аддитивной соли, или ацилированием для получения.соединения 1,где КБ - ацетиламиногрулпа, или ди- 55ния соединения Т, где Ед - диметиламинометипеналиногруппа, и выделени ем целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной солиСпособ предпочтительно осуществляют в присутствии основания в С,-Ед апканолеуксусной, янтарной, щавелевой, фумарозой, мапеиновой, ацетоуксусной кислот, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты. данные примеры иллюстрируют синтезпростом эфире (300 мл) по каплям до- бавпяют к магниевой стрУЖКе(3.55 Гь 0,15 г атм) и кристаллам йода при нагревании, таким образом, чтобыСмесь перемешивают и кипятят в течение 2 чзатем.охлаждают и дотбавляют по каплям в атмосфере азотав перемешиваемую смесь высУШеНН 0 Г 0металлическим натрием простого эфира (250 мл) и твердой двуокиси углерода (то г-). - Ц д Смесь перемешивают в течение 2 55 выдерживают в течение ночи с тем, у чтобы она нагрелась до комнатной тенпературы, затем обрабатывают льдом(75 мл), смесь экстрагируют простым эфиром (200, 100. и 50 мл) Объединен нце эфирные экстракты промывают водой (2 х 0 мл), затем экстрагируют 2 Н водным раствором гидрата окиси натрия (100, 50 и 50 мл) Эти щелочные растворы объединяют, перемешивают с активированным углем (3 Г)в течение10 мин, фильтруют и охлажденный фильт рат подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл) при 10 С.Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (2 х 20 МЛ) и сушат в вакууме. Выход 20.76 Г(100 мл) нагревают до температуры кипения,а затем кипятят в течение-25 ч.После охлаждения раствор упариваютСмесь одновалентной цианистой меди (369 г, 0,д 1 М), йодида калия(6 В,5 г, 0 д 1 М) и ксилола (д 00 мл) кипятят в атмосфере азота с насадкой Дина-Старка в течение 2 д ч до полногоо отделения воды. . Раствор 2.3-дихлорбензоил хлорида(35,5 г, 0,17 Н)в высушенном метал лическим-натрием ксилола (130 мл) до бавпяют по каплям в приготовленную выше смесь сухого цианида меди и ксилола Полученную смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения,-а затем кипятят в течение 72 ч. Охлаж денную смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают сухим ксиблолом (200 мл) Фильтрат и промывочные растворы объединяют и выпаривают в вакууме, получают масло. Выход 32 г 3.5-диаминоб-(2,3-дихлорфенил)-Т 2 Д-триааии. . .8 Н раствором азотной кислоты (д 00 млх при д 25 С. Смесь перемешивают в те-у чение 3 ч, затем выдерживают при комнатной температуре 7 дней Охлажден 5ную смесь при перемешивании подщела чивают 0,88 М водным раствором аммиака (000 мл) при 20 С, затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, фильтруют и полученное твердое вещество тщательно прьмывают водой и сушат в вакууме. Это вещест во добавляют в 102-ный раствор гид рата окиси калия в метаноле (д 00 мл) 45После охлаждения раствор упаривают в вакууме, обрабатывают ледяной водой55 п р и м е р 2. Аналогично приме ру 1 получают соединения, приведенные-иц-п--.п. 1 П р и м е р 3. Получение 3,5-дирихлорфенил)-1,2 д дтриааина. Т 2 2,32-Трихлорбенвойная кислота. р Порошкообраэный нитрит натрия (37 г 05 д Н) добавляют порциями к.концентрированной серной кислоте (270 мл) при перемешивании в атмосфере азота. при температуре не выше 70 С 3-амино-2,5-дихлорбензойную кислоту (100 г,0,5 д Н) растворяют в горячей ледяной уксусной кислоте (1200 мл), получениый раствор быстро охлаждают до комиатной температуры и добавляют по каплям в упомянутую перемешиваемую и охлаждаемую смесьааотной кислоты так,чтобы температура внутри смеси не поднималась выше 3008, Раствор, образующийся после добавления, выдерживается прикомнатной температуре в течение 2 ч, затем его медленно добавляютв перемешиваемый раствор хлорида одновалентной меди (97,0 г, 0,97 М)в концентрированной соляной кислоте 5(970 мл) Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение азота, а затем выдерживают в течение ночи. Твердое вещество отделляют фильтрацией, промывают водой и. 10 сушат в вакууме, Выход 90,1 г (892),т.пль 160-1 б 5 ЧС.(200 мл )нагревают до температуры кипения и кипятят 2 ч 0 хлажденный раствор упаривают в вакууме, остаток перегоняют в атмосфере азота. Выход 2 оСмесь цианида одновалентной меди(атмбсфере азота с использованием на садки дина-Старка в течение 2 д ч. Раствор 2,35 трихлорБенэоилхлорида (89 г,0,36 М) в высушенном нат-30 рием ксилола (100 мл) добавляют в т упомянутую суспензию. Полученную смесь перемешивают и кипятят 72 ч. Охлажденную смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают вы сушенным натрием ксилолом (200 мл). 