Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗАМАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИЛИ АЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОФОСФОНАТОВ(71) Заявитель Дзе Дау Кемикал Компани(72) Автор КИФЕР Гэрри Е.(73) Патентообладатель Дзе Дау Кемикал Компани(57) 1. Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов, которые содержат по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одним фрагментом формулы,где- водород или С 1-5-алкил, причем всев каждом из фрагментов формулыодинаковы,1 - С 1-5-алкил, водород,или К,при условии, что еслии 1 представляют собой С 1-5-алкил, то они являются одинаковыми группами,взаимодействием соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом при температуре ниже 40 в течение первого часа с образованием производных, замещенных по меньшей мере одним фрагментом формулы , гдеи 1 представляют собой одинаковые С 1-5-алкилы и последующим, в случае необходимости,водным щелочным гидролизом с получением производных, замещенных по меньшей мере одним фрагментом формулы , где- С 1-5-алкил,1 - водород,или К,и/или кислотным гидролизом с получением производных, замещенных по меньшей мере одним фрагментом формулы , гдеи 1 - водород. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производные азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов общей формулыА-(-С 22-)- ,где- целое число от 1 до 5 включительно- 0, 1 или 2 фрагмента формулыпо п. 1 или атома водорода- 0, 1 или 2 фрагмента формулыпо п. 1 или атома водорода при условии, что в составе частей А илиприсутствует, по меньшей мере, один фрагмент формулыпо п. 1, и А имогут соединяться с образованием циклического соединения. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве триалкилфосфита используют три(С 1-4 алкил)фосфит. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производное, содержащее фрагмент формулыпо п. 1, где всеи 1 представляют собой одинаковые С 1-5-алкилы. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производное азамакроциклических аминофосфонатов, в котороми 1 являются одинаковыми С 1-5-алкилами. 4718 1 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производное азамакроциклических аминофосфонатов, в котороми 1 являются одинаковыми С 1-5-алкилами, и процесс ведут в присутствии неводной жидкости. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве неводной жидкости используют апротонный полярный растворитель или спирт. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран. 9. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают 1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7,10-метилендибутилфосфонат взаимодействием циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 10. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают 1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7,10-метилендиэтилфосфонат взаимодействием циклена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 11. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают ,-бис(метилендиметилфосфонат)2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофан взаимодействием 2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 12. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают ,-бис(метилендиэтилфосфонат)2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофан взаимодействием 2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 13. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают -(2-пиридилметил-три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан взаимодействием -(2-пиридилметил)-1,4,7,10 тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 14. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают -(2-пиридилметил-три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан взаимодействием-(2-пиридилметил)1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 15. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфонат взаимодействием 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 16. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфонат взаимодействием 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 17. Способ по любому из пп. 5-8, отличающийся тем, что получают 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфонат взаимодействием 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производное, содержащее фрагменты формулы ,где все 1 одинаковые и представляют собой водород,или К и всеявляются одинаковыми С 1-5 алкилами. 19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что водный щелочной гидролиз проводят с применением гидроксида щелочного металла. 20. Способ по п. 18, отличающийся тем, чтои 1 в фрагменте формулыявляются С 3-5-алкилами и водный щелочной гидролиз ведут в присутствии органического, смешиваемого с водой сорастворителя. 21. Способ по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что получают тетракалиевую соль 1,4,7,10 тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната взаимодействием циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с последующим выделением образовавшегося 1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7,10-метилендибутилфосфоната и его щелочным гидролизом КОН в воде и сорастворителе диоксане. 