Композиция для снижения глазной гипертензии и ее применение для приготовления офтальмической композиции

КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ГЛАЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ОФТАЛЬМИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ(57) 1. Композиция для снижения глазной гипертензии, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества содержит изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил 2, в качестве неионного агента, регулирующего тоничность, - маннит, который присутствует в концентрации, достаточной для регуляции тоничности композиции и повышения эффективности консервации, в качестве неионного поверхностно-активного вещества- эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, эфир полиоксиэтиленалкила или их смесь, в качестве хелатирующего агента - этилендиаминтетраацетат, в качестве консерванта - бензалконийхлорид и офтальмически приемлемый носитель при следующем соотношении компонентов, мас.изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-2 0,1-0,3 маннит 3,0-5,0 неионное поверхностно-активное вещество 0,1-5,0 хелатирующий агент 0,01-0,10 консервант 0,010-0,015 офтальмически приемлемый носитель остальное,при этомданной композиции составляет от 4,5 до 8,0. 2. Применение композиции по п. 1 для приготовления офтальмической композиции,предназначенной для лечения глазной гипертензии. Настоящее изобретение относится к области офтальмологии. В частности, изобретение относится к терапевтическому лечению глаза или глазной ткани для снижения повышенного внутриглазного давления, например повышенного внутриглазного давления, связанного с глаукомой. В данной области известно применение простагландинов в качестве лекарственных средств. Например, в патентах 5106869 и 5221763 предложено применение 13,14 дигидро-15-кето-Р (простагландинов -группы) для повышения кровяного давления без 9154 1 2007.04.30 существенного кратковременного снижения кровяного давления, происходящего при применении многих . Таким образом, в рассматриваемой области известно применение действующих веществ из класса простагландинов для лечения некоторых глазных заболеваний. В контексте настоящего описания понятие действующее вещество из класса простагландинов относится к простагландинам, их метаболитам, их производным, их солям, пролекарствам простагландинов и к их смесям. Например, в патентах 5001153,5151444,5166178 и 5212200 описано применение метаболитов 13,14-дигидро-15-кетопростагландина для снижения глазного давления, не вызывающего кратковременной гипотензивной реакции глаза, которую обычно вызывают простагландины. В этих патентах описана примочка для глаз (т.е. глазная примочка), которая может включать воду в качестве разбавителя, БАК(бензалконийхлорид) илив качестве агента, обеспечивающего изотоничность, боратный или фосфатный буфер, ЭДТА в качестве стабилизатора и полисорбат в качестве поверхностно-активного вещества. Кроме того, в патенте 5208256, выданном на имя 4 мая 1993, описан способ лечения глазной гипотензии путем введения в глаз 13,14-дигидро-15-кето-20(низш.) алкилпростагландина или его соли или сложного эфира в сочетании с моноэфиром полиоксиэтиленсорбитана и ненасыщенной высшей алифатической кислоты. Предпочтительными примерами последней являются миристолеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, гадолеиновая кислота и линолевая кислота. Полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат, также известный, как Полисорбат 80, поступает в продажу,среди прочего, под товарными знаками , ,80,и. Среди группы офтальмических поверхностно-активных веществ известно применениев качестве поверхностно-активного вещества для приготовления глазных капель (см. японский патент 07316060, заявка на который подана 16 декабря 1994 г.).представляет собой этоксилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое также называют полиоксиэтиленовым гидрогенизированным касторовым маслом. Однако не было описано или предложено применениесовместно с простагландинами в системе, предназначенной для введения в глаз. Хотя действующие вещества из класса простагландинов, в частности метаболиты 13,14-дигидро-15-кетопростагландина, обладают преимуществами в отношении снижения внутриглазного давления, существует необходимость в повышении эффективности этих лекарственных средств. Кроме того, существует необходимость в улучшении эффективности консервации офтальмических композиций на основе простагландинов, содержащих поверхностно-активные вещества, при сохранении хорошей эффективности и хорошей переносимости для глаза. Кроме того, существует потребность в увеличении срока хранения офтальмических композиций на основе простагландинов. Также всегда существует потребность в уменьшении трудностей при изготовлении. Кроме того, существует необходимость в создании офтальмической композиции, содержащей простагландины, которая могла бы изготавливаться максимально простым способом и которая обладала балансом эффективности, эффективности консервации, переносимости для глаза и длительного срока хранения. Одной из задач изобретения является улучшение эффективности офтальмических композиций, содержащих простагландины. Другой задачей изобретения является улучшение эффективности консервации офтальмических композиций, содержащих простагландины. Еще одной задачей изобретения является увеличение срока хранения офтальмических композиций, содержащих простагландины. Следующей задачей изобретения является уменьшение сложности изготовления офтальмической композиции, содержащей простагландины. 