Кристаллы, содержащие (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид, и их применение

(71) Заявитель ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД(73) Патентообладатель ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД причем содержание каждого из соединений формул - составляет 0,15 мас.или менее,а суммарное их содержание составляет 0,20 мас.или менее. 2. Кристаллы по п. 1, отличающиеся тем, что содержание соединения формулысоставляет 0,10 мас.или менее. 3. Кристаллы, содержащие 2-(,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этилпропионамид и соединения формул , ,и причем содержание каждого из соединений формул ,исоставляет 0,15 мас.или менее, содержание соединения формулысоставляет от 0,02 до 0,15 мас. , а суммарное их содержание составляет 0,20 мас.или менее. 4. Кристаллы по п. 3, отличающиеся тем, что содержание соединения формулысоставляет 0,10 мас.или менее. 5. Композиция для предотвращения или лечения нарушения сна, включающая -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид и соединения формул , , ,причем содержание каждого из соединений формул , ,исоставляет до 0,15 мас. ч.,а суммарное их содержание составляет до 0,2 мас. ч. на 100 мас. ч. 2-(1,6,7,8 тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что содержание соединения формулы составляет до 0,10 мас. ч. на 100 мас. ч. 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2 Н-индено 5,4 фуран-8-ил)этилпропионамида. 7. Композиция для предотвращения или лечения нарушения сна, включающая -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид и соединения формул , ,и 2 причем содержание каждого из соединений формул ,исоставляет до 0,15 мас. ч.,содержание соединения формулысоставляет от 0,02 до 0,15 мас. ч., а суммарное их содержание составляет до 0,2 мас. ч. на 100 мас. ч. 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2 индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида. 8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что содержание соединения формулы составляет до 0,10 мас. ч. на 100 мас. ч. 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-ил)этилпропионамида. 9. Применение кристаллов по п. 1 для получения профилактического или терапевтического средства при нарушении сна. 10. Способ предотвращения или лечения нарушения сна, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество кристаллов по п. 3 или композиции по п. 5. Настоящее изобретение касается кристаллов, содержащих 2-(1,6,7,8 тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид, и их применения для получения профилактического или терапевтического средства при нарушении сна, композиции для предотвращения или лечения нарушения сна, включающей 2-(1,6,7,8 тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид и соединения формул , ,и , а также способа предотвращения или лечения нарушения сна, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество указанных кристаллов или композиции. В 6348485 (1) раскрыта фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения нарушения сна, которая наряду с 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-ил)этилпропионамидом содержит по меньшей мере один активный компонент,выбранный из золпидема, зопиклона, триазолама и бротизолама. В патентной заявке - 11-140073 раскрыт способ получения гидрохлорида -2(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина путем асимметричного восстановления исходного реагента - гидрохлорида -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-илиден)этиламина. Однако указанный способ непригоден для промышленного способа получения, позволяющего предотвращать образование побочных продуктов и получать с высоким выходом кристаллы гидрохлорида -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2 индено 5,4-фуран-8-ил)-этиламина высокой чистоты. В частности, проблемой является 3 17833 1 2013.12.30 контроль образования побочных продуктов, представленных следующими формуламии 2 С другой стороны, в статьях . . ., 10,945 (1989) и . . . ,1324 (1968) описана димеризация соединения бензофурана в присутствии -катализатора. Однако в данных случаях димеризация происходит в результате связывания двух ароматических колец, и структуры их димеров отличаются от тех димеров, которые образуются в результате реакции между ароматическим кольцом и бензильным фрагментом,то есть соединения, представленного в вышеприведенной формуле. Кроме того, в статье .. . , 736 (1970) раскрывается, что окисление бензильного фрагмента производного бензофурана происходит в присутствии -катализатора, но образование димера в ней не описано. Задачей настоящего изобретения является предоставление кристаллов, содержащих 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этил-пропионамид. В результате интенсивных поисков решения вышеназванной проблемы авторы настоящего изобретения обнаружили, что на стадиях получения оптически активного производного амина можно контролировать образование побочных продуктов, представленных вышеприведенными формуламии , путем регулированияи температуры реакционного раствора во время каталитического восстановления на - ии температуры раствора во время его последующей обработки, в результате чего и было создано настоящее изобретение. А именно, настоящее изобретение предлагает 1. Кристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)-этилпропионамида, в которых содержание каждого из соединений формул , ,исоставляет 0,15 мас.или менее, а суммарное их содержание составляет 0,20 мас.или менее.,17833 1 2013.12.30 2. Кристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида,в которых содержание каждого из соединений формул ,исоставляет 0,15 мас.