Тригидрат метансульфоната (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения

5. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей дегенеративные заболевания ЦНС, такие как удар, болезнь АльЦгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, эпилепсию, Церебральную ишемию, гипогликемию и боковой амиотрофический склероз, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п. 1.6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что эффективным количеством является количество, оказывающее антагонистическое действие на 11 М 13 А-рецепторы.7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что эффективным количеством является количество, эффективное для лечения каждого заболевания.8. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.9. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что заболевание представляет собой Церебральную ишемию.10. Способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества синергического сочетания соединения по п. 1 и средства, способного восстанавливать баланс возбудительной обратной связи из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга.11. Способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества синергического сочетания соединения по п. 1 и средства, повышающего возбудительную обратную связь, которое вь 1 брано из группы, включающей агонисты допамина, агонисты допамина 131, агонисты допамина 132, агонисты взаимодействия допамин/В-адренорецептор, агонисты взаимодействия допамин/5-НТ ингибитор поглощения/5-НТ-1 А, агонисты взаимодействия допамин/опиат, агонисты адренорецепторов, агонисты взаимодействия антагонист 012-адренорецептора/допамин,агонисты взаимодействия 012-адренорецептор/допамин 132, ингибиторы поглощения допамина, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы моноаминоксидазы-В, ингибиторы катехол-О-метилтрансфераз (СОМТ) и леводопу.12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанное средство, повышающее возбудительную обратную связь, представляет собой леводопу.Данное изобретение относится к новому и обладающему клиническими преимуществами тригидрату метансульфонатной соли (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4 фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола (далее в описании указан как тригидрат мезилатной соли). Этот тригидрат мезилатной соли, а также соответствующие безводная мезилатная соль и свободное основание - (1525)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин 1-ил)-1-пропанола (далее в описании указаны как, соответственно, безводный мезилат и свободное основание) проявляют активность в качестве антагонистов 1 ТМ 13 А (1 Т-метил-13 аспаргиновая кислота) рецепторов и могут использоваться для лечения эпилепсии, состояния страха, церебральной ишемии, мышечных спазмов, слабоумия, вызванного множественным инфарктом, травматического поражения головного мозга, боли, слабоумия, связанного со СПИДом, гипогликемии, мигрени, бокового амиотрофического склероза, зависимости от лекарств и алкоголя, синдромов отмены лекарств и алкоголя, психотических состояний,недержания мочи и дегенеративных заболеваний ЦНС (Центральной нервной системы), таких как удар, болезнь АльЦгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, 2Свободное основание, безводный мезилат И способы их получения описаны, главным образом, в патенте США 5185343, выданным 9 февраля 1993 года. Эти вещества И их применение для лечения некоторых из указанных выше заболеваний описано конкретно в патенте США 5272160, выданном 21 декабря 1993 года. Их применение для лечения указанных выше заболеваний описано в патентной заявке РСТ/1 В 95/ОО 38 О, разработанной в США и поданной 18 мая 1995 года. Применение этих соединений в сочетании с соединением, способным повышать и, таким образом, восстанавливать баланс возбудительной обратной связи от вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга для лечения болезни Паркинсона, описано в патентной заявке РСТ/1 В 95/ОО 398, которая разработана в США и подана 26 мая 1995 года. Указанные патенты США и заявки включены здесь в качестве ссылок.ЫМВА представляет собой возбуждающую аминокислоту. Возбуждающие аминокислоты являются важной группой нейромедиаторов, которые передают нервный импульс в центральную нервную систему. Глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота представляют собой два эндогенных лиганда, которые активируют возбуждающие аминокислотные (ехсйгагогу ашйпо асйб - (ЕАА рецепторы. Есть два типа ЕАА рецепторов - ионотропный и метаботропный, которые отличаются механизмом преобразования сигнала. Существуют по меньшей мере три различных ионотропных ЕАА рецептора, характеризующихся селективным антагонистом, который активирует каждый тип рецепторы ЫМВА, АМРА (2-амино-3-(5-метил-3 гидроксиизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) и каиновой кислоты. Ионотропные ЕАА рецепторы соединяются с ионными каналами, которые проницаемы для натрия и, в случае ЫМВА рецепторов, для кальция. Метаботропные рецепторы, связанные с фосфоиноситиднь 1 м гидролизом посредством мембран-ассоциированного О-белка, активируются кискаловойЫМВА рецептор представляет собой макромолекулярный комплекс, состоящий из ряда различно связывающихся сайтов, которые запирают на ионных каналах проницаемость для ионов натрия и кальция (Напзеп апб Кгозаагб-Ьагзоп, Мед. Кез. Кем, 10, 55-94(1990. Существуют связывающие сайты для глютаминовой кислоты, глицина и полиаминов и сайт внутри ионного канала, где соединения, такие как фенциклидин (РСР), вь 1 зывают усиление их антагонистических эффектов.