22. Способ по любому из пп. 18-19, отличающийся тем, что получают,-бис(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофан взаимодействием 2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с последующим выделением образовавшегося ,-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана и его щелочным гидролизом КОН в воде. 23. Способ по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что получают трикалиевую соль 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната взаимодействием 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с последующим выделением образовавшегося 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13 триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната и его щелочным гидролизом КОН в воде и сорастворителе диоксане. 24. Способ по любому из пп. 18-19, отличающийся тем, что получают трикалиевую соль 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)фосфоната взаимодействием 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в 4718 1 ТГФ с последующим выделением образовавшегося 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13 триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфоната и его щелочным гидролизом КОН в воде. 25. Способ по любому из пп. 18-19, отличающийся тем, что получают трикалиевую соль 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната взаимодействием 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с последующим выделением образовавшегося 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9 метилендиэтилфосфоната и его щелочным гидролизом КОН в воде. 26. Способ по любому из пп. 18-19, отличающийся тем, что получают -(2-пиридилметил)-три(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан взаимодействием -(2 пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с последующим выделением образовавшегося -(2-пиридилметил)--три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10 тетраазациклододекана и его щелочным гидролизом КОН в воде. 27. Способ по любому из пп. 18-19, отличающийся тем, что получают -(2-пиридилметил)-три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан взаимодействием (2 пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с последующим выделением образовавшегося -(2-пиридилметил)--три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10 тетраазациклододекана и его щелочным гидролизом КОН в воде. 28. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производное, содержащее фрагменты формулыпо п. , где всеи 1 одинаковые и представляют собой водород. 29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что получают ,-бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11 диаза 3.3(2,6)пидинофан взаимодействием 2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ с образованием ,-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана,который подвергают кислотному гидролизу нагретой НС. 30. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производное ациклического аминофосфоната, в котороми 1 являются одинаковыми С 1-5-алкилами. 31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что триалкилфосфит и параформальдегид смешивают, смесь охлаждают и затем регулируемым образом добавляют ациклический амин, а температуру реакции поддерживают при помощи ледяной бани. 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что ациклический амин представляет собой этилендиамин, диэтилентриамин или триэтилентетраамин. 33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что в результате щелочного гидролиза получают моноалкилфосфонаты. 34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что в результате кислотного гидролиза получают соответствующие производные фосфоновых кислот, которые представляют собой этилендиаминтетраметиленфосфоновую кислоту, диэтилентриаминпентаметиленфосфоновую кислоту или триэтилентетраамингексаметиленфосфоновую кислоту. Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров. Этим способом получают лиганды, которые пригодны в качестве диагностических или терапевтических средств. Макрокциклические аминофосфонатные эфиры привлекают значительное внимание в качестве диагностических и терапевтических средств. Общая синтетическая методология получения хелатообразующих агентов этого типа использует амин в комбинации с фосфористой кислотой, формальдегидом и соляной кислотой для получения аминофосфоновой кислоты, например 1,4,7,11-тетраазациклододекан-1,4,7,11 тетраметиленфосфоновой кислоты . Альтернативно, в предыдущем способе метиленфосфонатную функциональную группу можно ввести заменой фосфористой кислоты на ди- или триалкилфосфит для генерирования соответствующего диалкилфосфонатного эфира. Эти эфиры можно гидролизовать в основных условиях (условия основного характера) для получения моноалкилфосфонатных полуэфиров. Кроме того, эти полные эфиры можно гидролизовать в кислотных условиях в фосфоновые кислоты, например(смотри опубликованную заявку 91/07911). Общий синтетический подход к аминофосфонатам с использованием