или менее, и содержание соединения формулысоставляет от 0,02 до 0,15 мас. , и дополнительно суммарное содержание соединений формул - составляет 0,20 мас.или менее. 3. Кристаллы по вышеприведенному пункту 1 или 2, в которых содержание соединения формулысоставляет 0,10 мас.или менее. 4. Композиция для предотвращения или лечения нарушения сна, включающая -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид и соединения формул , ,и , в которой содержание каждого из соединений формул , ,исоставляет до 0,15 мас. ч., а суммарное их содержание составляет до 0,2 мас. ч. на 100 мас. ч. 5. Композиция, включающая 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этилпропионамид и соединения формул , ,и , в которой содержание каждого из соединений формул ,исоставляет до 0,15 мас. ч., и содержание соединения формулысоставляет от 0,02 до 0,15 мас. ч., и дополнительно суммарное содержание соединений формул - составляет до 0,2 мас. ч. на 100 мас. ч. 2-(1,6,7,8-тетрагидро 2-индено 5,4- фуран-8-ил)этилпропионамида. 6. Композиция по вышеприведенному пункту 4 или 5, в которой содержание соединения формулысоставляет до 0,10 мас. ч. на 100 мас. ч. 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2 индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида. 5 7. Кристаллы по вышеприведенному пункту 1 или композиция по вышеприведенному пункту 4, которую получают в промышленном масштабе. 8. Применение кристаллов по вышеприведенному пункту 1 для получения профилактического или терапевтического средства при нарушении сна. 9. Композиция по вышеприведенному пункту 4, которая является профилактическим или терапевтическим средством при нарушении сна. 10. Способ предотвращения или лечения нарушения сна, включающий введение кристаллов по вышеприведенному пункту 2 или композиции по вышеприведенному пункту 4. На фигуре приведена ВЭЖХ-хроматограмма, показывающая результат анализа содержания соединений - в кристаллах 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-ил)этилпропионамида. Соли -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина в настоящем изобретении включают соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота, соли органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, и трифторуксусная кислота, и другие подобные соли. Кроме того, -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)этиламин, который используется в качестве исходного соединения для получения -2-(1,6,7,8 тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина или его соли настоящего изобретения,может быть получен способом, описанным в патентной заявке - 2002-212063, а именно способом каталитического восстановления 4,5-дибром-1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-она на катализаторе для каталитического восстановления, таком как , затем взаимодействием полученного 1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-она с диэтилцианометилфосфонатом с последующим гидрированием на кобальтовом катализаторе, или другими аналогичными способами. На стадии каталитического восстановления каталитическое восстановление 4,5-дибром-1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-она может быть проведено путем смешения 4,5-дибром-1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-она, органического растворителя и при необходимости основания, затем, предпочтительно после продувки системы азотом, добавления катализатора восстановления с последующим созданием избыточного давления водорода и перемешиванием. В данном случае с точки зрения контроля образования побочного продукта (в частности, димера) предпочтительно, чтобы реакцию осуществляли при давлении водорода и суммарном объемном коэффициенте массопередачи газ - жидкость, удовлетворяющем неравенству давление водорода (МПа)-0,02 суммарный объемный коэффициент массопередачи газ - жидкость (1/ч)0,43. При этом суммарный объемный коэффициент массопередачи газ - жидкость может быть определен методом с использованием 23, подробно описанным в приведенном далее примере 1. Кроме того, давление водорода в настоящей реакции обычно составляет от 0,1 до 1 МПа, предпочтительно от 0,3 до 0,5 МПа. В системе газ - жидкость скорость , с которой газ растворяется в растворе на единицу площади контакта, может быть выражена так же, как и в случае скорости растворения в системе твердое вещество - жидкость, скорости экстракции в системе жидкость жидкость и явления переноса при теплопередаче конвекцией, и приводится в виде коэффициент массопередачиградиент концентраций(1-). 17833 1 2013.12.30 Здесьявляется коэффициентом массопередачи для жидкости. 1 является концентрацией, которая находится в равновесии с парциальным давлением газа в пузырьке газа,иявляется концентрацией при насыщении в определенный момент времени, и (1-) является движущей силой абсорбции газа. Кроме того, еслиявляется площадью контакта газ - жидкость, иявляется объемом жидкости, и увеличение скорости / концентрации газа в растворе равно скорости растворения газа, то может быть получено следующее уравнение/.(2) В результате из формул 1 и 2 получают уравнение(3) Более того, если / обозначить через а - площадь поверхности раздела газ - жидкость на единицу площади, то получим уравнение(4) Так как трудно определить непосредственно площадь поверхности раздела газ - жидкостьпри операции перемешивания газ - жидкость, в качестве показателя для выражения способности газа абсорбироваться используют объемный коэффициент массопередачи для жидкости , который является произведениеми коэффициента массопередачи для жидкости . Кроме того, исходя из того факта, что при увеличении скорости перемешивания площадь поверхности раздела газ - жидкость становится больше, можно в целом сделать вывод, чтобудет расти при увеличении скорости перемешивания. Примеры органического растворителя, используемого в настоящей реакции, включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, метанол, этанол, -метил-пирролидон и другие подобные растворители, но особенно предпочтительным является метанол. