Производные 5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 2, 2′-би-1Н-пиррола, обладающие иммуномоделирующей активностью, и фармацевтическая композиция на их основе

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(2 Н-ПИРРОЛ-2-ИЛИДЕН)МЕТИЛ- 2,2-БИ-1 НПИРРОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИММУНОМОДЕЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ(71) Заявитель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С. п. А.(73) Патентообладатель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С. п. А. где 1 - водород или 1-С 6-алкил 2 - водород 3 - 1-11-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом 4 - водород 5 - водород 6 - водород, С 1-С 20-алкил или С 2-С 20-алкенил, где С 1-С 20-алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-6-алкокси)карбонилом или -, гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо,или 5 и 6, взятые вместе, образуют С 4-С 12-полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную С 1 С 12-алкилом, который может быть незамещен или замещен 1-6-алкокси или карбокси, а оставшиеся группы представлены водородом и в которой, если 3 - метокси,1, 2, 4 и 5 - водород, то 6 отличен от водорода, н-нонила или нундецила, и если 3 - метокси и 1, 2 и 4 - водород, то 5 и 6, взятые вместе, отличны от -бутилгептаметиленовой цепи,или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение общей формулыпо п. 1, где 1 - водород или 1-6-алкил 2 - водород 3 - С 1-С 11-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом 4 - водород 5 - водород 6 - водород, С 3-С 14-алкил или С 3-С 14-алкенил, где С 3-С 14-алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (С 1-С 4-алкокси)карбонилом или -, гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо,4582 1 или 5 и 6, взятые вместе, образуют С 4-С 9-полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную 16-алкилом, который может быть незамещен или замещен 1-4-алкокси или карбокси, а оставшиеся группы представлены водородом,или его фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение общей формулыпо п. 1, представляющее собой 4-метокси-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-(5-ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-изопропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-амилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бензилокси-5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-ундецилокси-5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бутокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(6-фторгекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол или 4-метокси-5-5-(7-цианогепт-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол,или их фармацевтически приемлемые соли. 4. Соль соединения общей формулыпо п. 3, представляющая собой гидрохлорид, гидробромид или метансульфат. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуномоделирующей активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение общей формулыпо п. 1 или его соль в эффективном количестве. 6. Производные 5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррола общей формулы 3 где 1 - водород или 1-С 6-алкил 2 - водород 3 - 1-11-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом 4 - водород 5 - водород 6 - водород, С 1-С 20-алкил или С 2-С 20-алкенил, где С 1-С 20-алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-6-алкокси)карбонилом или -, гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо,или 5 и 6, взятые вместе, образуют С 4-С 12-полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную С 1 С 12-алкилом, который может быть незамещен или замещен 1-6-алкокси или карбокси, а оставшиеся группы представлены водородом и в которой, если 3 - метокси,1, 2, 4 и 5 - водород, то 6 отличен от водорода, н-нонила или нундецила, и если 3 - метокси и 1, 2 и 4 - водород, то 5 и 6, взятые вместе, отличны от -бутилгептаметиленовой цепи,или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие иммуномоделирующей активностью. 7. Соединение общей формулыпо п. 6,где 1 - водород или 1-С 6-алкил 2 - водород 3 - 1-11-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом 4 - водород 5 - водород 2 4582 1 6 - водород, С 3-С 14-алкил или С 3-С 14-алкенил, где С 3-С 14-алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-4-алкокси)карбонилом или -, гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо,или 5 и 6, взятые вместе, образуют С 4-С 9-полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную С 1 С 6-алкилом, который может быть незамещен или замещен 1-4-алкокси или карбокси, а оставшиеся группы представлены водородом или его фармацевтически приемлемые соли. 8. Соединение общей формулы 2 Настоящее изобретение относится к новым пирролиденметильным производным, к использованию известных и новых пирролиденметильных производных в качестве терапевтических средств, в частности в качестве иммунологических средств, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их. В литературе имеются сообщения о нескольких производных пирролиденметила, например в приведенных ниже работах (.24, 636 (1971) . . 34, 223 (1976) . . . 