ди- или триалкилфосфитов документирован в литературе реакций различных линейных аминов с применением стандартизированных методик. Настоящее изобретение касается способа получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров, которые имеют по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одной частью (группой) формулы -231 , гдепредставляет собойили 1-5-алкил, при условии, что всеимеют одинаковые значения 1 представляет собой 1-5 алкил, ,или , при условии, что еслии 1 являются 1-5-алкилами, то имеют одинаковые значения который содержит реакцию соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом для образования производных формулы , где всеи 1 представляют собой одинаковые 1-5 алкилы, инеобязательно последующий водный щелочной гидролиз для получения производных формулы, гдепредставляет собой 1-5-алкил и 1 представляет собой ,или , и/илинеобязательно последующий кислотный гидролиз для получения производных формулы , где всеи 1 являются . Когда у указанных выше лигандов формулывсеи 1 являются , то эти лиганды именуются как фосфоновые кислотывсеявляютсяи все 1 являются одинаковыми 1-5-алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные полуэфиры, ивсеи 1 являются одинаковыми 1-5-алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные эфиры. В некоторых наших совместно рассматриваемых заявках и патентах мы обсуждали применение этих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров формулыв качестве диагностических средств. В частности, полуэфиры применимы при хелатировании с гадолинием в качестве специфичных для тканей контрастных средств для получения изображения магнитным резонансом . Некоторые азамакроциклические или ациклические аминофосфоновые кислоты, напримерили, когда хелатированы с самарием-153, пригодны в качестве средств для успокоения или ослабления боли для раковых больных с обызвествленными опухолями. Соединения формулы , которые являются производными азамакроциклических или ациклических аминофосфатных эфиров, которые имеют по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одной группой формулы -231, гдепредставляет собойили 1-5-алкил,при условии, что всеявляются одинаковыми группами 1 представляет собой 1-5-алкил, ,или ,при условии, что еслии 1 являются 1-5-алкилами, то они имеют одинаковые значения содержат известные лиганды и также те лиганды, которые заявлены в наших совместно рассматриваемых заявках. Лиганды, применяемые в качестве исходных соединений для получения соединений формулы , известны в настоящей области знаний. Некоторыми примерами этих ациклических лигандов типа аминов являются этилендиамин , диэтилентриамин , триэтилентетрамини различные известные первичные или вторичные амины с нормальной или разветвленной целью. Некоторыми примерами азамакроциклических лигандов типа аминов являются 1,4,7,10 тетраазациклододекан (циклен) и другие известные вторичные азамакроциклические амины. Азамакроциклические или ациклические аминофосфонатные производные, обладающие частью формулы, должны иметь по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, который замещен частью формулы . Предпочтительное число присутствующих атомов азота, которые могут быть замещены частью формулы , находится в пределах от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6. Обычно атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода. Таким образом, эти производные можно представить формулой- (-2-2-) -, гдеявляется целым числом от 1 до 5 включительноможет быть 0, 1 или 2 частями формулыили водородомможет быть 0, 1 или 2 частями формулыили водородом при условии, что присутствует по меньшей мере одна из частейилиформулы , иимогут соединяться с образованием циклического соединения. Примеры пригодных азамакроциклических аминов-лигандов, которые обсуждаются в наших совместно рассматриваемых заявках, показываются следующими формулами, Термины, применяемые в формулеи в этом изобретении, далее определяются следующим образом 1-5-алкил включает алкильные группы как с нормальной, так и разветвленной цепью, триалкилфосфит включает любой алкил, который в полученном продукте формулыпосле гидролиза имеет желаемую растворимость в воде, например три-(1-10-алкил)фосфит, предпочтительно три-(1-4-алкил)фосфит, включая как алкильные группы с нормальной цепью, так и разветвленной цепью. При получении азамакроциклических лигандов формулы , которые являются полными эфирами ( и 1 являются одинаковыми 1-5-алкилами) давление реакции некритическое, поэтому применяют атмосферное давление. Так как реакция экзотермическая, температуру регулируют, чтобы поддерживать ее ниже 40 в течение первого часа. После первого часа температуру можно повысить для облегчения завершения реакции,но температура не должна превышать около 90 .