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в смеси двух или более из них. Количество используемого растворителя составляет от 5 до 100 мл, предпочтительно от 15 до 25 мл на 1 г исходного реагента. Основания, используемые в настоящей реакции, включают безводный ацетат натрия,3, пиридин, 3, 23 и другие подобные основания. В частности, предпочтительными являются безводный ацетат натрия и 3. Количество используемого основания обычно составляет от 2 до 3 молей. Примеры катализатора каталитического восстановления, используемого в настоящей реакции, включают -, 2, -23, 65)33) и другие подобные катализаторы. Количество используемого катализатора каталитического восстановления составляет от 1/10 моля до 5/1000 моля, предпочтительно от 1/100 моля до 3/100 моля на 1 моль исходного реагента, используемого на стадии . Реакционная температура настоящей реакции составляет обычно от 10 до 100 С,предпочтительно от 30 до 50 С, и время реакции составляет обычно от 1 до 50 ч, предпочтительно от 2 до 10 ч.-2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)этиламин, используемый в настоящем изобретении, может быть использован в форме свободного соединения или его соли. Примеры такой соли включают соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота, соль органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, и трифторуксусная кислота, и другие подобные кислоты. Способ получения -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина или его соли настоящего изобретения состоит из стадиидля асимметричного восстановления исходного реагента -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)этиламина или его соли и стадиидля превращения побочного продукта,присутствующего в реакционных продуктах, полученных на стадии , в целевое соединение путем каталитического восстановления. 7 17833 1 2013.12.30 Асимметрическое восстановление на стадиипроводят с использованием катализатора, и примеры такого катализатора для асимметрического восстановления включают оптически активный фосфиновый комплекс рутения (-), оптически активный фосфиновый комплекс родия (-), оптически активный фосфиновый комплекс иридия (-) и другие подобные комплексы. Примерами - катализатора, в частности, являются 24-2(25)3,(бензол)-, п-цимол)-, (п-цимол)-,(п-цимол)-3, (п-цимол)- и другие подобные соединения. Эти катализаторы могут быть получены известным способом, например способами,описанными в патентных заявках - 07-57758, - 11-140073 и других. В качестве катализатора асимметрического восстановления предпочтительно использовать (бензол)-. Когда в качестве исходного реагента в реакции асимметрического восстановления на стадиииспользуют соль -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)этиламина, ее превращают в свободное соединение обработкой щелочью, растворяют в органическом растворителе, в раствор добавляют катализатор асимметрического восстановления и затем проводят реакцию асимметрического восстановления под давлением и в атмосфере водорода. Примеры органического растворителя включают ароматические углеводороды (например, толуол, бензол и другие), спирты (например, метанол, этанол и другие), алифатические сложные эфиры (этилацетат, н-пропилацетат, н-бутилацетат и другие), простые эфиры (например, изопропиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофурани другие), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, дихлорэтан и другие),амиды (например, ,-диметилформамид и другие) и другие органические растворители. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в смеси двух или более из них, предпочтительными являются смешанный растворитель из толуола и метанола, смешанный растворитель из тетрагидрофурана и метанола и другие подобные смеси. Количество используемого растворителя составляет от 1 до 1000 мл, предпочтительно от 2 до 20 мл на 1 г исходного реагента. Количество добавляемого катализатора асимметричного восстановления, используемого в настоящей реакции, составляет от 1/2 моля до 1/2000 моля, предпочтительно от 1/10 моля до 1/1000 моля на 1 моль исходного реагента, и давление водорода составляет от 0,5 до 15 МПа, предпочтительно от 3 до 11 МПа. Кроме того, температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от 10 до 80 С, и время реакции составляет от 0,5 до 200 ч, предпочтительно от 5 до 50 ч. Реакцию каталитического восстановления упомянутой выше стадиипроводят с использованием реакционного раствора, полученного на стадии . В реакционном растворе,полученном на стадии , соединение, представленное следующей формулой , содержится в виде побочного продукта, и на стадииэтот побочный продукт превращают путем каталитического восстановления в целевое соединение, то есть -2-(1,6,7,8 тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламин 2 Реакцию упомянутой выше стадиипроводят следующим образом. А именно, к реакционному раствору, полученному на стадии , добавляют достаточное количество разбавленной хлористоводородной кислоты для растворения продукта реакции при температуре ниже 10 С и реакционный продукт переводят в водный слой путем перемешивания или встряхивания, затем водный слой отделяют. Значениеполученного вод 8 