22, 658 (1976).39, 1155 (1986) 6 1280 429- и 2250 828-). Большая часть из приведенных выше ссылок относится к пирролиденметильным производным, обладающим антибактериальной, антибиотической, антимикробной и/или цитотоксической активностью. И только лишь некоторые из них относятся к производным продигиозина, проявляющим иммуносупрессивное действие. Объектом настоящего изобретения являются новые производные 5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би 1 Н-пиррола, которые имеют следующую формулу 3 в которойобозначает водород, 1-6 алкил 2 обозначает водород 3 обозначает 1-11 алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом 4 обозначает водород 5 обозначает водород 6 обозначает водород, 1-20 алкил или 2-20 алкенил, где 1-20 алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-6 алкокси) карбонилом и -,гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо или 5 и 6, взятые вместе, образуют 4-12 полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную 1-12 алкилом, который может быть, в свою очередь, незамещен или замещен 1-6 алкокси или карбокси а оставшиеся группы представляют водород а также их фармацевтически приемлемые соли и в которой если 3 представляет собой метокси,1, 2, 4 и 5 являются водородом, то 6 отличается от водорода,н-нонила или н-ундецила и в которой если 3 представляет собой метоксигруппу,1, 2, и 4 являются водородом, то 5 и 6 , взятые вместе,отличаются от -бутилгептаметиленовой цепи. 4582 1 В объем настоящего изобретения также включены все возможные изомеры, стереоизомеры и оптические изомеры, а также их смеси, метаболиты и метаболические предшественники, или биопредшественники соединений формулы . Соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей таутомерной формулой 2 в которой 1, 2, 3, 4 5 и 6 имеют значения, определенные выше. Химические соединения, предлагаемые настоящим изобретением, именуются в тексте всего описания изобретения в соответствии с химической номенклатурой, относящейся к соединениям либо формулы , либо формулы , которые на основе структурных особенностей того или иного соединения может идентифицировать любой специалист в данной области. Атом галогена является в предпочтительном варианте хлором или фтором. Алкильная, алкокси и алкенильная группы могут быть группой с разветвленной или линейной цепью. 4-12 полиметиленовая цепь является предпочтительно 4-9 полиметиленовой цепью. 3-4 или 3-6 алкенильная группа является предпочтительно аллильной группой. 1-6 алкильная группа является предпочтительно 1-4 алкильной группой, в частности, метильной или этильной группами. 1-12 алкильная группа является предпочтительно 1-6 алкильной группой. Незамещенная 1-С 11 алкоксигруппа является предпочтительно 1-4 алкокси или 8-11 алкоксигруппой,в типичном случае, метокси, этокси, пропокси, бутокси или ундецилоксигруппами. 1-6 алкоксигруппа, замещенная фенилом, является предпочтительно фенил-С 1-С 4 алкоксигруппой, в типичном случае, бензилокси или фенилэтоксигруппой. 1-20 алкильная группа является предпочтительно 5-14 алкильной группой, в частности, ундецильной группой. С 2-С 20 алкенильная группа является предпочтительно 5-14 алкенильной группой, в частности, ундеценильной группой. 2-12 алкенильная группа является предпочтительно С 3-С 6 алкенильной группой.(1-6 алкокси)карбонильная группа является предпочтительно (1-4 алкокси)карбонильной группой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают либо соли, полученные на основе неорганических оснований, таких как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, либо на основе органических оснований, таких как лизин, аргинин, -метилглюкамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-этилгексил)амин, пиперидин, -этилпиперидин, ,-диэтиламиноэтиламин, этилморфолин, -фенетиламин, -бензилфенетиламин, -бензил-,-диметиламин и другие приемлемые органические амины, а также соли, полученные либо на основе неорганических кислот, таких как соляная,бромистоводородная и серная кислоты, либо на основе органических кислот, таких как лимонная, винная,малеиновая, яблочная, фумаровая, метансульфоновая и этансульфоновая кислоты. Как было указано выше, в объем настоящего изобретения также включены фармацевтически приемлемые биопредшественники (известные также как пролекарства) соединений формулы , т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от приведенной выше формулы , однако, которые при введении в организм человека превращаютсяпрямо или косвенно в соединения формулы . Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы , в которых при соблюдении указанных выше условий 1 обозначает водород, 1-12 алкил 2 обозначает водород 3 обозначает 1-С 11 алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом 4 обозначает водород 5 обозначает водород 6 обозначает водород, 3-14 алкил или 3-14 алкенил, где 3-14 алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-4 алкокси) карбонилом или , гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо или 5 и 6, взятые вместе, образуют 4-9 полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную 1-6 алкилом, который может быть незамещен или замещен 1-4 алкокси или карбокси а оставшиеся группы являются водородом и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры наиболее предпочтительных соединений настоящего изобретения включают 4-метокси-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4 4582 1 4-этокси-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-изопропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-амилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-ундецилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бензилокси-5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-ундецилокси-5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бутокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-бензилокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(6-фторгекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-метокси-5-5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол и 4-метокси-5-5-(7-цианогепт-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиден метил-2,2-би-1 Н-пиррол и их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы 3 в которой 1 обозначает