Производные N-бензилиндол-3-илглиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием

4. Соединение общей формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что его кислотно-аддитивные соли являются солями неорганических кислот, выбранных из группы, включающей соляную, серную и фосфорную Кислоты, или солями органических кислот, выбранных из группы включающей уксусную, молочную, малоновую, малеиновую,фумаровую, глюконовую, глюкуроновую, лимонную, аскорбиновую, эмбоновую, метаносульфоновую, трифторуксусную, янтарную, 2-гидроксиэтансульфоновую, никотиновую и п-толуолсульфоновую кислоты.5. Фармацевтическая композиция противоопухолевого действия, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по любому из пп. 1-4 в эффективном количестве и при необходимости, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель или вспомогательное вещество.6. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп. 1-4 для получения противоопухолевого лекарственного средства в форме таблеток, драже, капсул, растворов для вливания или ампул, суппозиториев, пластырей, порошкообразных препаратов для ингаляций, суспензий, кремов и мазей.7. Способ лечения опухолевых заболеваний путем введения пациенту одного из соединений общей формулы 1 по любому из пп. 1-4.Изобретение относится к медицинской химии, в частности, касается замещенных производных Ы-бензилиндол-3-илглиоксиловой кислоты, обладающих противоопухолевым действием, и их применения для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.Индол-3-глиоксиламид находит разнообразное применение в фармацевтической химии в качестве фармакодинамически активного соединения и в качестве исходного соединения в химическом синтезе.В заявке на выдачу патента Нидерландов 6502481 описаны соединения, которые обладают противовоспалительным, жаропонижающим и аналгезирующим действием.2 описывает амид 3-индолил-глиоксиловой кислоты, не приводя его фармакологических свойств.3 описывает производное индолил-3-глиоксиловой кислоты, которое действует как ингибитор на глицерофосфат-дегидрогеназу и лактат-дегидрогеназу.В заявке на выдачу европейского патента ЕР 675110 описан 1 Н-индол-3-глиоксиламид, который является эффективным ингибитором 5 РЬА 2 и находит применение при лечении септического Шока, панкреатита, при лечении аллергического ринита и ревматоидного артрита.Кроме того, в заявке на выдачу патента Германии с регистрационным номером 19814838.0 уже предлагалось использовать в качестве противоопухолевого средства соединение, описанное в патенте ВЕ-ОЗ 19636150 А 1.Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы 1 2 ВК означает нитро, амино, моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино, моно- или ди(С 1- С 6)ЦИКЛОалкиламино,(С 1-С 6)аЦиламино,фенил(С 1-С 6)алкил-амино, ароиламино, гетероароиламино,(С 1-С 6)алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо,бензилоксикарбониламино (2-амино), трет-бутоксикарбониламино (Вос-амино), 9-флуоренилметокси-карбониламино (Ршос-амино), трифенилметиламино (Тг-амино), 2-(4-пиридил)этокси-карбониламино (Руос-амино), дифенилметилсилиламино (ВРМЗ-амино), причем остаток К по выбору Может быть замещен (С 1-С 6) алкилкильной группой по атому углерода в положении 2, 3 И 4 фенильного кольца.К кроме того, если К 1 означает водород, метил или фенилметил, а также представляет собой бензилоксикарбонил (2), трет-бутоксикарбонил (Вос) И ацетилгруппу, может означать -11 Н-СН 2-СООН,-1 ТН-СН(СН 3)-СООН, (СН 3)2 СН-СН 2-СН 2-СН(1 ТН)-СООН, Н 3 С-СН 2 СН(СН 3)-СН(11 Н)-СООН, НОН 2 С-СН(1 ТН)-СООН, фенил-СН 2-СН(11 Н)-СООН, (4-имидазолил)-СН 2-СН(11 Н)-СООН, НЫ-С(1 ТН 2)-1 ТН-(СН 2)3-СН(1 ТН)-СООН, Н 21 Т-(СН 2)4-СН(11 Н)-СООН,Н 21 Т-СО-СН 2-СН(11 Н)-СООН, НООС-(СН 2)2-СН(1 ТН)-СООН, К 1 означает водород, (С 1-С 6)алкил, причем алкильная группа может содержать одну или более фенильнь 1 х групп в качестве