17833 1 2013.12.30 ного слоя доводят до величины от 3 до 9, предпочтительно от 5 до 7 с помощью щелочи,такой как разбавленный водный раствор гидроксида натрия, и добавляют в него катализатор каталитического восстановления для восстановления под давлением и в атмосфере водорода. Примеры катализатора каталитического восстановления, используемого в настоящей реакции, включают -, 2, -23, 65)33) и другие подобные катализаторы. Количество используемого катализатора каталитического восстановления составляет от 1/2 моля до 1/2000 моля, предпочтительно от 1/10 моля до 1/500 моля на 1 моль исходного реагента, используемого на стадии , и давление водорода составляет от 0,5 до 15 МПа, предпочтительно от 3 до 11 МПа. Кроме того, температура реакции составляет от 40 до 100 С, предпочтительно от 50 до 70 С, и время реакции составляет от 0,5 до 200 ч, предпочтительно от 3 до 20 ч. Реакционный раствор, полученный в результате реакции каталитического восстановления, фильтруют для удаления катализатора и обрабатывают с использованием известного, по существу, способа (например, концентрирования, кристаллизации, перекристаллизации, хроматографии и других способов) с получением -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2 индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина. Кроме того, образующийся -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламин может быть превращен в требуемую соль с помощью традиционного способа. Когда реакцию и последующую обработку вышеупомянутой стадиипроводят без корректировки , то есть в сильно кислой среде приниже 1, образуются упомянутое выше производное бензофуранав количестве от 5 до 10 и димер дигидробензофуранав количестве 0,2 , которые являются побочными продуктами. В отличие от этого, в результате осуществления настоящего изобретения, образование этих побочных продуктов может быть снижено до величины менее 0,07 и менее 0,02 соответственно при величинеот 3 до 9, предпочтительноот 5 до 7. Способ получения кристалла 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этилпропионамида настоящего изобретения описан ниже. Способ состоит из стадии пропионилирования аминогруппы -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этиламина и стадиикристаллизации из реакционного раствора, полученного на стадии . А именно, на стадии (а) аминогруппа -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-ил)этиламина, полученного в вышеупомянутом способе, взаимодействует с пропионилирующим агентом с образованием пропионилата. Если исходный реагент -2(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламин используют в форме соли, его превращают в свободное соединение традиционным способом с последующим проведением реакции пропионилирования. Примеры пропионилирующего агента включают пропионилгалогениды, такие как пропионилхлорид и пропионилбромид. Количество используемого пропионилирующего агента составляет 1-2 моля на 1 моль -2-(1,6,7,8 тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина. Реакцию проводят в растворителе, и примеры растворителя включают простые эфиры,такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, углеводороды, такие как бензол, толуол, циклогексан и гексан, амиды, такие как ,-диметилформамид и ,-диметилацетамид, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропиононитрил, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие подобные растворители, и смеси из них, в частности предпочтительным является тетрагидрофуран. Время реакции обычно составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 6 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 200 С, предпочтительно от -10 до 50 С. На стадиикристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этилпропионамида кристаллизуют в результате добавления водного растворителя к 9 17833 1 2013.12.30 реакционному раствору, полученному на стадии . Примеры водного растворителя включают водопроводную воду, чистую воду, очищенную воду и так далее. Количество добавляемого водного растворителя составляет по объему от 0,5 до 5 от объема реакционного раствора, полученного на стадии . Температура кристаллизации составляет обычно от -20 до 60 С, предпочтительно от -10 до 40 С. Кристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида получают с высоким выходом порядка 97 , отфильтровывая осажденные кристаллы. Кристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида высокой чистоты могут быть получены дополнительной перекристаллизацией полученных кристаллов из смеси этанол-вода (12). Хотя кристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)-этилпропионамида, полученные в способе настоящего изобретения, вероятно, содержат в качестве примесей соединения, представленные следующими формулами - (в настоящем описании далее иногда называемые как соединение - соответственно), содержание каждого из соединений - составляет 0,15 мас.или менее и, кроме того, суммарное содержание соединений - составляет около 0,20 мас.или менее. Например, в кристаллах 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этилпропионамида, полученных в способе настоящего изобретения, содержание каждого соединенияисоставляет ниже предела обнаружения, то есть менее чем 0,02 мас.(ВЭЖХ), содержание соединениясоставляет около 0,1 мас.или менее (предпочтительно 0,03 мас.или менее), и содержание соединениясоставляет от 0,02 до 0,15 мас. , и,кроме того, суммарное содержание соединений - составляет около 0,20 мас.