водород, 1-6 алкил 2 обозначает водород 3 обозначает 1-С 11 алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом 4 обозначает водород 5 обозначает водород и 6 представляет собой водород, 1-20 алкил или 2-20 алкенил, 1-20 алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-6 алкокси) карбонилом или , гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо или 5 и 6, взятые вместе, образуют 4-12 полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную 1-12 алкилом, который может быть незамещен или замещен 1-6 алкокси или карбокси а оставшиеся группы представляют водород и в которой если 3 представляет собой метоксигруппу,1, 2 и 4 являются водородом, то 5 и 6, взятые вместе,отличаются от -бутилгептаметиленовой цепи или его фармацевтически приемлемые соли которое обладает иммуномоделирующей активностью и используется в качестве лекарственного препарата, в частности в качестве иммуномодулирующего средства, в особенности, в качестве иммуносупрессивного средства. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения, указанными выше, являются те соединения,в которых при соблюдении указанных выше условий 1 обозначает водород, 1-12 алкил 2 обозначает водород 3 обозначает 1-С 11 алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом 4 обозначает водород 5 обозначает водород и 6 обозначает водород, 3-14 алкил или 3-14 алкенил, где 3-14 алкил может быть незамещен или замещен галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, циано, карбокси, (1-4 алкокси) карбонилом, -,гдеи , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо или 5 и 6, взятые вместе, образуют 4-9 полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную 1-6 алкилом, который может быть, в свою очередь, незамещен или замещен 1-4 алкокси или карбокси а оставшиеся группы являются водородом и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента эффективное количество соединений формулы , представленных в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. 5 4582 1 Новые соединения формулы , а также известные соединения, описываемые общей структурной формулой , и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью следующих способов. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения, соединения формулыи его соли могут быть получены с применением способа, включающего А) реакцию соединения формулы в которой 4, 5 и 6 имеют значения, определенные выше или В) реакцию соединения формулы 2 в которой 4, 5 и 6 имеют значения, определенные выше, для получения соединения формулы , определенного выше, в котором 1 отличен от водорода и, при необходимости, превращение соединения формулы в другое соединение формулыи/или, при необходимости, превращение соединения формулыв его фармацевтически приемлемую соль и/или, при необходимости, превращение соли в свободное соединение,и/или, при необходимости, разделение смеси изомеров соединения формулына индивидуальные изомеры. Реакция между соединением формулыи соединением формулы , так же как и реакция между соединением формулыи соединением формулы , может быть проведена, например, в органическом растворителе, таком как низший алканол, т.е. метанол или этанол тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан или их смеси, при температуре в интервале от 0 до температуры дефлегмации, в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, метансульфоновая кислота или 3-эфират,предпочтительно в безводных условиях. Соединение формулыможет быть превращено, как указывалось выше, в другое соединение формулы с помощью известных методик например, в соединении формулыкарбоксигруппа может быть превращена в соответствующую (1-6 алкил)- или арилкарбамоильную группы посредством реакции, соответственно с подходящим 1-6 алкиламином или ариламином, в присутствии подходящего карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале от примерно 0 до примерно 30 . Необязательный процесс превращения соединения формулыв соль, так же как и превращение соли в свободное соединение, и разделение смеси изомеров с выделением индивидуального изомера также могут быть проведены с применением традиционных методик. Так, например, разделение оптических изомеров может быть проведено превращением соединения в соль с помощью оптически активного основания или кислоты и проведением последующей фракционной кристаллизации солей диастереоизомеров с последующим превращением вновь в оптически изомерную кислоту или основание соответственно. Соединения формулымогут быть получены, исходя из соединения формулы в которой 1, 2 и 3 имеют значения, определенные выше,7 представляет собой арил, в частности, 4 метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил, с применением хорошо известного способа синтеза альдегидов по Макфадайену-Стивенсу (-) из ацилсульфонилгидразидов, в соответствии, например, с обычной методикой, описанной в . . . 53, 1405 (1988) или в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной в . . . . 80, 862 (1958) и, 21, 4645 (1980). Альтернативно, соединения формулы , в которой 1 отличен от водорода, могут быть получены, например, реакцией подходящего соединения формулыс реагентом Вилсмейера, в соответствии с хорошо известной методикой, в частности, приведенной в . . ., 13, 497 (1976). Соединения формулылибо представляют собой известные соединения, либо могут быть получены с использованием несложных изменений методик, опубликованных в литературе, в частности, которые описаны в приведенных ниже работах 1851. 