2 9154 1 2007.04.30 Задачей изобретения является также создание содержащей простагландины офтальмической композиции, которая обладала бы необходимым балансом эффективности, эффективности консервации, переносимости для глаза и длительным сроком хранения. Эти и другие задачи решаются с помощью предлагаемой в изобретении композиции,содержащей простагландины, способа ее применения и способа ее изготовления, что позволяет достичь целый ряд преимуществ. В настоящем изобретении предлагается офтальмическая композиция, включающая простагландин, поверхностно-активное вещество,сильный консервант (бензалконийхлорид) и усилитель консервирующего действия (ЭДТА). Согласно настоящему изобретению, предлагается добавлять буфер для увеличения срока хранения продукта и уменьшения трудностей, связанных с изготовлением. Композиция согласно настоящему изобретению особенно пригодна для лечения повышенного внутриглазного давления, связанного с глаукомой. Следовательно, все компоненты композиции в используемых концентрациях и в условиях, рекомендованных для применения, предпочтительно являются офтальмически приемлемыми. Понятие офтальмически приемлемый компонент в контексте настоящего описания относится к компоненту,который не вызывает каких-либо значительных повреждений глаза или дискомфорта в глазе при применении в рекомендованной концентрации и в течение рекомендованного времени применения. Офтальмическая композиция, согласно настоящему изобретению, предназначена для снижения внутриглазного давления, особенно внутриглазного давления, связанного с глаукомой. Офтальмическая композиция содержит эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления количество действующего вещества на основе простагландинов. В изобретении предлагается композиция, которая включает (1) действующее вещество из класса простагландинов (например, изопропилунопростон), (2) сильный консервант(например, бензалконийхлорид) и (3) неионный агент, повышающий тоничность (например, простой сахар, такой, как маннит), и которая обладает повышенной эффективностью консервации по сравнению с композицией, включающей только сильный консервант. В частности, необходимо полное уничтожение бактерий. Хотя бензалконийхлорид (БАК) уничтожает почти всех представителей , могут сохраниться некоторые штаммы, устойчивые к БАК. С течением времени устойчивые к БАК штаммымогут размножиться, так что их концентрация станет неприемлемой. Поэтому в композицию предпочтительно следует включать агент, повышающий эффективность консервирующего действия для уничтожения устойчивых к БАК штаммов. Предпочтительно, чтобы агент, повышающий эффективность консервирующего действия, или второй консервант, представлял собой хорошо переносимый компонент, механизм действия которого был бы отличен от механизма действия БАК. Сильный консервант (например, БАК) должен уничтожить основную массу биологических загрязнителей. Использование второго хорошо переносимого консерванта или усилителя гарантирует полное уничтожение загрязняющих микроорганизмов и при этом минимизирует раздражение глаза по сравнению с композицией, содержащей нестандартные высокие концентрации БАК. Достичь этого можно за счет выбора хорошо переносимой добавки,механизм действия которой отличен от механизма действия сильного консерванта. Предпочтительным классом агентов, повышающих эффективность консервирующего действия, являются хелатирующие агенты, такие, как агенты, образующие хелатные комплексы с кальцием. Предпочтительным агентом, образующим хелатные комплексы с кальцием, является этилендиаминтетраацетат (ЭДТА). Было установлено, что ЭДТА способствует уничтожению устойчивых к БАК штаммовбез существенного изменения офтальмической совместимости или эффективности простагландина. Кроме того,ЭДТА обладает тем преимуществом, что одновременно выполняет функцию буфера. 3 9154 1 2007.04.30 Таким образом, композиция, согласно настоящему изобретению, включает (1) действующее вещество из класса простагландинов, (2) сильный консервант и (3) неионный агент, повышающий тоничность, (4) хелатирующий агент. Такая композиция особенно предпочтительна постольку, поскольку она обладает повышенной эффективностью консервации по сравнению с композицией, содержащей только сильный консервант. Это позволяет уменьшить необходимую концентрацию сильного консерванта и, следовательно,вызывает меньшее раздражение глаза. Композиция, согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержит уменьшенную суммарную концентрацию поверхностно-активных веществ. Обычно требуется минимизировать концентрацию добавок в глазном препарате для того, чтобы минимизировать возможное раздражение, связанное с использованием добавок. Однако для растворения действующих веществ из класса простагландинов, как правило, требуется поверхностноактивное вещество. При создании изобретения неожиданно было установлено, что использование комбинации двух или нескольких неионогенных поверхностно-активных веществ в отличие от использования только одного поверхностно-активного вещества позволяет уменьшить суммарную концентрацию поверхностно-активных веществ, необходимую для достижения заданного уровня растворимости действующего вещества из класса простагландинов. В настоящем изобретении решается задача по преодолению трудностей, связанных с достижением необходимой растворимости действующих веществ из класса простагландинов. Для растворения действующего вещества в композицию добавляют неионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно Полисорбат 80. Таким образом, увеличение концентрации простагландина до предпочтительных уровней, указанных в настоящем описании, требует соответствующего увеличения концентрации поверхностно-активного вещества для того, чтобы сохранить простагландин в растворе. Однако поверхностноактивное вещество Полисорбат 80 деактивирует обычно применяемый офтальмический консервант бензалконийхлорид (БАК). Поэтому увеличение концентрации поверхностноактивного вещества снижает эффективность консервации. В результате повышение терапевтической эффективности, достигаемое за счет увеличения концентрации действующего вещества, приводит к необходимости увеличения концентрации Полисорбата 80 и,следовательно, к снижению эффективности консервирующего действия. Поэтому трудно достичь одновременного повышения эффективности консервирующего действия и эффективности указанных композиций. Однако при создании изобретения неожиданно было установлено, что использование неионных агентов для регуляции тоничности значительно усиливает действие консерванта в присутствии поверхностно-активного вещества. Таким образом, для минимизации трудностей, связанных с вышеуказанной деактивацией