реакции некритическое и реакционная среда неводная. Реакцию проводят в присутствии неводной жидкости, например триалкилфосфита (реагента) или растворителя. Предпочтительно применяют растворитель, примерами таких растворителей являются апротонные полярные растворители, например тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил и другие подобные инертные неводные растворители спирты, у которых алкильная часть такая же, как , например метанол, этанол и пропанол. ТГФ является предпочтительным растворителем. Порядок добавления реагентов и азамакроциклического или ациклического аминофосфатного исходного соединения некритический. При получении ациклических лигандов формулы , которые являются полными эфирами ( и 1 являются одинаковыми 1-5-алкилами), реакция значительно более экзотермическая. Необходимо поддержание температуры ниже 40 в течение первого часа реакции. Методы эффективного регулирования температуры известны, например присутствие ледяной бани, разбавление растворителями или порядок и/или скорость добавления реагентов. Один метод включает например смешивание триалкилфосфита и параформальдегида и первоначальное охлаждение смеси и последующее ругулируемое добавление ациклического амина при поддерживании нужной температуры при помощи ледяной бани. Все лиганды формулы , которые являются полуэфирами (1-5-алкил и 1,или ), получают гидролизом водным основанием образованного соответствующего полного эфира. Примерами пригодных оснований являются гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия или калия. Количество применяемого основания составляет около 1-10 эквивалентов для вторичного амина и 2-20 эквивалентов для первичного амина. Когда длину алкильной цепи группыили 1 определяет пропил или более высший алкил, то сорастворитель применяют с водой. Пригодными примерами таких сорастворителей являются органические, смешиваемые с водой растворители, например, 1,4-диоксан, ТГФ и ацетон. Полные кислоты лигандов формулыможно получить из соответствующих полуэфиров или полных эфиров в условиях известного кислотного гидролиза (смотри опубликованную заявку 91/07911). Настоящий способ имеет преимущества по сравнению со способами, известными в настоящей области знаний, по следующим причинам. Предыдущие способы, в которых диалкилфосфиты применяют в водных условиях, дают хорошие результаты для ациклических аминов, но менее предсказуемые результаты получают, когда применяют микроциклические лиганды. Кроме того, когда применяют микроциклический лиганд циклен, ни один из желаемых эфиров не выделяют. В противоположность этому, когда применяют настоящий способ, целевые продукты формулыполучают во всех случаях с выходом выше 90 . Изобретение будет более ясным при рассмотрении следующих примеров, которые предназначены для того, чтобы быть совершенно образцовыми примерами осуществления настоящего изобретения. Некоторые тер 5 4718 1 мины, применяемые в следующих примерах, имеют следующие значения г - грамм(ы), мгмиллиграмм(ы),кгкилограмм(ы), млмиллилитр(ы), мклмикролитр(ы). Общие материалы и способы. Все реагенты получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. ЯМРспектры регистрировали на спектрометре-250 Мгц, оснащенном многоядерным (тетра) датчиком(1, 13, 31 и 19), при 297 , если не оговорено особо. 1-спектры в 2 регистрировали, применяя импульсную последовательность подавления растворителя (, гомоядерное предварительное насыщение). Химические сдвиги 1-спектров отсчитывали от сигнала остаточного хлороформа (в 3) у 7,26 или внешнего диоксана (в 2) у 3,55, 13- и 31-спектры регистрировали с протонной развязкой (широкая полоса). Отнесения 13(1)-химических сдвигов были сделаны с помощью(неискаженное усилие поляризационного переноса)-экспериментов. Химические сдвиги 13(1)-спектров отсчитывали от сигнала центрального пика 3 у 77,00 (в 3) и внешнего диоксана у 66,66 (в 2). Химические сдвиги 31 1( )-спектров отсчитывали от сигнала внешней 85 -ной 34 у 0,00. Точки плавления определяли методами плавления в капиллярах, их некорректировали. Полупрепаративное ионообменное хроматографическое разделение проводили при низком давлении (ниже 42,2 кг/см 2) с применением стандартной стеклянной колонки, снабженной заполненной ручным способом -сефарозой (анионообменник) или -сефарозой (катионообменник) стеклянной колонкой, и находящимся на линии УФ-детектором у 263 нм для мониторинга элюента. Анализ (газ) хромато-масс-спектрометрией проводили на приборе газовый хроматограф 5890/масс-селективный детектор 5970. Способ получения производных полных эфиров формулыобсуждался выше. Типичная методика следующая. Пример 1. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метиленбутилфосфоната. 10 г (58 ммолей) циклена, 62 г (246 ммолей) трибутилфосфита и 7,4 г (246 ммолей) парафтормальдегида добавляли в 70 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре (температуру поддерживали ниже 40 ) в течение 24 ч. Гомогенный раствор затем концентрировали в вакууме, получая вязкое масло (количественный выход),которое характеризовали 1. Пример 2. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-метилендиэтилфосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 98 и характеризовали. 