99,Новые соединения формулы , которые являются предметом настоящего изобретения, могут быть синтезированы, например, посредством гидролиза и декарбоксилирования соединений формулы 2 в которой 1, 2 и 3 имеют значения, определенные выше,8 представляет собой 1-6 алкил, полученный, например, по методике, описанной в . . ., 13, 197 (1976). Альтернативно, соединения формулымогут быть получены с применением нового способа синтеза,который является еще одним объектом настоящего изобретения и который включает конденсацию соединения формулы 3 в которой 3 имеет значения, определенные выше,соответствует 2, определенному выше, за тем исключением, что не включает карбоксигруппу, с соединением формулы в которойимеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы , определенного выше, в которой 2 отличен от карбокси. Реакция конденсации соединения формулыи соединения формулыможет быть проведена при воздействии РОС 3 в отсутствии растворителя или же в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан или дихлорэтан, при температуре в интервале от примерно 0 до примерно 50 . Соединения формулы , в которой 6 отличен от водорода, могут быть получены, в соответствии с хорошо известной химической методикой, действием реагента Вилсмейера на соединения формулы , в которой 6 отличен от водорода. Соединения формулыимогут быть получены с использованием вариаций опубликованных в химической литературе методик, в частности в приведенных ниже работах . . ., 53, 1405 (1988), 30, 1725 (1989), 26, 2259 (1977). Когда в соединениях настоящего изобретения и в промежуточных продуктах имеются такие группы, каки/или ОН, которые нуждаются в защите перед их введением в описанные виды реакций, они могут 7 4582 1 быть подвергнуты защите перед имеющими место реакциями, а затем, в соответствии с хорошо известными в органической химии методами, последующему удалению защитных групп. Соединения формулы , а также их фармацевтически приемлемые соли определены в описании как соединения настоящего изобретения, соединения изобретения или активные ингредиенты фармацевтических композиций изобретения. Как было показано в нескольких биологических испытаниях, соединения изобретения обладают иммуномоделирующей, в частности, иммуносупрессивной активностью. Например, была проведена сравнительная оценка соединений настоящего изобретения и стандартного соединения, ундецилпродигиозина (, УП), с использованием следующих тестов. 1. Пролиферация муриновых спленоцитов, индуцированных митогеном Конканавалином А. 2. Пролиферация муриновых спленоцитов, индуцированных облученными аллогенными муриновыми клетками селезенки . 3. Пролиферация линий опухолевых клеток (линии эритролейкоза К 562 человека, муриновой меланомы 6). Тесты 1 и 2 позволяют исследовать соединения в рамках модели пролиферации, опосредованной Тклеточными факторами роста (т.е. -2), которые считаются иммунологически специфичными. Тест 3 дает возможность исследовать ингибирующее действие соединений настоящего изобретения на видоспецифичный способ пролиферации, независимо от действия иммуноспецифичных факторов роста. Указанные тесты были выполнены следующим образом. Тест 1 У мышей С 57 В 1/6 в асептических условиях удаляют селезенку, после чего готовят суспензию клеток в полной среде. Жизнеспособность клеток оценивают по методу исключения с помощью трипана синего. Клетки селезенки (4105) культивируют в тройном повторе в объеме 0,15 мл в планшетах для микрокультивирования с плоским дном в отсутствии или в присутствии оптимальной концентрации КонА (17 мкг/мл) и различных концентраций исследуемого соединения. Культуры инкубируют в течение 72 часов при 37 , в условиях увлажнения и поддержания содержания 2 на уровне 5 за 18 часов до окончания культивирования в каждую лунку вносят 0,2 мк метил-3 Н тимидина. Клетки собирают на фильтрах из стекловолокна и с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика подсчитывают поглощение 3 . Тест 2. У мышей С 57 В 1/6 (респондеры) и у мышей / (стимуляторы) в асептических условиях удаляют селезенку и готовят суспензию клеток в полной среде. Клетки-респондеры (1106) в тройном повторе культивируют совместно с облученными (1500) клетками-стимуляторами (5105) в объеме 0,15 мл в присутствии или в отсутствии различных концентраций исследуемых соединений в планшетах для микрокультивирования с плоским дном. Культуры инкубируют в течение 96 часов при 37 в условиях увлажнения в инкубаторе с 5 содержанием 2 последние 18 часов инкубацию проводят в присутствии 0,2 мк 3-. Клетки собирают на стекловолоконном фильтре, после чего на жидкостном сцинтилляционном счетчике определяют поглощение 3- . Тест 3. Опухолевые клетки собирают в логарифмической фазе роста и высевают с тройным повтором в планшеты для микрокультивирования с плоским дном в концентрации 1104 в присутствии или в отсутствие различных концентраций исследуемого соединения. После 48 часов инкубации при 37 в присутствии 52 оценивают жизнеспособность клеток по колориметрическому методу(на основе бромида 3-(4,5 диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) в соответствии с 1., . .