консерванта, композиция предпочтительно включает (1) действующее вещество из класса простагландинов, (2) сильный консервант (например, БАК), (3) неионогенное поверхностно-активное вещество, которое повышает растворимость действующего вещества из класса простагландинов, но снижает эффективность консервирующего действия сильного консерванта (например, Полисорбата 80), (4) усилитель консервирующего действия, который повышает эффективность сильного консерванта (например, маннит или ЭДТА), и (5) офтальмически приемлемый носитель. Таким образом, путем оптимизации концентраций действующего вещества, поверхностно-активного вещества, неионного агента, регулирующего тоничность, и консерванта эффективность данной композиции и эффективность консервирующего действия могут быть улучшены одновременно при сохранении композиции в форме раствора. В отличие от этого в некоторых известных в настоящее время композициях, содержащих действующее вещество из класса простагландинов, для доведения тоничности до офтальмически приемлемлемых уровней (например, приблизительно от 0,8 до приблизительно 1,0 мг/мл эквивалентов ) использовали соли, такие, как хлорид натрия. Однако при 4 9154 1 2007.04.30 сутствие ионных агентов для регуляции тоничности снижает растворимость действующего вещества из класса простагландинов. Поэтому еще одним преимуществом использования неионных агентов для регуляции тоничности (например, маннита) по настоящему изобретению является повышенная растворимость солей действующего вещества. Согласно настоящему изобретению, предлагается забуференная композиция на основе простагландинов, которая позволяет улучшить эффективность изготовления, увеличить срок хранения и улучшить степень комфорта для пациента. Известно, что для капель,предназначенных для непосредственного закапывания в глаз, с точки зрения комфорта для пациента предпочтительно значение рН, близкое к нейтральному. Кроме того, регуляция значения рН в процессе приготовления затруднительна вследствие малого объема раствора в контейнере, предназначенном для использования потребителем. Кроме того, разложение с течением времени действующего вещества из класса простагландинов повышает кислотность композиции, а повышенная кислотность вызывает увеличение скорости разложения простагландина. Таким образом, в данном изобретении предлагается композиция на основе простагландина, забуференная в такой степени, чтобы значение рН сохранялось в диапазоне приблизительно от 4,5 до приблизительно 8,0 в течение срока хранения с момента изготовления, составляющего приблизительно 1 год, предпочтительно 2 года. Предпочтительный офтальмически приемлемый буфер включает ЭДТА. Согласно настоящему изобретению, предпочтительная композиция включает(а) приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,3 мас.изопропилунопростона,(б) приблизительно от 0,1 до приблизительно 5,0 мас.двух неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, включающей эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, эфир полиоксиэтиленалкила и их смеси.(в) приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,015 мас.бензалконийхлорида,(г) приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,1 мас.ЭДТА,(д) приблизительно от 3,0 до приблизительно 5,0 мас.маннита,(е) офтальмически приемлемый носитель,при этом значение рН композиции доводят до значения, находящегося в диапазоне приблизительно от 4,5 до приблизительно 8,0. Компоненты композиции А. Действующие вещества. Действующие вещества, пригодные для применения, согласно изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей простагландины, их метаболиты, их производные,их соли, пролекарства простагландинов и их смеси и называются в настоящем описании действующими веществами из класса простагландинов или просто действующим веществом. Таким образом, действующее вещество не ограничено конкретной активной формой, например формой свободной кислоты или формой соли. Правильнее сказать, что активность действующего вещества из класса простагландина заключается в том, что действующее вещество вызывает снижение внутриглазного давления (ВГД) при введении в глаз пациенту, нуждающемуся в таком снижении внутриглазного давления. В контексте настоящего описания понятие простагландин относится к группе жирных кислот, которые имеют каркас простаноевой кислоты и обладают различными физиологическими активностями. Простагландины обнаружены в тканях и органах человека и животных, и они также могут быть получены путем синтеза. Предпочтительными простагландинами являются те, которые пригодны для глазной терапии, особенно те, которые способны снижать внутриглазное давление. Группа простагландинов, которые, как было установлено, пригодны для снижения внутриглазного давления, описана в патентах 4599353,5296504,5422368 и 5578618. Эти патенты включены в настоящее описание в качестве ссылки в части, касающейся описания и примеров действующих веществ из класса простагландинов, пригодных для снижения внутриглазного давления. 5 9154 1 2007.04.30 Особенно предпочтительная группа действующих веществ состоит из определенных метаболитов простагландинов. Предпочтительные метаболиты простагландинов, пригодные для применения в офтальмологии, более подробно описаны в патентах 5106869, 5221763,5208256,5001153,5151444,5166178 и 5212200, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Простагландины по настоящему изобретению представляют собой простагландины,несущие этерифицированную карбоксильную группу. Предпочтительная группа простагландинов включает 13,14-дигидро-15-кето-Р, которые, как указано в настоящем описании, относятся к простагландинам, у которых атомы углерода в положениях 13 и 14 являются насыщенными, а атомы углерода в положении 15 несут карбонильную группу. Они обнаружены в продуктах метаболизма человека и животного. Примеры предпочтительных 13,14-дигидро-15-кето-Р включают (но не ограничены ими) 13,14-дигидро-15-кето-РА 1, 13,14-дигидро-15-кето-2, 13,14-дигидро 15-кетоРА-3, 13,14-дигидро-15-кето-1, 13,14-дигидро-15-кето-2, 13,14-дигидро-15 кето-РВ 3, 13,14-дигидро-15-кето-1, 13,14-дигидро-15-кето-2, 13,14-дигидро-15 кето-3, 13,14-дигидро-15-кето-1, 13,14-дигидро-15-кето-2, 13,14-дигидро 15-кето-3, 13,14-дигидро-15-кето-1, 13,14-дигидро-15-кето-РЕ 2, 13,14-дигидро 15-кето-РЕ 3, 13,14-дигидро-15-кето-1, 13,14-дигидро-15-кето-2, 13,14-дигидро 15-кето-3, 13,14-дигидро-15-кето-1, 13,14-дигидро-15-кето-2 и 13,14-дигидро 15-кето-3. Более предпочтительными являются 13,14-дигидро-15-кето-20-(низш.)