Производные акриловой кислоты и их стереоизомеры, обладающие фунгицидной активностью

Изобретение относится к новым производным акриловой кислоты, обладающим фунгицидной активностью, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.Известны соединения общей формулыгде Н-замещенный фенил, тиенил, бензил в-свюн или соок к и 122-алкил, обладающие фунгицидной активностью 1.Задачей, на решение которой направлено изобретение, являлось изыскание новых соединений, обладающих фунтицидной активностыо.Указанная задача решена за счет соединенийи их стереоизомеров, где 2 представляет ообой фенил, необязательно замощенный галоидом,Сх-Сгадпсокси, нитро, штано, амшто, Ъпирилил,Необязательно замещен-поят галоидом, 4-штршшдинил, необязательно замощенный галоидом или С 1-С 4-шшстшсульфонилом, или Ътиазогптл, замещенттый нитрогрутшой Х представляет собой ОСН 2, СН 1 О, О, 020, шш СН(ОН) обладающих фуштщидной активностью.Соединения по изобретению, содержащие по меньшей мере, одну углерод-углерод двойную связь, иногда получат в виде смесей геометрических изомеров. Однако, такие смеси возМОЖНО РВЗДСЛПТЬ На ОТДСЛЬННС НЗОМСРН. Данное изобретение охватывает такие изомеры и их смеси во всех соотношениях, включая оостояние по существу из (т) изомера и те, которые состоят преимущественно из (Е)-иэомсра.Индивидуальные изомеры, которые получаются из неснмметричтно замещенной двойной связи пропеноатной группы индентифштирутотся посредством общеупотребительных терминов Е и 2.В таблице З показаны избранные показатели для протонов в ЯМР для некоторых соединений, описанных в таблицах 1,2.Химические сдвиги измерены в частях 1 миллион от тетраметттлсилана. Во всех случаях применяли дейтерохлороформ в качестве растворителя. Колонка, озаглавленная частота,относится к эксплуатационной частоте ЯМРспектрометра.Следующие примеры поясняют изобретение. Повсюду в примерах термин простой эфир относится к диэтиловому эфиру. Для высушивания растворов используют сульфат магния н растворы концентрируют при пониженном давлении. Реакции, включающие образование промежуточных соединений, чувствительных к действию воздуха или влаги, проводят в атмосфере азота, а растворители высушивают до употребления, если необходимо. При отсутствии других указаний, хроматографию проводят на колонке с силикагелем в качестве стационарной фазы. Н ЯМР спектры регистрировали с применением растворов дейтерироваиного хлороформа при отсутствии других указаний. Повсюду применены следующие сокращенияЭтот пример поясняет получение (Е)-метил 2/2- (З-феноксифенокси) пирид-3 ил) -З-метоксипропеноата (соединение Ы 912 в таблице 1).Смесь карбоната калия (5,53 г, 0,04 моль) и З-фенокси-фенола (15 г, 0,08 моль) в ДМФ (60 мл) нагревают при 80 С при перемешивании 30 мин. 2-клор-3-цианопиридин (1108 т, 0,08 моль) и медь в виде бронзы (08 г) добавляют,и получетшуто смесь нагревают с обратишь холодильнтпюм 90 мин. Гаэохроматографийттый анализ показал образование единичного продукта (96). Реакционную смесь охлаждают, фшпт трутог, затем выливают в воду (300 мл) и оставляют стоять в течение двух суток. Выпавшее желтовато-коричневое масло экстрагируют дихлорметаном и высушивают. Затем диклорметановый раствор фильтруют и выпаривают, что дает неогптщенный 2-/3-феноксифенокси/-3-цианопиридин (362. г), загрязненный ДМФ, который используют для следующей ступени без дополт-нттельной очистки.