(1990) 131,165-72). Концентрация, ингибирующая на 50 пролиферацию клеток (50), в различных вариантах была вычислена как для исследуемых соединений, так и для стандарта . Соотношение между средними значениями 50 для роста опухолевых клеток (тест 3) и значениями 50 для пролиферации лимфоцитов (определенные с помощью тестов 1 и 2) характеризует терапевтический индекс (ТИ) соединений. В приведенных ниже таблицах 1 и 2 представлены данные, полученные в указанных испытаниях. Таблица 1 Соединение 2851228526287332878929002 50 нг/мл (верхняя и нижняя границы) пролиферация лимфоцитов рост опухолевых клеток 2,3 (1,5-3,4) 510,6 (267,1-1334,5) 2,0 (1,25-3,15) 583,9 (310,9-1426,8) 5,1 (3,6-7,3) 858,6 (437,7-2696,0) 11,9 (8,6-16,7) 784,1 (396,2-3246,5) 30,1 (22,5-40,2) 5800 (. с.) 2,9 (1,8-4,5) 105,7 (59,9-210,3) В приведенных таблицах стандартное соединение(УП) представляет собой 4-метокси-5-(5-ундецил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид.28512 представляет собой 4-этокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид.28526 представляет собой 4-метокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид.28733 представляет собой 4-этокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид.28789 представляет собой 4-бутокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид.29002 представляет собой 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол, гидрохлорид.28788 А представляет собой 4-пропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол.29001 представляет собой 4-метокси-5-(5-пентадецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол.29278 А представляет собой 4-пропокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол.29328 А представляет собой 4-бутокси-5-(5-децил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол.29612 А представляет собой 4-амилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол.29711 А представляет собой 4-метокси-5-(5-ундец-10-ен-1-ил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би 1 Н-пиррол.29712 А представляет собой 4-изопропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол.166212 представляет собой 4-фенилэтокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Нпиррол.28513 А представляет собой 4-метокси-5-(5-фенетил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол. 4582 1 Эти данные показывают, что представленные соединения настоящего изобретения обеспечивают значительно более высокий уровень ТИ, чем стандартное соединение, демонстрируя, что их иммуносупрессивное действие более специфично относительно активированных лимфоцитов. В соответствии с этим, соединения настоящего изобретения обладают более значимыми иммунофармакологическими свойствами, чем известное соединение ундецилпродигиозин. Исходя из этого, соединения настоящего изобретения могут использоваться для млекопитающих, включая человека, в качестве иммуносупрессивных агентов для профилактики и лечения реакции отторжения,связанной с трансплантацией тканей и органов, болезнью трансплантат против хозяина и аутоиммунными заболеваниями. Человека или животное подвергают лечению с помощью способов, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения или фармацевтически приемлемой его соли. И таким образом можно достигнуть улучшения состояния пациента - человека или животного. Предпочтительные случаи состояний, связанных с трансплантацией, которые могут успешно излечиваться с помощью соединений настоящего изобретения, описанных выше, включают, например, случаи трансплантации сердца, почки и костного мозга. Предпочтительные случаи аутоиммунных заболеваний, которые могут быть успешно излечены с помощью соединений настоящего изобретения, включают, например, такие состояния и заболевания, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет,аутоиммунная гемолитическая анемия, миастения, множественный склероз, псориаз, язвенный колит, идиопатическая геморрагическая пурпура, активный хронический гепатит, гломерулонефрит, идиопатическая лейкоцитопения, первичный билиарный цирроз, тиреоидит, тиреотоксикоз, дерматомиозит, дискоидная красная волчанка, псориазный артрит, реплональный энтерит, нефротический синдром, волчаночный нефрит, волчаночный гепатит, синдром Шегрена, синдром Гудпастура, гранулематоз Вегенера, склеродермия,синдром Сезари, увеит и орхит, возникший как осложнение эпидемического паротита. В типичном случае такими заболеваниями являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет,миастения, множественный склероз и псориаз. Используемый способ лечения различных клинических синдромов должен быть адаптирован к типу той или иной патологии, при этом, как обычно, должен быть подобран соответствующий способ введения препарата, форма, в которой предпочтительно вводить указанное активное соединение с учетом возраста, веса и состояния пациента. При этом пероральный способ введения является приемлемым для всех состояний, для лечения которых необходимо введение такого соединения. Для лечения острых состояний предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии. Для проведения курсов поддерживающего лечения предпочтительно использование перорального или парентерального, т.е. внутримышечного или подкожного, способов введения. Для этих целей соединения настоящего изобретения, а именно,28512 может вводиться перорально в дозах в интервале от примерно 1 до примерно 20 мг/кг веса тела взрослого человека в день. Меняющиеся дозы активных соединений, а именно, от примерно 0,25 до примерно 5 мг/кг веса в день,могут применяться для парентерального введения и внутривенных инъекций или инфузий взрослому человеку. Конечно, для достижения оптимального терапевтического эффекта режим дозирования может быть соответствующим образом изменен. Состав фармацевтической композиции, содержащей соединения настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями будет, конечно, зависеть от выбранного способа введения. Композиции могут быть получены традиционным способом с применением обычных ингредиентов. Так,соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде водных или масляных растворов или суспензий,таблеток, драже, желатиновых капсул, сиропов, капель и суппозиториев. Так, в случае применения перорального способа фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, предпочтительно вводить в виде таблеток, драже или желатиновых капсул, содержащих активное вещество в сочетании с такими разбавителями, как лактоза, декстроза, сахароза, маннит,сорбит, целлюлоза со смазочными веществами, такими, например, как кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли кроме того, они могут содержать такие связывающие вещества, как крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь,трагакант, поливинилпирролидон средства, способствующие разложению, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, крахмал-натрий-гликолят шипучие смеси красители, подсластители увлажняющие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые для приготовления фармацевтических композиций. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены с применением известных способов,включающих смешивание, гранулирование, таблетирование, нанесение сахарного или пленочного покрытия. В качестве жидких дисперсий для перорального введения могут использоваться, в частности, сиропы,эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или смесь сахарозы с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. 10 4582 1 Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечного введения могут содержать, в дополнение к активному соединению, фармацевтически приемлемый носитель, в частности, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, в том числе пропиленгликоль и, при необходимости, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или в предпочтительном варианте их готовят на основе стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать, в дополнение к активному соединению, фармацевтически приемлемый носитель, такой как масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана или лецитин. Настоящее изобретение относится также к продуктам, содержащим соединение формулыили его фармацевтически приемлемые соли и дополнительные лекарственные средства, входящие в комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования его в ходе иммуносупрессивной терапии млекопитающих. Таким дополнительным лекарственным средством могут быть, например, кортикостероид, иммуносупрессивное или противоопухолевое средство, а также смеси двух или более таких компонентов. Термин противоопухолевое средство в применяемом контексте включает как единичный противоопухолевый лекарственный препарат, так и их коктейли, т.е. смесь таких лекарств, созданную на основе результатов клинической практики. Примеры противоопухолевых средств, которые могут быть объединены с соединением формулы ,включают метотрексат, микофеноловую кислоту и циклофосфамид, а также их смеси. Термин иммуносупрессивное средство в применяемом контексте включает как единичный иммуносупрессивный препарат, так и коктейли, т.е. смеси, созданные на основе результатов клинической практики. Примеры иммуносупрессивных средств, которые могут быть объединены с соединением формулы ,включают циклоспорин А, 506, рапамицин и азатиоприн, а также их смеси. Аналогично, предпочтительным примером кортикостероидов является дексаметазон. Следующие ниже примеры приведены только лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничения его Пример 1. Этиловый эфир 3-гидроксипиррол-2-карбоновой кислоты (2,5 г), приготовленный в соответствии с методикой, описанной в . . . 26, 2228 (1978), в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям при перемешивании при 25 к суспензии 60(0,71 г) в тетрагидрофуране (25 мл). После прекращения выделения пузырьков (примерно через 30 минут) добавляют диэтилсульфат (3,16 мл), и реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 64 часов. Полученный раствор обрабатывают 104 в течение 10 минут при перемешивании и затем экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на флэш-колонке, используя в качестве элюента смесь толуол/этилацетат (82), с получением 3,35 г этилового эфира 3-этоксипиррол-2-карбоновой кислоты, т.пл. 81-83 С, который растворяют в тетрагидрофуране (65 мл) и затем добавляют по каплям при перемешивании при температуре 25-30 к суспензии 60(0,73 г) после прекращения через 10 минут выделения пузырьков полученный раствор добавляют по каплям при перемешивании при температуре 20 к раствору ангидрида пиррол-1-карбоновой кислоты, полученного из пиррол-1-карбоновой кислоты (4,05 г) и дициклогексилкарбодиимида (15 г), в дихлорметане (105 мл) в соответствии с . . ., 52, 2319 (1987). Реакционную смесь оставляют для прохождения реакции при комнатной температуре в течение 2,5 часов, а затем фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на флэш-колонке, используя в качестве элюента смесь толуол/этилацетат(10/1), с получением этилового эфира 3-этокси-1,1-карбонилдипиррол-2-карбоновой кислоты, т.пл. 58-60(3,15 г), который растворяют в уксусной кислоте (75 мл) и проводят далее реакцию с ацетатом палладия(1,3 г) в атмосфере инертного газа при температуре 80 в течение 7 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на флэш-колонке, используя в качестве элюента смесь толуол/этилацетат (101), с получением 0,87 г этилового эфира 4-этокси-1,1-карбонил 2,2-бипиррол-5-карбоновой кислоты, т.пл. 100-103 , и 1,32 г вновь восстановленного исходного материала. Полученный бипиррол растворяют в метаноле (63 мл) и обрабатывают метоксидом лития (3,17 мл 1 раствора в метаноле) при перемешивании в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, полученный осадок фильтруют и тщательно промывают водой до нейтральной реакции, при этом получают чистый этиловый эфир 4-этокси-2,2-бипиррол-5-карбоновой кислоты,т.пл. 189-191(0,7 г), который подвергают реакции с гидратом гидразина (20 мл) при перемешивании в течение 8 часов при температуре 60 . После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а 11 4582 1 полученный осадок фильтруют и тщательно промывают водой до нейтральной реакции с получением 4 этокси-2,2-бипиррол-5-карбогидразида, т.