алкилпростагландины, описанные в патенте 5208256, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Наиболее предпочтительным простагландином является изопропилунопростон или изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-Р 2. Структура изопропилунопростона приведена ниже, а способ получения описан в патенте 5212200, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительная концентрация простагландина представляет собой концентрацию,которая существенно снижает внутриглазное давление (ВГД) в глазе, имеющем повышенное ВГД, особенно у пациента, страдающего глаукомой. Очевидно, что необходимая концентрация зависит от многих факторов, включая эффективность простагландина в присутствии других компонентов, объем применяемого препарата, частоту и продолжительность введения. Было установлено, что концентрации действующих веществ, находящиеся в диапазоне приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,30 мас. , более эффективны в отношении снижения внутриглазного давления, чем более высокие или более низкие концентрации. В частности, предпочтительными являются концентрации действующего вещества приблизительно от 0,06 до приблизительно 0,24 мас. , при этом более предпочтительны концентрации приблизительно от 0,10 до приблизительно 0,20 мас. . Однако в каждом конкретном случае применения предпочтительная концентрация зависит от многих факторов, таких, как концентрации и химическая природа других ингредиентов, а также метод введения и условия применения. Кроме того, довольно неожиданным является то, что дальнейшее увеличение концентраций действующего вещества, выходящее за пределы этих предпочтительных диапазонов, фактически может вызывать меньшее снижение внутриглазного давления по сравнению с концентрацией, находящейся в предпочтительных диапазонах. 6 9154 1 2007.04.30 Б. Поверхностно-активные вещества. В контексте настоящего описания понятие поверхностно-активное вещество относится к поверхностно-активному веществу, которое повышает растворимость вещества,например действующего вещества или лекарства, в растворителе. В контексте настоящего описания понятие неионогенное поверхностно-активное вещество относится к поверхностно-активному веществу, которое не имеет легкоионизируемых групп. В патенте 5208256 описано применение Полисорбата 80 в качестве поверхностноактивного вещества для офтальмических композиций, содержащих простагландин. Полисорбат 80 повышает растворимость изопропилунопростона, вследствие чего в форме раствора могут использоваться более высокие концентрации изопропилунопростона. Однако было установлено, что хотя увеличение концентрации Полисорбата 80 и позволяет увеличить концентрацию простагландина в растворе, тем не менее эффективность консервирующего действия снижается при увеличении концентраций Полисорбата 80. Кроме того, желательно увеличить как эффективность (например, путем увеличения концентрации простагландина), так и эффективность консервирующего действия известных офтальмических композиций, содержащих простагландин. При этом было установлено,что увеличение концентрации Полисорбата 80 имеет тот недостаток, что снижается эффективность консервирующего действия, тогда как недостаток уменьшения концентрации Полисорбата 80 состоит в том, что уменьшается количество простагландина в растворе и,следовательно, снижается эффективность композиции. Композиция, согласно настоящему изобретению, позволяет решить эти проблемы за счет использования двух или более комбинаций неионогенных поверхностно-активных веществ. Были найдены определенные комбинации неионогенных поверхностно-активных веществ, которые повышают растворимость действующих веществ из класса простагландинов, не приводя при этом к такому снижению эффективности консервирующего действия, как в случае применения только одного Полисорбата 80 в такой же концентрации. В предпочтительную группу неионогенных поверхностно-активных веществ входят те вещества, которые обладают лучшей офтальмической переносимостью по сравнению с Полисорбатом 80, когда он применяется индивидуально, и/или которые не снижают эффективность консервирующего действия или снижают эффективность консервации в меньшей степени, чем в случае применения только одного Полисорбата 80 в такой же концентрации. Наиболее предпочтительной комбинацией поверхностно-активных веществ является комбинация эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (в частности, Полисорбат 80) и полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров (в частности,97 или 98). Таким образом, применение, по меньшей мере, двух поверхностно-активных веществ приводит к неожиданному синергетическому действию, проявляющемуся в том, что суммарная концентрация поверхностно-активных веществ, требуемая для достижения необходимой растворимости действующего вещества из класса простагландинов, оказывается меньше, чем требуемая концентрация в случае применения только одного поверхностноактивного вещества. Кроме того, определенные комбинации поверхностно-активных веществ фактически улучшают эффективность консервирующего действия. В частности,комбинация Полисорбата 80 с поверхностно-активным веществом типаповышает эффективность консервирующего действия БАК по сравнению с использованием такой же концентрации только одного Полисорбата 80. Кроме того, такая комбинация поверхностно-активных веществ повышает стабильность эмульсионного состояния композиции. Суммарная концентрация применяемых поверхностно-активных веществ в значительной степени зависит от растворяющей способности конкретного(ых) поверхностноактивного(ых) вещества(веществ) и от концентрации и химической природы конкретного действующего вещества из класса простагландинов, которое требуется растворить