1. Пример 3. Получение ,-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триметилфосфита вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 6 Пример 4. Получение ,-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфата вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Пример 5. Получение -(2-пиридилметил)--три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и -(2 пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали. 1-(2-пиридилметил)--три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклодекана. Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и -(2 7 4718 1 пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Пример 7. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15 тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Пример 8. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1-пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(нпропил)фосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 4718 1 Пример 9. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1-пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(н-бутил)фосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением трибутилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15), 11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Способ гидролиза основанием производных полных эфиров формулыдля получения полуэфиров формулыобсуждался выше. Типичная методика следующая. Пример 10. Получение калиевой соли 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната. 1,3 г (3 ммоля) эфира, полученного в примере 1, смешивали в водном растворе диоксана (100 мл воды и 25 мл диоксана) с 3 г(48 ммолей). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Единственный целевой заглавный продукт получали в виде твердого вещества (выход 94 ) и характеризовали 31 Для других производных 1-3-алкиловых эфиров гидролиз проводят без диоксанового сорастворителя. Пример 11. Получение ,-бис(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза 3,3 (2,6 пидинофана(2). Когда методику примера 10 повторяли, применяя эфир примера 4, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 4718 1 Пример 12. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабицикло-9.3.1 пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната . Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 9,заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Пример 13. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло-9.3.1 пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9 метилен(н-пропил)-фосфоната . Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 8, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 31 Пример 14. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло-9.3.1 пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9 метиленэтилфосфоната . Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 7,получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 13 С-ЯМР-спектром (2)18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95,64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40 и 31 Пример 15. Получение -(2-пиридилметил)--три(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10 тетраазациклодекана (3). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 5, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Пример 16. Получение -(2-пиридилметил)--три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10 тетраазациклододекана (3). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 6,получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Способ получения производных фосфоновых кислот с группой формулыобсуждали выше. Типичная методика следующая. Пример 17. Получение ,-бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана (2). Раствор в концентрированной(37 , 4 мл) ,-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза 3,3 (2,6)-пидинофана (255 мг, 0,53 ммоля), полученного в примере 3, нагревали при кипячении с обратным холодильником 2,5 ч. После охлаждения раствор выпаривали досуха и затем выпаривали вместе со свежей деионизованной водой (32 мл) для удаления избытка . Конечный продукт выделяли в виде гигроскопичного коричневого твердого вещества при высушивании замораживанием концентрированного водного раствора и характеризовали 1 4718 1 Пример 18. Получение этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоты . В охлажденный (0 ) раствор в ТГФ (20 мл) триэтилфосфита (23 г, 140 ммолей) и параформальдегида (4,2 г, 140 ммолей) при перемешивании добавляли этилендиамин (2 г, 33,3 ммоля). После окончания добавления раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Раствор затем концентрировали в вакууме, получая тетраэтилфосфонатный эфир в виде вязкого масла. Тетраэтилфосфонатный эфир (2 г) нагревали до 100 в течение 6 ч в 12(50 мл). Раствор затем охлаждали в ледяной бане, получаяв виде белого кристаллического твердого вещества. Другие примеры осуществления изобретения будут очевидны специалистам настоящей области знаний на основании этого описания или практического использования описанного изобретения. Предполагается, что описание изобретения и примеры должны рассматриваться только как примеры осуществления изобретения,причем действительный объем и сущность изобретения указываются следующей формулой. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 12