пл. 255-257(0,63 г), который далее подвергают реакции с птолуолсульфонилхлоридом (0,51 г) в пиридине (18 мл) при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и подкисляют с помощью 37 до рН 4. Осадок фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции с получением 4-этокси-2,2-бипиррол-5 карбоксотолуолсульфонгидразида, т. пл. 272-275(0,97 г), который растворяют в этиленгликоле (10 мл) при температуре 150 и затем обрабатывают при перемешивании при этой температуре в течение 3 минут безводным карбонатом натрия (0,92 г). После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а осадок экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на флэш-колонке, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (73), с получением 0,28 г 4-этокси-2,2-бипиррол-5-карбоксальдегида, т.пл. 218-220 . Указанный выше альдегид(0,05 г) подвергают реакции с 2-ундецилпирролом (0,065 г) в метаноле (40 мл) при перемешивании в присутствии 10 экв. газообразногов эфире при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой встряхивают с 5 раствором гидроксида аммония, после чего выпаривают в вакууме досуха. Осадок очищают на короткой колонке с основным 23, используя в качестве элюента этилацетат. Собранные фракции встряхивают с 1 , после чего выпаривают досуха в вакууме с получением осадка, который кристаллизуют при обработке пентаном, получая 0,036 г 4-этокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2 бипиррола, гидрохлорида т.пл. 94-96 . ЯМР (3)м.д. 0,85 (м) (3 Н, -(2)9-СН 3), 1,1-1,9(21, -(2)9-23), 2,95 (м) (2 Н, -2(2)9-), 4,25 (,7,0 Гц) (2 Н, 23), 6,05 (д,1,8 Гц) (1, С-3 протон бипиррола), 6,21 (дд,, 5 Гц,4,0 Гц) (1, С-4 протон пиррола), 6,37 (м) (1, С-4 протон бипиррола), 6,86 (дд,4,0 Гц,2,4 Гц)(1, С-3 протон пиррола), 6,94 (м), (1, С-3 протон бипиррола), 7,03 (с) (1, - ), 7,25 (м) (1, С-5 протон бипиррола), 12,6-13 (два шир.с.) (3 Н, ). Следуя аналогичным методикам, могут быть получены следующие соединения 4-этокси-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид,т.пл.80-97 С 4-этокси-5-(5-децил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-додецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-фенетил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 110-1204-этокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 88-93 и 4-этокси-5-(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-бис-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 200(разлож.). Пример 2. Следуя методике Примера 1, проводя конденсацию подходящих 4-алкокси-2,2-би-1 Н-пиррол-5 карбоксальдегидов с подходящими замещенными пирролами, могут быть получены следующие соединения 4-амилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 80-834-ундецилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 78814-ундецилокси-5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 129-1324-бутокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 96-984-бензилокси-5-(5-тридецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 1031054-бутокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиден метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-бензилокси-5-(5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 73-774-бутокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 81-834-изопропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-(5-децил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-(5-додецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиден метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 90-93 и 4-бензилокси-5-(2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 200-202 . Пример 3. Следуя методике Примера 1, проводя конденсацию 4-метокси-2,2-би-1 Н-пиррол-5-карбоксальдегида с подходящими замещенными пирролами, могут быть получены следующие соединения 12(разлож.) 4-метокси-5-(5-метил-4-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-метокси-5-(5-пропил-4-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-метокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 126-1294-метокси-5-(4-этил-3,5-диметил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-метокси-5-(4-гексил-5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-метокси-5-(5-нонил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-метокси-5-(5-метил-4-пентил-2 Н-пиррол-2-илиден) метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-метокси-5-5-(5-карбоксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид,т.пл. 157-165 метиловый эфир 4-метокси-5-5-(5-карбоксипент-1-ил)-2-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррола,гидрохлорид, т. пл. 138-1404-метокси-5-5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид,т.пл. 118-1214-метокси-5-5-(6-фторгекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, т.пл. 115-124 и 4-метокси-5-5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид. ЯМР (3)м.д. 1,2-1,8 (м, 6) 2,2 (м, 2) 2,8 (м, 2) 3,4-3,5 (м, 8) 4 (с, 3) 6,2 (м, 2) 6,8 (м, 1) 7,1 (с, 1) 7,4-7,6 (м, 3) 12,2-12,4 (шир.с, 1) 12,5-12,8 (два шир.