с помощью поверхностно-активного вещества. В целом суммарная концентрация поверхност 7 9154 1 2007.04.30 но-активных веществ может находиться в диапазоне приблизительно от 0,1 до 5,0 мас. . Предпочтительная концентрация поверхностно-активных веществ составляет приблизительно от 0,3 до 2,0 мас. . Более предпочтительно концентрация поверхностно-активных веществ составляет приблизительно от 0,5 до 1,5 мас. . В. Консерванты и усилители консервирующего действия. В контексте настоящего описания понятие консервант относится к добавке, которая ингибирует рост микроорганизмов и убивает микроорганизмы, которые случайным образом попадают в офтальмический раствор из окружающей среды. Консерванты могут быть выбраны из разнообразных хорошо известных консервантов, включающих гидрофобные или не несущие заряда консерванты, анионные консерванты и катионные консерванты. В контексте настоящего описания пониятие агент, усиливающий консервирующее действие, относится к добавке, которая повышает эффективность консервирующего действия консерванта или эффективность консервации композиции, но которая обычно не предназначена только для консервации офтальмической композиции. 1. Сильные консерванты. Катионные консерванты включают сульфат полимиксина В, соединения на основе четвертичного аммония, соединения на основе поли(четвертичного аммония), эфиры парагидроксибензойной кислоты, некоторые фенолы и замещенные спирты, бензалконийхлорид, бензоксонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, бензетонийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, хлоргексидин, поли(гексаметиленбигуанидин) и их смеси. Соединения на основе поли(четвертичного аммония) включают 77,,15, ,11,7,и-17-1742. Предпочтительным консервантом в области офтальмологии является бензалконийхлорид. В настоящем изобретении консервант присутствует в растворе в количестве, достаточном для уничтожения микроорганизмов, которые могут случайно попасть в контейнер с приспособлением для введения лекарства в период его использования. Требуемая концентрация зависит от многих факторов, включающих эффективность консерванта, условий использования приспособления для введения лекарства и продолжительности использования приспособления, а также от состава применяемого раствора. Наиболее предпочтительно сильный консервант может присутствовать в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,015 мас. . 2. Усилители консервирующего действия. В композицию предпочтительно может быть добавлен офтальмически приемлемый агент, повышающий эффективность консерванта. Примеры усиливающих консервирующее действие агентов по настоящему изобретению включают (но не ограничены ими) хелатирующие агенты, такие, как этилендиаминтетраацетат (ЭДТА), его производные, его соли и их смеси. Усиливающий консервирующее действие агент предназначен для уничтожения всех оставшихся загрязняющих микроорганизмов, которые не уничтожены сильным консервантом. Например, хотя БАК уничтожает почти всех бактерий . , может(гут) сохраниться отдельный(е) устойчивый(е) штамм(штаммы), которые могут размножиться с течением времени. Поэтому желательно добавить усиливающий консервирующее действие агент, такой, как ЭДТА, для уничтожения оставшихся устойчивых к БАК штаммов. Предполагается, что ЭДТА разрушает бактерии видав результате образования хелатных комплексов с ионами Са. Поэтому предпочтительным классом слабых консервантов являются хелатирующие агенты, в частности агенты, образующие хелатные комплексы с кальцием. Применение ЭДТА особенно предпочтительно, в частности, в связи с тем, что ЭДТА препятствует росту устойчивых к БАК штаммов . Однако было обнаружено,что ЭДТА также обладает дополнительными преимуществами помимо своей функции 8 9154 1 2007.04.30 усиления консервирующего действия. ЭДТА может применяться для забуферивания композиции с целью получения требуемого значения рН. Кроме того, ЭДТА может выполнять функцию стабилизатора в отношении действующего вещества из класса простагландинов,ингибируя тем самым разложение и увеличивая срок хранения. Предпочтительная концентрация усиливающего консервирующее действие агента зависит от многих факторов, таких, как эффективность сильного консерванта в выбранной концентрации и эффективность усиления консервирующего действия усиливающим консервирующее действие агентом. Концентрация усилителя консервирующего действия должна быть достаточно высокой для деактивации таких количеств штаммов , которые представляют опасность для пациента, однако концентрация должна быть достаточно низкой, чтобы избежать какого-либо существенного дискомфорта в глазу. Если применяют хелатирующий агент, такой, как ЭДТА, то предпочтительной является концентрация, находящаяся в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,1 мас. . Более предпочтительной является концентрация в диапазоне приблизительно от 0,03 мас.до приблизительно 0,07 мас. . Другой добавкой, которая, как неожиданно было установлено, повышает эффективность консервации композиций, содержащих действующие вещества из класса простагландинов,является маннит. Применение маннита известно для регуляции тоничности раствора с целью улучшения офтальмической совместимости, т.е. доведения его до изотоничного состояния. Однако для композиций, содержащих действующие вещества из класса простагландинов, неожиданно был обнаружен эффект усиления консервирующего действия. В целом можно предположить, что и другие неионные агенты, служащие для регуляции тоничности, в частности другие простые сахара, могут обладать таким же действием. Таким образом, применение одного или нескольких усилителей консервирующего действия может дать, по крайней мере, два преимущества. Во-первых, уменьшается количество сильного консерванта, который может вызывать раздражение у некоторых пациентов, необходимое для достижения заданного уровня консервации. Во-вторых, усилители консервирующего действия могут быть выбраны таким образом, чтобы они выполняли другие функции в дополнение к функции усиления консервации композиции. Г. Буферы и значения рН. Добавление буфера дает, по крайней мере, два преимущества. Во-первых, буфер