Конкурентными ЫМВА антагонистами являются соединения, которые блокируют ЫМВА рецептор, взаимодействуя с глютамат-связывающим сайтом. Способность конкретного соединения к конкурентному связыванию с ЫМВА глутамат-рецептором может быть определена с использованием метода радиолигандного связывания, как описывается в публикации Мшр 11 у е а 1., Вг 1 й 511 1. Р 11 агшасо 1., 95, 932-938 (1988). Антагонисты могут быть отличнь 1 ми от антагонистов, использующихся в методе кортикального клина крысы (та согйса шеае аззау), как описано в публикации Нагпзоп апб Зтшшопб, Вг 1 й 511 1. Р 11 агшасо 1., 84, 381-391(1984). Примеры конкурентных ЫМВА антагонистов включают В-2-амино-5-фосфонопентановую кислоту (1 Э-АР 5) и В-2-амино-7-фосфоногептановую кислоту, 5 с 11 оерр е а 1., 1. 1 Теиг.Тгапзш., 85, 131-143 (1991).Данное изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, страдающих болезнью Паркинсона, который включает введение указанному млекопитающему метансульфоната (1 5,25)-транс-2-метил-2-(4-гидрокси-4-пентилпиперидин- 1 -ил)- 1 -гидрокси- 1 (4-гидроксифенил)этанола тригидрата и соединения, способного повышать возбудительную обратную связь из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга таким образом, что баланс возбудительной обратной связи из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга указанного млекопитающего, нарушенный в результате болезни Паркинсона, восстанавливается. Патентная заявка РСТ/1 В 95/ОО 398, которая указана выше и включена здесь в качестве ссылки, относится к применению для ле 111 6913 Счения болезни Паркинсона свободного основания И безводного мезилата в сочетании с таким реагентом, повышающим возбудительную обратную связь.Мезилат тригидрат по существу является лучщим терапевтическим средством по сравнению с безводным мезилатом. Он представляет собой более стабильную кристаллическую форму, чем соответствующая безводная соль, имеет существенно более продолжительный период полураспада и менее подвержен разрушению кристаллической структуры благодаря включению воды в кристалл.Данное изобретение относится к тригидрату метансульфоната (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин- 1 -ил)- 1 -пропанола.Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей дегенеративные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) , такие как удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона эпилепсию, церебральную ищемию, гипогликемию и боковой амиотрофический склероз у млекопитающих, в том числе у человека, содержащей терапевтически эффективное количество тригидрата метансульфоната (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4 гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, которое оказывает антагонистическое действие на 1 ТМ 13 А рецепторы, и фармацевтически приемлемый носитель. При этом эффективным является количество, эффективное для каждого заболевания.Данное изобретение относится также к способу лечения заболевания, выбранного из группы, включающей дегенеративные заболевания ЦНС, такие как дегенеративные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), такие как удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона эпилепсию, церебральную ищемию, гипогликемию и боковой амиотрофический склероз у млекопитающих, в том числе у человека,включающему введение указанному млекопитающему тригидрата метансульфоната(15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в количестве, эффективном для лечения такого заболевания. Эффективным количеством является количество, оказывающее антагонистическое действие на 1 ТМ 13 А рецепторы. Эффективным количеством является также количество, эффективное для лечения каждого заболевания.Предпочтительными заболеваниями в рамках заявляемого способа лечения являются болезнь Паркинсона и церебральная ищемия.Данное изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона у млекопитающих, в том числе у человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного для лечения болезни Паркинсона количества синергического сочетания тригидрата метансульфоната (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и средства, способного восстанавливать баланс возбудительной обратной связи из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга.Данное изобретение относится также к способу лечения болезни Паркинсона у млекопитающих, в том числе у человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного для лечения болезни Паркинсона количества синергического сочетания тригидрата метансульфоната (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и средства, повыщающего возбудительную обратную связь, вь 1 бранного из группы, включающей агонисты допамина, агонисты допамина 131, агонисты допамина 132, агонисты взаимодействия допамин/В-адренорецептор, агонисты взаимодействия допамин/5-НТ ингибитор поглощения/5-НТ-1 А, агонисты взаимодействия допамин/опиат, агонисты адренорецепторов, агонисты взаимодействия антагонист 0 с 2-адренорецептора/допамин, агонисты взаимодействия антагонист ос 2-адренорецептора/допамин 132, ингибиторы поглощения допамина, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы моноаминоксидазь 1-В, катехол-О-метилтрансфераз (СОМТ) и леводопу.Изобретение иллюстрируется далее с помощью графических материалов.На фиг. 1 представлено изображение спектра порошковой рентгенографии тригидрата мезилата (получен на дифрактометре марки 51 ешеп 5 В 5000 после уравновешивания безводного мезилата при относительной влажности 81 (ОВ, выраженный в виде интенсивности (СР 5) в зависимости от угла рассеяния (20, градусы).На фиг. 2 представлено изображение спектра порошковой рентгенографии безводного мезилата, полученного на дифрактометре марки 51 ешеп 5 В 5000 и выраженного в виде интенсивности в зависимости от угла рассеяния (20, градусы).В таблицах 1 и 2, приведенных ниже, описываются отдельные пики из спектров, при веденных на фиг. 1 и 2, соответственно, с помошью величины угла рассеяния (20), (1 параметра 1), относительной интенсивности (отн. инт.) и максимальной интенсивностиДанные порошковой рентгенографии для мезилата тригидрата