заместителей, причем фенильная группа в свою очередь может содержать один или более заместителей следующего ряда галоген, (С 1 С 6)алкил, (С 3-С 7)Циклоалкил, карбоксигруппа, этерифицированная С 1-С 6-алканолами карбоксигруппа, трифторметильная группа, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа,бензилоксигруппа, а также бензильная группа, которая также может содержать в фенильном кольце один или более заместителей следующего ряда (С 1-С 6)алкил, атом галогена или трифторметил, К 1, кроме того, может означать бензилоксикарбонил (2), трет-бутоксикарбонил (Вос) и ацетилгруппу, К может означать фенильную группу, содержащую один или более заместителей из ряда (С 1-С 6)алкил, (С 1-С 6)алкокси, Циано, галоген, трифторметил, гидрокси, бензилокси,нитро, амино, (С 1-С 6)алкиламино, (С 1-С 6)алкоксикарбониламино, а также карбоксильная группа, этерифицированная (С 1-С 6)алканолами карбоксильная группа, или означать остаток пиридина формулы ПЕ Формула П или ее Ы-оксид, причем остаток пиридина по выбору может быть связан через атомы углерода в положении 2, 3 и 4, и может быть замещен группами К 5 и КбК 5 и Кб могут быть идентичными или различными и могут означать (С 1-С 6)алкил, а также (С 3-С 7)Циклоалкил, (С 1-С 6)алкокси, нитро, амино, гидрокси, галоген и трифторметил, и, кроме того, представлять собой остаток этоксикарбониламино, а также группу карбоксиалкокси, в которой алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода.К 2, кроме того, может означать гетероциклическую группу 2- или 4-пиримидинил,причем 2-пиримидинильное кольцо может содержать одну или более метильных групп в качестве заместителей, и, кроме того, может означать 2-, 3-,4-,5-,6-,7- и 8-хинолильный остаток, замещенный следующими группами (С 1-С 6)алкил, галоген, нитро, амино, а также может означать 2-, 3- и 4-хинолилметильную группу, причем атомы углерода в пиридилметильном остатке хинолилгруппы и хинолилметильном остатке могут быть замещены следующими группами (С 1-С 6)алкил, (С 1-С 6)алкокси, нитро, амино и (С 1-С 6)алкоксикарбониламино.К 2, кроме того, если К 1, означает водород, метил- или бензилгруппу, а также представляет собой бензилоксикарбонил (2), трет-бутоксикарбонил (Вос) и ацетилгруппу, может означать следующие группы -СН 2 СООН, -СН(СН 3)-СООН, (СН 3)2 СН-(СН 2)2-СН(СООН)-,Н 3 С-СН 2-СН(СН 3)-СН(СООН)-, НОН 2 С-СН(СООН)-, фенил-СН 2-СН(СООН)-, (4-имидазолил) 3СН 2-СН(СООН)-, НМ С(11 Н 2)-1 ТН-(СН 2)3-СН(СООН)-, Н 21 Т-(СН 2)4-СН(СООН)-, Н 2 ЫСО-СН 2-СН(СООН)-, НООС-(СН 2)2-СН(СООН)-, 122, кроме того, если 121 означает водород, 2-группу, Вос-группу, аЦетил- или бензилгруппу, может представлять собой остаток природной или неприродной аминокислоты,например, ос -глицил, ос-саркозил, ос-аланил, ос-лейцил, ос-изолейцил, ос-серил, ос-фенилаланил, ос-гистидил, ос-пролил, ос-аргинил, ос-лизил, ос-аспарагил и ос-глутамил, причем аминогруппы в каждой из аминокислот могут быть незащищенными или защищенными. В качестве аминозаЩитных групп используют карбобезокси- (2) и трет-бутилоксигруппы(Вос), а также ацетильные группы. В случае остатков аспарагил- и глутамил-, заявленных для группы 122, вторая (боковая) карбоксильная группа может присутствовать в форме свободной карбоксильной группы, или в форме сложного эфира с (С 1-С 6)алканолами, например, в виде метилового, этилового, соответственно, трет-бутилового эфира. Кроме того, 122 может означать аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-илгруппу. Кроме того, 121 и 122 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперазинового кольца формулы 111 или гомопиперазинового кольца, поскольку 122 представляет собой аминоалкиленовуюгруппу, в которой м малкильный остаток 127 означает фенильный Цикл, который может содержать один или более заместителей из ряда (С 1-С 6)алкил (С 1-С 6)алкокси, галоген, нитрогруппа, амино- и (С 1 С 6)алкиламиногруппа. Кроме того, 127 означает бензгидрильную группу и бис-п-фторбензгидрильную группу.123 и 124 могут быть индентичными или различными и означают водород, (С 1-С 6)алкил,(С 3-С 7)Циклоалкил, (С 1-С 6)алканоил, (С 1-С 6)алкокси, галоген и бензилокси. Кроме того, 123 и 124 могут означать нитрогруппу, аминогруппу, (С 1-С 4)моно- или диалкилзамеЩенную аминогруппу, (С 1-С 6)алкоксикарбониламино- или (С 1-С 6)алкоксикарбониламино(С 1-С 6)алкилгруппу.