способствует поддержанию значения рН композиции на офтальмически приемлемом уровне для закапывания непосредственно в глаз. Во-вторых, введение буфера на ранней стадии процесса изготовления уменьшает сложность контроля значения рН в процессе изготовления. Могут применяться разнообразные офтальмически приемлемые буферы. Например,могут применяться боратные буферы, такие, как комбинация борной кислоты и бората натрия, фосфатные буферы, цитраты, лактаты, их эквиваленты и их смеси. В частности, как отмечалось выше, функцию буфера может выполнять ЭДТА, являющийся предпочтительным слабым консервантом. Таким образом, предпочтительно можно использовать ЭДТА для выполнения, по крайней мере, двух функций, а именно для регуляции и поддержания значения рН и в качестве усиливающего консервирующее действие агента. Следует отметить, что ЭДТА, кроме того, может выполнять функцию стабилизатора действующего вещества, т.е. ингибировать разложение действующего вещества (например, путем образования хелатных комплексов с ионами металлов, катализирующих разложение, или действовать в качестве антиоксиданта). Д. Агенты, регулирующие тоничность. В офтальмические композиции могут быть добавлены агенты, регулирующие тоничность, с целью улучшить офтальмическую совместимость, т.е. для доведения тоничности приблизительно до тоничности, характерной для слез. Может применяться широкий спектр агентов, регулирующих тоничность. Пригодные офтальмические агенты, регули 9 9154 1 2007.04.30 рующие тоничность, включают (но не ограничены ими) хлорид натрия, маннит, бензалконийхлорид, федринхлорид, прокаинхлорид, хлорамфеникол, цитрат натрия, их смеси или т.п. Предпочтительным неионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит. Помимо неожиданного усиления эффективности действия консерванта некоторые неионные агенты, регулирующие тоничность, могут выполнять дополнительные функции в офтальмических композициях, содержащих действующие вещества из класса простагландинов. Например, неожиданно было установлено, что маннит повышает растворимость изопропилунопростона, являющегося предпочтительным действующим веществом. Таким образом, использование соответствующих неионных агентов, регулирующих тоничность, может позволить (1) снизить требования к сильным консервантам, которые могут вызывать раздражение, (2) уменьшить концентрацию усилителей растворимости и/или уменьшить количество действующего вещества, необходимое для достижения требуемой концентрации действующего вещества в растворе, и (3) довести тоничность до офтальмически приемлемых уровней. Концентрацию агента, регулирующего тоничность, обычно определяют путем добавления количества агента, регулирующего тоничность, до получения композиции, обеспечивающей максимум комфорта для пациента. В контексте настоящего описания под изотоничным раствором понимают раствор, имеющий концентрацию, эквивалентную приблизительно 0,9 мг/мл хлорида натрия в деионизированной воде. В контексте настоящего описания понятие практически изотоничная относится к композиции, имеющей приблизительно от 0,8 до 1,0 мг/мл эквивалентов . Предпочтительно композиция должна включать приблизительно от 3 до 5 мас.неионного агента, регулирующего тоничность. Е. Офтальмически приемлемые носители. Предпочтительным растворителем по настоящему изобретению является вода, например, дистиллированная или в форме физиологического раствора. Однако изобретение не ограничено конкретным растворителем или разбавителем при условии, что растворитель должен быть офтальмически совместимым в условиях, в которых он должен применяться. Другие примеры разбавителей для получения неводной суспензии включают (но не ограничены ими) съедобные масла, жидкие парафины, минеральное масло, пропиленгликоль, пара-октилдодеканол, их смеси и т.п. Способы применения композиции. Офтальмическая композиция по настоящему изобретению может наноситься на ткани глаза или вводиться в глазные жидкости различными путями. Так, например, раствор или суспензия офтальмической композиции может быть непосредственно введена в глаз в виде капли, аэрозоля или тумана. В альтернативном варианте приспособление для введения лекарства, снабженное резервуаром (т.е. в виде полимерной сетки), содержащим офтальмическую композицию, может быть помещено в полость глаза (т.е. под веко) и оставлено в этом месте на продолжительный период времени. Композиции также могут быть введены трансдермальным путем, в том числе с помощью электротранспортировки, предпочтительно в участки кожи вблизи глаза. Пригодными способами введения также могут быть подкожные или внутриглазные инъекции, а также введение оральным путем. Однако введение офтальмических композиций в глазные жидкости путем закапывания является в настоящее время предпочтительным способом введения. Количество капель и количество закапываний в день может варьироваться, среди прочего, в зависимости от эффективности композиции, переносимости пациентом и соответствующего состояния болезни. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Однако изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления, проиллюстрированными в примерах, которые служат лишь для подробного пояснения сущности настоящего изобретения. 