или менее. Как было описано выше, кристаллы 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-ил)этилпропионамида высокой чистоты могут быть получены путем контролирования содержания примесей, в результате чего ожидается улучшение кристалличности, сопровождаемое улучшением чистоты, улучшением стабильности и других подобных характеристик. Кроме того, когда 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8 ил)этилпропионамид применяют в качестве лекарственного препарата, уменьшение примесей имеет чрезвычайно важное значение с точки зрения гарантии качества для пациентов. Согласно настоящему изобретению, такие кристаллы могут быть получены в промышленном масштабе. Кроме того, путем применения таких кристаллов может быть получена композиция настоящего изобретения в соответствии с известным способом. 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид настоящего изобретения обладает физиологической активностью, такой как аффинность к рецептору мелатонина, кроме того, обладает низкой токсичностью и меньшими побочными эффектами. Поэтому он может применяться для предотвращения и лечения нарушения ритма 10 17833 1 2013.12.30 сна-бодрствования, нарушения суточного ритма организма, нарушения биоритма в результате работы в три смены и так далее, сезонной депрессии, заболевания репродуктивной и нейроэндокринной систем, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера,различных заболеваний, связанных со старением (например, профилактика старения и так далее), нарушения мозгового кровообращения (апоплексия мозга и так далее), травмы головы, травмы костного мозга, стресса, эпилепсии, спазма мышц, тревожного состояния,депрессии, болезни Паркинсона, гипертонии, глаукомы, рака, нарушения сна, диабета,мигрени и других подобных заболеваний, и, кроме того, он также эффективен для иммуномодуляции, нотропизма, стабилизации умственной деятельности и регулирования овуляции (например, контрацепции). Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с антидепрессантами (например, имипрамином, кломипрамином, ноксиптилином, фенелзином, гидрохлоридом амитриптилина, гидрохлоридом нортриптилина, амоксапином, гидрохлоридом гимиансерина, гидрохлоридом мапротилина, сульпиридом, малеатом флувоксамина, гидрохлоридом тразодона, гидрохлоридом пароксетина, гидрохлоридом милнаципрана, флуоксетином, венлафаксином, митразапином, сертралином, циталопрамом, дулоксетином,ребоксетином, моклобемидом), транквилизаторами (например, диазепамом, оксазоламом,бромозепамом, алпразоламом, клоназепамом, буспироном, цитратом тандоспирона), нормотимическим средством (например, солью лития, вальпроевой кислотой, карбамазепином), средством против деменции (например, такрином, донепезилом, ривастигмином,галантамином, мемантином), нейролептиками (например, галоперидолом, оланзапином,рисперидоном, кветиапином, зипрасидоном, хлорпромазином, сульпиридом, арипипразолом), противоэпилептическим средством (например, фенобарбиталом, габапентином, тиагабином, прегабалином), средством для улучшения мозгового кровообращения,метаболическим стимулятором мозга и другими подобными средствами. Примеры формы введения включают (1) введение одного препарата, полученного в результате разработки рецептуры соединения настоящего изобретения, и совместно используемого лекарственного препарата одновременно (2) одновременное введение двух видов препаратов, полученных в результате разработки рецептуры соединения настоящего изобретения, и совместно используемого лекарственного препарата раздельно, через один и тот же путь введения (3) последовательное и чередующееся введение двух видов препаратов, полученных в результате разработки рецептуры соединения настоящего изобретения, и совместно используемого лекарственного препарата раздельно, через один и тот же путь введения (4) одновременное введение двух видов препаратов, полученных в результате разработки рецептуры соединения настоящего изобретения, и совместно используемого лекарственного препарата раздельно, через различные пути введения и (5) последовательное и чередующееся введение двух видов препаратов, полученных в результате разработки рецептуры соединения настоящего изобретения, и совместно используемого лекарственного препарата раздельно, через различные пути введения (например,введение в следующем порядке соединение настоящего изобретения, совместно используемый лекарственный препарат, или введение в обратном порядке). Доза совместно используемого лекарственного препарата может быть выбрана соответствующим образом на основе применяемой в клинике дозы. Кроме того, соотношение между соединением настоящего изобретения и совместно используемым лекарственным препаратом может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта введения, пути введения,заболевания субъекта, симптома, комбинации и других подобных параметров. Например,если субъектом введения является человек, то может быть использовано от 0,01 до 100 мас. ч. совместно используемого лекарственного препарата на 1 мас. ч. соединения настоящего изобретения. 