с, 2). Пример 4. Следуя методикам Примеров 1 и 2, используя подходящие замещенные пирролы, можно получить следующие соединения 4-этокси-5-(5-этил-4-пентил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-метил-4-пентил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-этил-4-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-метил-4-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-гептил-4-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-(5-этил-4-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(4-этил-3,5-диметил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-5-(5-карбоксипент-1-ил-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-5-(5-карбоксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-5-(11-карбоксиундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-5-(12-карбоксидодец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-пропокси-5-5-(12-гидроксидодец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-5-(13-гидрокситридец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-5-(11-цианоундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-5-(11-карбамоилундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-5-(11-этоксикарбонилундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-(5-ундеканоил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-5-(11-карбоксиундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-5-(12-карбоксидодец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-5-(12-гидроксидодец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-5-(13-гидрокситридец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 13 4582 1 4-этокси-5-5-(11-цианоундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-5-(11-карбамоилундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид и 4-этокси-5-5-(11-этоксикарбонилундец-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид. Пример 5. Следуя методикам Примеров 1-3, используя для конденсации подходящие 4-алкокси-2,2-би-1 Нпирролкарбоксальдегиды и пирролы, имеющие соответствующие циклические заместители, можно получить следующие соединения 4-метокси-5-(4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, т.пл. 212(разлож.) 4-метокси-5-(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид,т.пл. 181-1844-этокси-5-(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-4-(4-карбоксибут-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол 4-этокси-5-(3,5-нонаметилен-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-(3,5-нонаметилен-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид и 4-этокси-5-4-(4-этоксикарбонилбут-1-ил)-4, 5, 6,7-тетрагидро-2 Н-индол-2-илиденметил-2,2-би-1 Нпиррол, гидрохлорид. Пример 6. Следуя методикам Примеров 1-5, проводя реакцию конденсации подходящего 5-замещенного-4-алкокси 2,2-би-1 Н-пиррол-5-карбоксальдегида, полученного, исходя из соответствующей 5-замещенной пиррол-1 карбоновой кислоты, с подходящими замещенными пирролами, можно получить следующие соединения 4-этокси-5-метил-5-(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид,т.пл. 180 С (разлож.) 4-пропокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-метил-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-метил-5-(5-децил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-метил-5-(5-додецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-метил-5-(3,5-нонаметилен-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-этокси-5-гептил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид и 4-этокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид. Пример 7. Следуя методикам Примеров 1-6, проводя реакцию конденсации подходящего 3-циано-4-алкокси-2,2-би 1 Н-пиррол-5-карбоксальдегида, полученного исходя из соответствующего алкилового эфира 4-циано-3 гидроксипиррол-2-карбоновой кислоты с подходящими замещенными пирролами, можно получить следующие соединения 3-циано-4-пропокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 3-циано-4-этокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 3-циано-4-этокси-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид и 3-циано-4-этокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид. Пример 8. Следуя методике Примера 1, в ходе реакции подходящих замещенных 2-формилпирролов с подходящими 5-замещенными 3-алкоксикарбонил-4-алкокси-2,2-би-1 Н-пирролами, полученными конденсацией подходящих 3-алкоксикарбонил-4-алкокси-3-пирролин-2-онов формулыс подходящими 2-замещенными пирролами формулы , можно получить следующие соединения 3-этоксикарбонил-4-пропокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид 3-этоксикарбонил-4-этокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 3-этоксикарбонил-4-этокси-5-метил-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Нпиррол, гидрохлорид 3-метоксикарбонил-4-метокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид 3-этоксикарбонил-4-этокси-5-метил-5-(3,5-нонаметилен-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид 3-этоксикарбонил-4-этокси-5-пропил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол,гидрохлорид и 4582 1 3-этоксикарбонил-4-пропокси-5-метил-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Н-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Нпиррол, гидрохлорид. Пример 9. Следуя методике Примера 8, проводя реакцию конденсации подходящих замещенных 2-формилпирролов с подходящими 5-замещенными 3-карбокси-4-алкокси-2,2-би-1 Н-пирролами, можно получить следующие соединения 3-карбокси-4-пропокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 3-карбокси-4-этокси-5-метил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол 3-карбокси-4-этокси-5-метил-5-5-(ундец-10-ен-1-ил)-2-пиррол-2-илиденметил-2,2-би-1 Н-пиррол и 3-карбокси-4-этокси-5-пропил-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би-1 Н-пиррол. Пример 10. Форма препарата капсулы (150 мг). Капсулы, каждая весом по 400 мг, содержащая по 150 мг активного вещества, приготавливаются следующим образом Композиция 4-этокси-5-(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил-2,2-би 1 Н-пиррол, гидрохлорид 150 мг лактоза 198 мг кукурузный крахмал 50 мг стеарат магния 2 мг итого 400 мг. Инкапсулирование в двойные твердые желатиновые капсулы. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.