10 9154 1 2007.04.30 Пример 1. Офтальмическую композицию, содержащую 0,12 изопропилунопростона, приготавливали следующим способом. Раствор поверхностно-активного вещества получали путем растворения приблизительно 0,517 г Полисорбата 80 и приблизительно 0,221 г -97 в приблизительно 70 г дистиллированной воды. Раствор поверхностно-активного вещества добавляли к приблизительно 0,132 г изопропилунопростона (фирма,Осака, Япония) и перемешивали в течение ночи. К раствору изопропилунопростона добавляли приблизительно 1,034 г, приблизительно 1,06 -ного (по массе) раствора бензалконийхлорида (БАК), приблизительно 11,0 г 0,01 М фосфатного буфера и приблизительно 0,011 г этилендиаминтетраацетата (ЭДТА) и перемешивали до растворения. К образовавшемуся раствору добавляли дистиллированную воду в количестве, необходимом до доведения массы до 90 конечной требуемой массы (110 г). К раствору добавляли приблизительно 5,153 г маннита и перемешивали до растворения. В завершение добавляли дистиллированную воду, доводя конечную массу раствора до 110 г. Образовавшийся раствор имел следующий состав (мас. ) 0,12 изопропилунопростона,0,47 Полисорбата 80,0,20-97,0,011 БАК,0,01 ЭДТА и 4,7 маннита. Получали прозрачный раствор. Следовательно, поверхностно-активные вещества, которые присутствовали в количестве 0,67 в пересчете на всю массу композиции, полностью растворяли изопропилунопростон. Приблизительно 30 мкл композиции закапывали в глаз кролику в момент времени,обозначенный как 0. В момент времени 0 и через 30, 60, 120, 180, 240, 300 и 360 мин после закапывания измеряли внутриглазное давление (ВГД). ВГД измеряли пневматонометрическим путем. Величины ВГД в виде средних значений для исследованных образцов и в виде процента по отношению к величине ВГД при 0 приведены в табл. 1. Пример 2. Офтальмические композиции на основе изопропилунопростона приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 1, за исключением того, что в состав композиции входили (в мас. ) 0,18 изопропилунопростона, 0,70 Полисорбата 80 и 0,3097. Кроме того, не требовалось использовать фосфатный буфер, а вместо этого значение рН регулировали с помощью . Изопропилунопростон, как и в примере 1,растворялся полностью. Влияние этой композиции на снижение ВГД оценивали по существу так же, как и в примере 1. Результаты измерения внутриглазного давления, выраженные в процентах по отношению к давлению при 0, приведены в табл. 1. Пример 3. Офтальмические композиции на основе изопропилунопростона приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 1, за исключением того, что в состав композиции входили (в мас. ) 0,24 изопропилунопростона, 0,95 Полисорбата 80 и 0,4297. Изопропилунопростон, как и в примере 1, растворялся полностью. Влияние этой композиции на снижение ВГД оценивали по существу так же, как и в примере 1. Результаты измерения внутриглазного давления, выраженные в процентах по отношению к давлению при 0, приведены в табл. 1. Анализ данных, полученных в примерах 1-3, показал, что композиция, содержащая 0,18 изопропилунопростона, оказалась более эффективной, чем композиции, содержащие 0,12 и 0,24 изопропилунопростона. Следовательно, предпочтительные концен 11 9154 1 2007.04.30 трации изопропилунопростона находятся в диапазоне приблизительно от 0,12 до приблизительно 0,24 . Еще более предпочтительной концентрацией изопропилунопростона является концентрация, близкая к 0,18 . Таблица 1 Значения ВГД в процентах от значения начального ВГД Промежуток Пример 1 Пример 2 Пример 3 времени после 0,12 изопропилуно- 0,18 изопропилуно- 0,24 изопропилунозакапывания простона простона простона 0 100 100 100 30 105 110 111 60 99 99 110 120 88 67 82 180 93 56 80 240 108 67 84 300 109 79 83 360 110 86 92 Пример 4. Офтальмическую композицию на основе изопропилунопростона приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 1, но используя измененные относительные концентрации компонентов. Полученная композиция имела следующий состав (в мас. ) 0,12 изопропилунопростона,0,47 Полисорбата 80,0,2097,0,010 БАК,0,01 ЭДТА и 4,4 маннита. Таким образом, суммарная концентрация поверхностно-активных веществ была равна 0,67 . Изопропилунопростон, как и в примере 1, растворялся полностью. Результаты сравнения с другими композициями представлены в табл. 2. Пример 5. Офтальмическую композицию на основе изопропилунопростона приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 1, но используя измененные относительные концентрации компонентов, а также заменяя 97 на 10. Полученная композиция имела следующий состав (в мас. ) 0,12 изопропилунопростона,0,47 Полисорбата 80,0,2010,0,013 БАК,0,05 ЭДТА и 4,3 маннита. Таким образом, суммарная концентрация поверхностно-активных веществ была равна 0,67 . Изопропилунопростон, как и в примере 1, растворялся полностью. Результаты сравнения с другими композициями представлены в табл. 2. Пример 6. Офтальмическую композицию, содержащую 0,12 изопропилунопростона, приготавливали согласно следующему способу. Приблизительно 6 г хлорида натрия и приблизительно 0,2 г бензалконийхлорида растворяли приблизительно в 1 л дистиллированной воды. Приблизительно 0,12 г изопропилунопростона и приблизительно 1 г Полисорбата 80 смешивали с раствором БАК. Полученная композиция имела следующий состав (в мас. ) 12 9154 1 2007.04.30 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,020 БАК и 0,6 хлорида натрия. Таким образом, суммарная концентрация поверхностно-активного вещества была равна 1,0 . Изопропилунопростон растворялся полностью, т.е. раствор был прозрачным. Результаты сравнения с другими композициями представлены в табл. 2. Пример 7. Офтальмическую композицию, содержащую 0,12 изопропилунопростона, приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 6, за исключением того, что использовали меньшее количество Полисорбата 80. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,0,85 Полисорбата 80,0,020 БАК и 0,6 хлорида натрия. Таким образом, суммарная концентрация поверхностно-активного вещества была равна 0,85 . Изопропилунопростон растворялся полностью, т.е. раствор был прозрачным. Результаты сравнения с другими композициями представлены в табл. 2. Пример 8. Офтальмическую композицию, содержащую 0,12 изопропилунопростона, приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 7, за исключением того, что использовали меньшее количество Полисорбата 80. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,0,80 Полисорбата 80,0,020 БАК и 0,6 хлорида натрия. Таким образом, суммарная концентрация поверхностно-активного вещества была равна 0,80 . Изопропилунопростон растворялся не полностью, т.е. раствор был мутным. Результаты сравнения с другими композициями представлены в табл. 2. Изопропилунопростон растворялся не полностью, т.