2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамид настоящего изобретения может быть использован в качестве исходного фармацевтического материала 11 17833 1 2013.12.30 путем измельчения в струйной мельнице и так далее, и постоянство содержания соединения в препарате и другие подобные параметры могут быть гарантированы путем корректировки размера частиц (среднего размера) от 1 до 10 мкм. Размер частиц может быть измерен следующим образом путем использования коммерчески доступной измерительной аппаратуры. В 100 мл колбу Эрленмейера, снабженную пробкой, загружают 0,05 г образца и добавляют туда 50 мл дисперсионной среды. Смесь подвергают действию ультразвуковой волны в течение 5 мин при встряхивании и перемешивании с получением суспензии. К 40 мл дисперсионной среды добавляют около 100 мкл этой суспензии и тест проводят при следующих условиях. Дисперсионная среда - 0,1 раствор натрийлаурилсульфата, насыщенный 2(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамидом. Аппаратура система( ) сенсорный датчикдисперсионная установка(смачиватель-диспергатор) стандартное программное обеспечение 3.2 (для ) или аналогичное. Условия измерения фокусное расстояние - 100 мм скорость перемешивания - 50 время забора образца - 1 с время измерения - 10 с. Соединение настоящего изобретения может быть безопасно введено перорально или парентерально (например, местное, ректальное, внутривенное введение и так далее) само по себе или путем получения из него фармацевтических препаратов, таких как таблетки(включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием), порошки,гранулы, капсулы, растворы, эмульсии, суспензии, инъекции, суппозитории, в форме с замедленным высвобождением и клейкие составы путем смешения с фармакологически приемлемым носителем традиционным способом (например, способом, описанным в, и так далее). Содержание соединения в фармацевтической композиции составляет обычно от 0,01 до 100 мас.от суммарной массы композиции. Настоящее изобретение будет далее объяснено в деталях посредством следующих справочных примеров и примеров, но эти примеры не ограничивают настоящее изобретение. Кроме того, каждое сокращение в справочных примерах и примерах имеет следующие значения- 2,3-дигидробензофуран ВА - 2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегид- этил 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропеноат РРЕ - этил-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропионат- 3-(6,7-дибром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропионовая кислота- 4,5-дибром-1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-он- 1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-он- -(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)ацетонитрил 2,3-Дигидробензофуран (100 г, 832 ммоля) и ,-диметилформамид (134 г,1830 ммолей) смешивали и нагревали, добавляли к ним оксихлорид фосфора (255 г,1643 ммолей) при температуре от 70 до 80 С в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали при температуре от 80 до 90 С и перемешивали в течение 7,5 ч. Затем образующуюся смесь добавляли по каплям в воду (1000 г) при охлаждении и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Образующуюся смесь экстрагировали толуолом, и экстракт промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, и органический слой концентрировали под вакуумом с получением толуольного раствора названного соединения (количество 340 г, кажущийся выход 100 ). Справочный пример 2. Этил 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропеноат К раствору (340 г) 2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (832 ммоля) в толуоле, полученному на вышеприведенной стадии, добавляли по каплям триэтилфосфоноацетат (205 г,916 ммоль) при охлаждении. Затем по каплям добавляли суспензию т-бутилата натрия(88,0 г, 1187 ммолей) в толуоле (530 г), и перемешивали в течение 1 ч, и далее добавляли по каплям уксусную кислоту (20 г) и воду (500 г). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и слои разделяли. Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, и органический слой концентрировали до объема меньше 300 мл под вакуумом. Затем к остатку добавляли метанол (396 г) и остаток растворяли при нагревании. К раствору добавляли по каплям воду (500 г) при комнатной температуре и перемешивали до выпадения кристаллов, которые отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (количество 161 г, выход 88,1 ). Справочный пример 3. Этил-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропионат 2 Этил 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропеноат (50,0 г, 227 ммолей) растворяли в уксусной кислоте (312 г) и реакционную систему заполняли азотом. Затем добавляли к раствору 5/ (4,96 г в виде сухой массы) и подавали под давлением водород от 196 до 294 кПа. Реакцию проводили при 50 С в течение 1 ч при давлении от 196 до 294 кПа. Катализатор отфильтровывали и промывали уксусной кислотой (208 г) с получением раствора названного соединения в уксусной кислоте (количество 569 г, кажущийся выход 100 ). К растворув уксусной кислоте (569 г, 227 ммолей), полученному на вышеприведенной стадии, добавляли безводный ацетат натрия (18,6 г) и по каплям добавляли бром(222 г) при перемешивании и охлаждении в течение 2 ч. После взаимодействия в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли по каплям реакционную смесь к охлажденному 15 водному раствору сульфита натрия (670 мл) и перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли ацетонитрил (118 г) и проводили реакцию в течение 2 ч при нагревании с обратным холодильником, затем постепенно охлаждали и перемешивали в течение 1 ч до кристаллизации. Кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением названного соединения (количество 63,3 г, выход 73,2 ). Справочный пример 5. 4,5-Дибром-1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-он Смешивали 3-(6,7-дибром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропионовую кислоту (40,0 г,114 ммолей), о-дихлорбензол (182 г) и ,-диметилформамид (0,1 г) и добавляли по каплям тионилхлорид (17,7 г, 149 ммолей) при температуре 42 С с последующим перемешиванием в течение от 30 до 40 мин с получением раствора кислого хлорида. Затем к раствору добавляли несколькими порциями безводный хлорид алюминия (17,5 г, 132 ммоля) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 мин. Отдельно приготавливали метанол (475 г) и реакционный раствор добавляли по каплям в метанол для кристаллизации. К кристаллизационному раствору добавляли по каплям воду (76 г) при охлаждении и перемешивали в течение 30 мин. Кристаллы отфильтровывали и влажные кристаллы промывали последовательно метанолом, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и метанолом с последующей сушкой под вакуумом с получением 31,6 г названного соединения (выход 92,2 ). Пример 1. 