Термины алкил-, алканоил-, алкокси- или алкиламиногруппа для остатков 12, 121,122, 123, 124, 125, 126, 127 означают алкильную группу с прямой и разветвленной Цепью, причем алкильная группа с прямой Цепью может означать, например, такой остаток, как метил,этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, а алкильная группа с разветвленной Цепью означает такой остаток, как, например, изопропил или трет-бутил. Термин Циклоалкил означает, например, такой остаток, как Циклопропил, Циклобутил, Циклопентил, циклогексил или Циклогептил. Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термин алкоксигруппа означает такой остаток, как, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси,изопропокси, изобутокси или пентокси. Термин аЦил в остатке аЦиламино означает группы формил, аЦетил, пропионил, бутирил, валерил и изовалерил. Термин ароил в ароиламиногруппе означает бензоил, нафтоил, толуоил, фталоил, а группа гетероароил в остатке гетероароиламино означает никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил. Термин арил в арилсульфонамидогруппе означает фенил, толил и нафтил.Объектом изобретения являются производные Ы-бензилиндол-3-илглиоксиловой кислоты противоопухолевого действия обЩей формулы 1К означает нитро, амино, С 1-С 6-ациламино, Сб-Сю-ароиламино, Сб-Сю-гетероароиламино, в котором гетероатом представлен атомом азота, Сб-СЮ-арилсульфониламино или фталимидо, причем К может быть замещен С 1-С 6-алкилом по атому углерода в положении 2, 3 или 4 фенильного кольцаК 1 означает водород или С 1-С 6-алкил, возможно замещеннь 1 й, по меньшей мере, одной фенильной группойПредпочтительными соединениями по изобретению являютсяамид 1 Т-(пиридин-4-ил) 1-(4-нитробензил)индол-3-илглиоксиловой Кислоты или их кислотно-аддитивнь 1 е соли.Соединения по изобретению могут быть также использованы в форме кислотноаддитивнь 1 х солей, например солей неорганических кислот, таких как соляная кислота,серная кислота, фосфорная кислота, солей органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота,глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота,эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, янтарная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, никотиновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.Соединения формулы 1, а также их соли обладают биологической активностью. Соединения формулы 1 можно вводить в свободной форме или в форме солей с физиологически переносимыми кислотами.Введение можно осуществлять пероральным, парентеральным, внутривенным, чрескожным способами или ингаляцией.Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по крайней мере одно соединение формулы 1 или его соль с физиологически переносимь 1 ми неорганическими или органическими кислотами и при необходимости фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители или вспомогательные вещества.В качестве готовых форм для введения пригодны, например, таблетки, драже, капсулы, растворы для вливания или ампулы, суппозитории, пластырь, порошкообразные композиции для ингаляции, суспензии, кремы и мази.Способы получения соединений по изобретению приведены на следующих схемах реакций 1 и 2 (стадии 1-3), а также в общем описании заявки. Все соединения могут быть получены по описанным методикам или аналогичным способом. Соединения общей формулы 1, где 2 означает О, К означает НО и ЫН 2, и К 2 означает арил, аралкил и гетероарил,могут быть получены по схеме 1