е. наблюдали разделение фаз. Результаты сравнения с другими композициями представлены в табл. 2. Таблица 2 Пример 1 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 изопропилунопростона 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 Полисорбата 80 0,47 0,47 0,47 1,0 0,85 0,8097 0,20 0,20 10 0,20 суммарныйповерхно 0,67 0,67 0,67 1,0 0,85 0,80 стно-активного вещества неполная,растворимость полная полная полная полная полная раствор мутный Результаты, полученные в примерах 1 и 4-8, а также представленные в табл. 2, показывают, что использование комбинации Полисорбата 80 с 97 или с 10 позволяет добиться более хорошей растворимости изопропилу-нопростона, чем при использовании только одного Полисорбата 80. Описанная в примере 8 композиция, в которой суммарная концентрация поверхностно-активного вещества (только один Полисорбат 80) составляет 13 9154 1 2007.04.30 0,80 , не позволила полностью растворить действующее вещество, в то время как композиция, в которой суммарная концентрация поверхностно-активных веществ в виде комбинации поверхностно-активных веществ составляет 0,67 , обеспечивала полную растворимость. Таким образом, в композиции, содержащей действующие вещества из класса простагландинов, при использовании двух или более поверхностно-активных веществ может применяться меньшая суммарная концентрация поверхностно-активных веществ, чем в случае использования только одного поверхностно-активного вещества. Пример 9. Приблизительно 100 г офтальмической композиции, содержащей 0,12 , изопропилунопростона, приготавливали следующим способом. В химический стакан добавляли приблизительно 0,12 г изопропилунопростона и приблизительно 1,0 г Полисорбата 80, а затем приблизительно 90 г дистиллированной воды. Смесь перемешивали до растворения компонентов. К образовавшемуся раствору добавляли приблизительно 1,2 г приблизительно 1 -ного раствора БАК и приблизительно 0,05 г ЭДТА. Затем добавляли приблизительно 3,3 г маннита и перемешивали до растворения. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,012 БАК,0,05 ЭДТА и 3,3 маннита. Композиция была подвергнута стандартным тестам Фармакопеи СШАи тестам в соответствии с критериями А и В Европейской фармакопеи на эффективность консервации. Композиция прошла все три теста. Результаты обобщены в табл. 3. Пример 10. Композицию приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 9,за исключением того, что в качестве агента, регулирующего тоничность, вместо маннита использовали хлорид натрия. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,012 БАК,0,05 ЭДТА и 0,6 хлорида натрия. Композиция прошла тест , но не выдержала тесты на эффективность консервации в соответствии с критериями А и В Европейской фармакопеи. Результаты обобщены в табл. 3. Пример 11. Композицию приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 9,за исключением того, что в качестве агента, регулирующего тоничность, вместо маннита использовали хлорид натрия и применяли большее количество БАК и ЭДТА. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,013 БАК,0,10 ЭДТА и 0,6 хлорида натрия. Композиция прошла тест , но не выдержала тесты на эффективность консервации в соответствии с критериями А и В Европейской фармакопеи. Результаты обобщены в табл. 3. 14 9154 1 2007.04.30 Пример 12. Композицию приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 9,за исключением того, что применяли большее, чем в примере 9, количество БАК и ЭДТА. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,013 БАК,0,10 ЭДТА и 3,3 маннита. Композиция прошла тесты на эффективность консервации в соответствии с критериями А и В Европейской фармакопеи, а также тест . Результаты обобщены в табл. 3. Пример 13. Композицию приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 12,за исключением того, что вместо маннита использовали хлорид натрия и применяли большее,чем в примере 12, количество БАК. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,014 БАК,0,10 ЭДТА и 0,6 хлорида натрия. Композиция прошла тест , но не выдержала тесты на эффективность консервации в соответствии с критериями А и В Европейской фармакопеи. Результаты обобщены в табл. 3. Пример 14. Композицию приготавливали в основном аналогично способу, описанному в примере 13, за исключением того, что применяли большее, чем в примере 13, количество БАК. Полученная композиция имела следующий состав 0,12 изопропилунопростона,1,0 Полисорбата 80,0,015 БАК,0,10 ЭДТА и 0,6 хлорида натрия. Композиция прошла тест Фармакопеи США , но не выдержала тесты на эффективность консервации в соответствии с критериями А и В Европейской фармакопеи (ЕРА и ЕРВ соответственно). Результаты обобщены в табл. 3. Таблица 3 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 изопро 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 пилунопростонаПолисорбата 80 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 БАК 0,012 0,012 0,013 0,013 0,014 0,015 ЭДТА 0,05 0,05 0,10 0,10 0,10 0,10 маннита 3,3 3,3 хлорида натрия 0,6 0,6 0,6 0,6 соответст- не соотне соот- соответст- не соотне соотЕРА вует ветствует ветствует вует ветствует ветствует соответст- не соотне соот- соответст- не соотне соотЕРВ вует ветствует ветствует вует ветствует ветствует соответст- соответст- соответст- соответст- соответст- соответст вует вует вует вует вует вует 15 9154 1 2007.04.30 Результаты, полученные в примерах 9-14 и представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что неионный регулирующий тоничность агент- маннит - повышает эффективность консервации по сравнению с ионным агентом, регулирующим тоничность, - хлоридом натрия. Изобретение подробно описано выше со ссылкой на конкретные варианты его осуществления с целью дать возможность специалисту осуществить изобретение на практике без необходимости проведения излишних экспериментов. Однако для специалиста в данной области очевидно, что многие компоненты и параметры в определенной степени могут быть изменены или модифицированы без отклонения от объема и сущности изобретения. Кроме того, заголовки, рубрики, определения и т.п. приведены для того, чтобы способствовать пониманию настоящего описания, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Следовательно, права на интеллектуальную собственность по изобретению определяются только приведенной ниже формулой изобретения. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 16