неочищенный Ъ/З-феноксифенокси/Л-цианогшридин (15 г) перемешивают со сплавом скелетного ншселевош катализатора по Ренею (15 т, 5050) при ктшячештн с обратным холодильником с 75 -ной муравьиной пологой (200 мл) 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют неоднократно эфиром. Объединенные эфирные экстракты высуштсватот, фильтруют и выпаривают, что дает оранжевое масло. Фильтрование через данный фильтр из сили 5 ВУ 1389 С 1 акагеля (средство для отмывки с адсорбента тексанэфир 11) приводит к 2-1 3-феноксифепоксто-З-формилпиридину (3,03 т). Инфракрасный анализ макс. 1685 см 1 К перемешиваемому раствору альдегида (3,03 т,0,01 моль) и метил метил-сульфннилметил сульфида (1,29 т, 0,01 моль) в сухом ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляют каплями раствор Тритона Б (2,5 мл, 40 в метаноле). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником 1 ч, охлаждают, затем разбавляют водой. Экстрагирование дихлорметаном с последующим высушиванием и выпариванием дает желтое масло, которое расТВОРЯЮТ В МСТЗНОЛЬНОМ РЗСГВОРВ ХЛОРИСТОПЭ водорода (100 мл) н оставляют стоять на ночь. Метанол выпаривают и остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия,затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивают,фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируюг на стшикателе (средство для отмывки с адсорбента тексанэфир 11). что дает метил 2-/ 3-феноксифенокси/пирид-З-илацетат (1 ,35 г) в виде светло-желтого маслаРаствор метил 2-/ З-феиоксифенокси/ пиридЗ-нл-ацетата (0,64 т, 0,0019 моль) и метилформат (234 мл, 0,038 моль) в ДМФ (2 мл) добавляют каплями за 15 мин к перемешиваемой суспензии промытого петролейным эфиром гидрида натрия (0,18 т, 0,0038 моль 50-ной суспензии в масле) в ДМФ (10 мл). Во время добавления температуру выдерживают на уровне ниже 10 С. Реакционная смесь с интенсивным выделением пузырьков газа приобретает желтую окраску. Температура раствора дают повыситься до комнатной. ПоЛИШЕНИЕ ТВМПВРЗТУРН И перемешивание ПРОдолжают 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), нейтрализуют разбавленным раствором хлорнстоводородной кислоты, затем экстрагируют эфиром (4 х 25 мл). Объединенные эфирные слои промывают водой и рассолом,затем высушивают и вьшаривают. Полученное желтое масло (0,б 9 т) Рщтворятот в ДМФ (10 мл), затем перемешивают с карбонатом каши(0,53 г) 15 мин. Диметилсудтьфат (0,17 мл) затем добавляют станичной порцией и перемешивание продолжают еще 4 ч. После этою реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют эфиром (4 х 25). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, высушивают, фильтруют и выпаривают, что приводит к оранжевому маслу. Хроматографирование на силикагеле (средства для отмывки с адсорбента4050 петролейный эфир-эфир 11), дает указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (0,32 г, 45).Этот пример поясняет получение (Е)-мети.п 2-/2- (3-бензолоксифеноксн) пиридин-З-ил/Зметоксипропеноата (соединение Ые 2 таблицы 1).З-метоксифенол (124 т) и безводный карбонат калия (69 г) нагревают совместно при перемешивании в сухом ДМФ (500 мл) при 80 С в атмосфере азота. Спустя 45 мин сероватый раствор охлаждают и добавляют 2-хлорникотинитрнл (138,5 г) и медь в виде бронзы(10 г), промытую 100 мл ДМФ. Полученную коричневую реакционную смесь нагревают до 125-130 С. Через 2,5 ч реакционную смесь охлаждают и фильтруют для удаления избытка медной бронзы и нерастворенното твердого материала. Полученный раствор добавляют к воде (3 л) и оставляют стоять на ночь. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, затем растворяют в эфире. Эфирный раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает 2-(3-метоксифенокси) З-цианопнридин В ВИДЕ не ВПОЛНЕ БЕЛОГО ТВЕРдото вещества 003,5 г, 90).