1,2,6,7-Тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-он(1) Смешивали 4,5-дибром-1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-он (280 кг,843 моля), безводный ацетат натрия (173 кг, 2109 молей), метанол (6384 л) и реакционную систему заполняли азотом. Затем к реакционной смеси добавляли 10/ (30,8 кг в виде сухой массы), и подавали под давлением водород от 0,29 до 0,49 МПа, и проводили ка 14 17833 1 2013.12.30 талитическое восстановление при 40 С в течение 8 ч при перемешивании при такой скорости перемешивания, при которой суммарный объемный коэффициент массопередачи газ - жидкость(1/ч) составлял величину около 15. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем к остатку добавляли воду с последующими концентрированием при пониженном давлении для замещения растворителя, охлаждением и перемешиванием в течение 1 ч для вызревания. Кристаллизационный раствор фильтровали с получением влажных кристаллов названного соединения (количество 127 кг в виде сухой массы, выход 86,6 ). Содержание димера во влажных кристаллах было меньше чем 0,1 мас. .(2) Стадия очистки. Смешивали влажные кристаллы (127 кг в виде сухой массы), активированный уголь(6 кг, торговая марка) и метанол (1723 л), перемешивали в течение 1 ч с обратным холодильником и фильтровали. Фильтрат и промывки концентрировали при пониженном давлении, затем остаток кипятили в течение 1 ч с обратным холодильником и охлаждали. Добавляли воду (306 л) при охлаждении, выдерживали для вызревания в течение 1 ч и осадок отфильтровывали с последующей сушкой при пониженном давлении с получением названного соединения (количество 117 кг, выход 92,1 ).(3) Суммарный коэффициент массопередачи газ - жидкость. Здесь суммарный коэффициент массопередачи газ - жидкость определяли методом с 23. 1) Метод с 23 (метод с сульфитом натрия). Принцип метода. Сульфит натрия (23) в водном растворе превращается в сульфат натрия (24) в результате реакции с кислородом, который поступал в раствор из воздуха. Скорость реакции является достаточно быстрой по сравнению со скоростью абсорбции кислорода (абсорбция кислорода является лимитирующей стадией). Поэтому скорость абсорбции кислородаможет быть определена в результате измерения изменения концентрации сульфита натрия. Итак, суммарный объемный коэффициент массопередачи газ - жидкостьопределяется следующим уравнением(-). Так как фактически в этой измерительной системе концентрация растворенного кислорода в водном растворе сульфита натрия может быть принята равной 0, то получаем следующее уравнение/. С другой стороны, растворимость кислорода в водном растворе может быть выражена следующим образом на основе закона Генри/. Из этих уравнений может быть вычислен . Кроме того, символы в вышеприведенном уравнении имеют следующие значения- суммарный объемный коэффициент массопередачи газ - жидкость 1/ч- скорость абсорбции кислорода моль/лч- концентрация кислорода в жидкости моль/л- растворимость кислорода при насыщении моль/л- парциальное давление кислорода в газовой фазе Па- константа Генри Пал/ч. Чистую воду (475 мл, такой же объем жидкости, как при вводимой норме 23,34 г) загружают в автоклав объемом 1 л (стеклянный реактор типа 1000).(4,75 мл) (концентрация 4 после добавления 110-3 М) и реакционный раствор перемешивают медленно в течение 1 мин (инициирование реакции). Сразу же берут точно аликвоту 10 мл раствора и титруют согласно следующей методике (с) (объем, пошедший на титрованиеТ 1 мл). Реакционный раствор перемешивают при данной скорости вращения в течение данного времени(1,0 ч). За это время определенное количество воздуха пропускают в верхнюю часть сосуда для предотвращения снижения парциального давления кислорода в газовой фазе в автоклаве (около 200 мл/л). Берут точно аликвоту 10 мл раствораи титруют согласно следующей методике(с) (объем, пошедший на титрованиеТ 2 мл). По результату титрования рассчитывают скорость абсорбции кислородасогласно следующему уравнению (здесьобозначает коэффициент для 0,1 раствора йода) 0,1 Заранее готовят колбу Эрленмейера емкостью 200 мл, содержащую чистую воду(100 мл), буфер уксусная кислота - ацетат натрия 2 (10 мл) и 0,1 раствор йода (40 мл). Осторожно добавляют в нее аликвоту раствора (10 мл). По истечении 5 мин аликвоту раствора титруют 0,1 раствором тиосульфата натрия с использованием раствора крахмала 3 (0,5-1 мл) в качестве индикатора. 1 Принцип титрования основан на том, что после окисления йодом сульфитного аниона, присутствующего в аликвоте раствора, оставшийся йод оттитровывают тиосульфатом натрия, и каждая стадия может быть представлена следующими уравнениями реакции окисление сульфитного аниона 2322224. титрование йода 222232246. 2 75 г ацетата натрия (332) растворяют в 500 мл водного раствора уксусной кислоты (3212). 3 1,0 г крахмала протирают и смешивают с 10 мл воды и полученную смесь вводят в 200 мл горячей воды. После кипячения до момента, когда раствор становится полупрозрачным, его охлаждают. Справочный пример 6. К раствору толуола (184 г), 1,2,6,7-тетрагидро-8-индено 5,4-фуран-8-она (8,5 г,48,9 ммоля) и диэтилцианометилфосфоната (10,4 г, 58,7 ммоля) добавляли по каплям 28 раствор метоксида натрия в метаноле (11,3 г) в течение 1 ч при охлаждении льдом и реакцию проводили в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли по каплям воду (85 г) и нагревали, затем разделяли слои. Органический слой промывали водой и фильтровали для удаления пылинок под давлением. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли метанол, и концентрировали при пониженном давлении для замещения растворителя. После перемешивания в течение 1 ч при нагревании с обратным холодильником раствор охлаждали и подвергали вызреванию в течение 1 ч. Кристаллизационный раствор отфильтровывали и кристаллы сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (количество 8,1 г, выход 84,4 ). 16 К смешанной суспензии -(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)ацетонитрила (10,0 г, 50,7 ммоля) в толуоле (37,5 мл) и метаноле (12,5 мл) добавляли активированный кобальт (7,22 г) и 14,4 водный раствор гидроксида калия (1,4 г) и перемешивали в течение 6,5 ч при температуре от 34 до 50 С в атмосфере водорода(0,2 МПа). Реакционный раствор фильтровали и к фильтрату добавляли толуол (170 мл) и метанол (35 мл) для разделения слоев. К органическому слою добавляли 0,5 хлористоводородную кислоту (101 мл) и перемешивали в течение 30 мин при температуре от 25 до 30 С. Затем слои разделяли и добавляли активированный уголь (1 г) к водному слою с последующим перемешиванием. Активированный уголь удаляли фильтрацией с получением водного раствора названного соединения (246 г, вес чистого соединения 12,0 г, выход 99,6 ). Пример 2. Гидрохлорид -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-ил)этиламина 2- К водному раствору -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4-фуран-8-илиден)этиламина (1979 кг, вес чистого соединения 122 кг, 513 молей) добавляли толуол (532 л) и 5 водный раствор гидроксида натрия (456 л) и перемешивали. Слои разделяли и к органическому слою добавляли метанол (155 кг) и (бензол)- (894 г) в атмосфере азота с последующим перемешиванием при 80 С в течение 15 ч в атмосфере водорода (4,9 МПа). Реакционный раствор охлаждали и добавляли воду (330 л) и концентрированную хлористоводородную кислоту (52,3 кг) при температуре ниже 30 С с последующим перемешиванием в течение 30 мин, затем слои разделяли. Водный слой промывали толуолом (195 л) и доводилидо 6,0 путем добавления 5 водного растворак водному слою, содержащему 5,0 соединения . Добавляли 5- (50 влажности, 9,7 кг) и перемешивали при 60 С в течение 6 ч в атмосфере водорода (4,9 МПа). Реакционную смесь фильтровали ифильтрата доводили до 6,0 с помощью 5 -ного водного раствораили разбавленной хлористоводородной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смешанного раствора н-бутанола и воды с получением названного соединения (88,6 кг, выход 73,0 , соединениене обнаруживалось, соединениене обнаруживалось). Кроме того, содержание соединенияи соединения(димера) в полученных кристаллах названного соединения определяли при помощи ВЭЖХ при следующих условиях детектор - УФ-денситометр (длина волны для измерения 220 нм) колонка --3, внутр. диаметр 4,675 мм температура колонки - заданная температура около 25 С подвижная фаза - смешанный раствор 0,1 моль/л дигидрофосфата калия ( 3,0)/метанол (7525). К смешанному раствору гидрохлорида -2-(1,6,7,8-тетрагидро-2-индено 5,4 фуран-8-ил)этиламина (74 кг, 309 молей) в тетрагидрофуране (185 л) и водопроводной воде (259 л) добавляли 30 водный раствор гидроксида натрия (70 л) и пропионилхлорид(32,8 кг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли водопроводную воду (592 л) и охлаждали. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (78,0 кг, выход 97,4 ).(178 кг) этанола и очищенной воды (101) и добавляли активированный уголь (0,78 кг),затем перемешивали в течение 10 мин с последующей фильтрацией (промывали смешанным раствором (74 кг) этанола и очищенной воды (101. К фильтрату добавляли воду(588 л) при нагревании, охлаждали, и осажденные кристаллы отфильтровывали, и сушили при пониженном давлении. Полученные кристаллы измельчали при помощи струйной мельницы с получением названного соединения (74,0 кг, выход 95,7 ), соединение 0,02 , соединение- 0,06 , соединениеи- менее чем 0,02 , суммарный аналогичный материал - 0,08 . Условия анализа. Содержание соединений - в кристаллах названного соединения, полученных в ,определяли с помощью ВЭЖХ при следующих условиях детектор - УФ-денситометр (длина волны для измерения 288 нм) колонка - - - -302,5 мкм, внутр. диаметр 4,6150 мм (фирмы) температура в колонке - заданная температура около 25 С подвижная фаза- смешанный раствор 0,01 моль/л фосфатного буфера ( 7,0)/ацетонитрил (41)- смешанный раствор 0,01 моль/л фосфатного буфера ( 7,0)/ацетонитрил (37) градиент. Время (мин) Подвижная фазаПодвижная фаза 0 901060 406070 406070,1 901085 9010 Полученная ВЭЖХ-хроматограмма приведена на фигуре. Как видно на фигуре, соединенияипроявлялись с каждой стороны от основного пика 2-(1,6,7,8-тетрагидро 2-индено 5,4-фуран-8-ил)этилпропионамида, однако содержание каждого из соединенийибыло ниже предела обнаружения, то есть менее чем 0,02 . Промышленное применение. Согласно способу настоящего изобретения, путем регулированияреакционного раствора на стадии каталитического восстановления и его последующей обработки могут быть получены с высоким выходом в промышленном масштабе оптически активные про 18 17833 1 2013.12.30 изводные амина высокой чистоты, которые применяются в качестве лекарственного препарата и исходных фармацевтических материалов высокого качества. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 19