35 Фильтрат И промывочные растворы объединяют и упаривают в вакууме, получают масло. Выход 76 г (962).Раствор 2,35-трихлорбенаоилцианида (3 В 5 г, 0,16 М) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавляют по каплям в перемешиваемую суспензию бикарбокоторад предварительно обрабатывается ЗМ воднымраствором азотной кислоты (560 мл) Смесь перемешивают 3 чи затем вщдсВЖИВ 3 Ю 1 при комнатной температуре 21 ч Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой (2 х 100 мл) и сушат в вакууме суспензию высушенного твердого вещества в 10-нем растворегидратаокиси калия в метаноле (320 мл) кипятят в 55 течение 1 ч, смесь охлаждают и упарит вают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью лед-вода (200 мл), полученноетвердое вещество отделяют фильтрацией И сушат в вакууме. Этот продукт очищают на колонке с силикагелем(25 мм диаметр, 200 г силикагеля МРС) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/метанол/уксуснаяпо 80 (900 капель на фракцию) собирают, объединяют и упаривают в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола, получают 35-диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил)12 д-триазин. Выход 0.77 гв уксусной кислоте (20 мл) перемешивают и кипятят 2 ч Раствор затем охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водным раствором 2 О,88)Саммиака (100 мл) и полученную смесь ремешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией,сушат, затем перекристаллиаовываютиз изопропанола получают 5-ацетамидо-3-амино-6-(23-дихлорфенил)-1,2,й-триаеин. Выход 1,0 г (д 2) ТПд 250 252 с.(1 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси З,5-диамино-б-(2,3-дихлорфенил)-1,2,д-триазина (1 г Ц мн) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота Смесь перемешивают и нагревают при 12000 2 ч, полученный в результате раствор охлаждают и упаривают в вакууме, Полученное масло промывают водой (20 мл), затем растворяют в растворе щавелевой кислоты(1 г) в метаноле (20 мл), При добав пении простого эфира (100 мл) выпада ет масло, которое медленно кристаллиауется. Полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из водного изопропанола, получают 3-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-5-диметиламинометиленамино-1,2,д-триазин оксалат Выход 0,19 г (1 д) т.пл. 172-175 С(300 мл) добавляют в воду (300 мл) охлаждают до 20 С Добавляют аминогуанидинбикарбонат (60 г,-0,дд моль) с последующим добавлением раствора 5 2,3-дихлорбензоилцианида (50 г,0,25 моль) в ацетонитриле (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, эатемподщелачивают добавлением концентрированного раствора аммиака (750 мл) при 10-20 С (с охлаждением) После перемешивания в течение следующих 20 мин твердое вещество отфилътровывают, промывают водой (1500 мл) при 15 6050, затем сушат при 50 С а вакууме лолучаютжелтое твердое вещество ,103,7 г 168, т.пл. 172173 с.м.шиваюткипнтят с обрвтным холодиль ником в течение 1,5 ч. Горячий раствор фильтруют, оставляют стоятьпри-500 в течение ночи, продукт отфильт ровывают, затем сушат при 1000 С/. /5 мм ртст, получают белое тердое вещество 2,8 г (56), тпл 216 о 218 св течение г 1 ч, добавляют активированный уголь (12 г), и после пере- 40 мешиаания в течение дополнительных5 мин горячий раствор фильтруют иоставляют стоять при 5 С в течениеи раствор охлаждают до 20 С К раствору добавляют бикарбонат аминогуанидина (120 г, 0,88 моль) с последующим добавлением раствора 2,3-дихлорбензо-55 илцианида (100,0 г, 0,5 моль) в аце тонитриле (д 00 мл) После перемешива ния при комнатной температуре в течение 3 дней реакционную смесь подщелачивают добавлением концентрированного раствора аммиака (1500 мл)при.10-20 С кипятят с обратным холодильником при перемешивании а течение 2,5 ч, играстворителъ удаляют путем отгонки вплоть до температуры дистиллята 8506, После перемещенияв течение ночи твердое вещество отфильтровывают промывают водойв вакууме, получают неочищенный продукт (103,Б г, 81). Вещество кристаллиэуют из н.пропанола, а затем из метанола получают чистый продукт с тпл 216-218 СФармакологическая активность соединений, получаемых по предлагаемому способупрдставлена в табл.3, и 5 у Та б л И ц а 3 П 1 т З --113 112114 тп 391 д е в мг/кг 2,341 инд 2,11 25 с 1 мн 3.3 2-не ннд 15,0 2-ст, 0-вг инд 128 2-с 1 5-Вг ынйц 6,0 2-сг мн 20,0 0-01, Б-Р вне 12,2 23.5 с 1 инд 0,05 2-Вг ннг 8,5