(25 мл) при минус 70 С в атмосфере азота добавляют каплями диизобутнлалюминнй тилрид (27,6 мл, 1,0 М) при минус 70 С дополнительно 30 мин, затем дают подогреться до комнатной температуры. Через 9 ч хроматографический тазовый анализ показал ЗО-ную реакцию. Реакционную смесь охлаждают до минус 7 ОС и обрабатывают, как указано выше во второй загрузке диизобутилалюминнй тилридом (27,6 мл). Через 1 ч по данным газового хроматографического анализа при комнатной температуре отмечают отсутствие исходного материала. Разбавленную хлористоводородную кислоту 60) добавляют чрезвычайно осторожно по причине экзотермической реакции. Полученный раствор перемешивают еще 30 МИН, ЗВТСМ РЗЗДСЛШОТ на СЛОИ ПОСРЕДСТВОМ эфира. Водный слой дополнительно экстрагируют (к 2) эфиром. Объединенные эфирные слои высушивают, фильтруют и выпаривают,что дает желтое масло. Хроматография на силикагеле (средсгво для отмывки с адсорбентаПри проведении отдельною крупномасштабного эксперимента 2-/3-метоксифенокси/-3 циано-пирндин (45 г) превращают за 3 загрузки в 2-/З-ме-токснфенокси/3-пирндинкарбоксальдегид (34 г, 75).К перемешиваемому раствору 2-1 З-метоксифенокстЦ-З-пиридин карбоксальдегида (807 г) и метил метилсулъфиишшетилсульфида (6,78 мл) в сухом ТГФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют каплями Тритон Б (14 мл, 40-ный раствор в метаноле). После нагревания с обратным холодильником 1,5 ч гаэокроматографическнй анализ показал отсутствие исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темпсратуры и добавляют днхлорметан(450 мл). После этого полученный раствор высушивают, экстрагируют водой (ЗкЮ мл). Далее оргат-шчестшй слой высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает оранжевое масло (2188 г), которое используют на последующей ступени без дополнительной очистки. Оранжевое масло растворяют в метанольном растворе хлорисгош водорода (из 300 мл метанола и 35 мл ацетил хлорида), перемешивают 4 ч, оставляют стоять при комнатной температуре. Через 2 дня растворитель удаляют и остаток нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом. Полученный раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает неочищенный метил 2-(3 метоксифенокси)-3-пиридинил ацетат 03,88 г, 90-ной чистоты по данным газовой хроматографии).Среди прочих дельта 9,71 (ЗН, синглет) 3,76В отдельном эксперименте 2-(3-метоксифеноксШ-З-пиридин карбоксалъдепш (9103 г) превращают до метил 2-1 3-метокснфенокси/Зл-пиридинил/ацетата 08, общий выход 71).(5,6 г). Через 3 ч раствор охлаждают и добавляют карбонат калия до рН раствора около 6. Реакционную смесь экстрагируют (х 5) этилацетатом. Органические экстракты высушива 10ют, фильтруют и выпаривают, что дает бледно-ораижевое твердое вещество. Затем твердое вещество обрабатывают метанольным раство РОМ ХЛОРНСТОГСУ ВОДОРОДЗ, ОСТЗБДШЯ на ВСЮ НОЧЬ(из метанола 500 мл и ацетил хлорида 50 мл). Метанол удаляют и остаток растворяют в воде,рН раствора добавляют приблизительно до рН 6 посредством бикарбоната натрия, и раствор экстрагируют этилацетатом (хЗ). Объединенные органические экстракты высушивают,фильтруют и выпаривают. Остаток, полученный в виде твердого оранжевого вещества, перерастворяют в дихлорметане и фильтруют через донный фильтр из силикагеля (средство для отмывки с адсорбента эфир дихлорметан). Выпаривание дает метил 2-/З-оксифеноксн/З-пирндинилацетат в виде бледно-желтого твердою вещества (1328 г, 51), который используют без дополнительной очистки.метил 2-(3-оксифенокси)-3-пиридинил ацд тат (08 г) и безводный карбонат калия (0,21 г) перемешивают совместно в ДМФ в атмосфере азота при 70 С. Через 20 мин бензил бромид (1,06 г) добавляют вместе с медью в виде бронзы (катализатор) и реакционную смесь нагревают до 100 С 3 ч. Анализ показал,что реакция прошла на 50. Добавляют второй эквивалент и карбоната калия, и бензил бромида и нагревание продолжат при 100 С 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, разбавляют водой и экстрагируют эфиром (х 3). Эфирные экстракты объединяют, высушивают, фил-игруют и выпаривают, что дает коричневое масло. Хроматографирование на силикагеле (элюент петролейный эфир - эфир 5050) дает метил 2-/3-бензтшокси феноксЫ-З-пиридинацетат в виде светло-желтого твердого вещества (0,5 г,46).При отдельном эксперименте получено дополнительно 0,3 г продукта. 2 пробы объединяют для следующей ступени.Раствор, содержащий метил формат 0,85 мл) и метил 2-/З-бензилоксифенокси/3-пиридинилацетата (08 г) в ДМФ добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,22 г, 50-ная дисперсия в масле,предварительно промытая петролейным эфиром) в ДМФ (10 мл) (выделение пузырька газа). Температуру поддерживают на уровне ниже 0 С за все время добавления. Затем оставляют до достижения комнатной температуры. После дополнительного 4 ч перемешиванив реакционную смесь оставляют стоять на двое суток. Реакционную смесь выливают в воду, заранее подкисленную разбавленнойклорисховодородной кислотой, затем экстрагируют эфиром (кЗ). Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает желтое масло (0,86 г). Масло рашворшот в ДМФ (10 мл) и обрабатывают карбонатом калия (0,64 г) и диметилсульфатом (0,21 мл) при комнатной температуре. После 4 ч перемешивания хроматографический газовый анализ показал полное окончавис реакции. Добавляют воду (100 мл), и полученный раствор экстрагируют эфиром(3 к 25 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой, затем рассолом и высушивают. Фильтрование и выпаривание дает оранжево-коричневое масло. Хроматчографирование на силикагеле (элюент петролейный эфирэфнр 5050) приводит к указанному в заюловке соединению в виде твердою белого вещества (0,2 г, 22).Этот пример поясняет получение (Е)-метил 2/2- КЗ-шттробензолсульфошыокси/фенокси/ пнрндин-З-ил/3-метоксипропевоатаРаствор, содержащий 1 г метил 2-/3-оксифенокси/-3-пирицинацетата, получен, как описано в примере 2. метил формат (4,68 мл) в ДМФ (5 мл) добавляют каплями к перемешиваемой суспензии птдрита натрия (0,56 г,50-ная дисперсия в масле, предварительно промыт петролейным эфиром) в ДМФ (10 мл). По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают, как указано ранее, что дает неочищенный метил 2-/2-(З-оксифенокси) пиридин-З-нл/З-оксипропеноат. Продукт обрабатывают карбонатом калия (0,З 1 г) и диметил сульфатом (0,27 г) в ДМФ (10 мл) при условиях, описанных в примере 2, что дает после стандартной обработки масло. Хроматографи рование на силикагеле (элюент петролейныйэфир - эфир 5050) дает (Е)-метил-2/2-(3-оксифенокси) пнридин-3-ил/-3-метоксипропеноат в виде белою твердою вещества (0,635 г,31 ) .(ЕЪметнл ЪП-(З-оксифеноксн) пиридин-3 нл /3-меюксн-пропеноат (0,01 г, получен, как описано выше) перемешивают с З-ннтробензолсульфонилхлоридом (0,О 74 мл) и тризтиламинам (0,74 мл) в сухом дпхлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь переносят непосредственно в колонку с силикателем. Элюированпе петролейннм эфиром-эфиром (5050) дает указанное в заюловке соединение в виде белою губчатого твердою вещества (0,1 О 1 г, 63).Этот пример поясняет получение (Е)-метил 2-12-(3- (4-нитрофенокси) фенокси) ЧшридинЗ-иш-З-мегоксипропеноата (Соединение 1496 таблицы 1).(Е)-метил 242- СЗ-оксифенокси) пиридин-Зил /3-метокси-пропеноат (0,3 г, получен, как описано в примере 1), и карбонат калия (О,О 69 г) нагревают совместно с ДМФ (5 мл) при 7 ОС. Спустя 20 мин добавляют 4-фторнитробензол (0,141 г) и медь в виде бронзы (катализатор) и полученную смесь нагревают при 130 С 2 ч. Газовая хроматография свидетельствует об отсутствии исходного материала. Реакционную смесь фильтруют, затем вьшивают в воду (70 мл). Полученную смесь экстрагируют эфиром (х 3) , объединенные эфирные экстракты высушнвают, фильтруют и выпаривают, что даст оранжевое масло. Хроматография на силикагеле приводит к указанНОМу В ЗЗГОЛОВКС СОЕДИНВНИЮ В ВИДЕ БЕЛОГО кристаллического твердою вещества (0,266 г,64).Этот пример поясняет получение (Ед-метил 2-/ 2- (3- (пиримиднн 2 чел-оксифенокси) пириднн-3-ил/З-метоксипропеноат (Соединение Ы 914 таблицы 2).