Cпособ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида для инъекций

солью. особенно если антрациклиновый гликозид представляет собой доксорубицин. можно использовать любой растворитель. который физиологически приемлем и способен растворять соль антрациклинового гликозида. Раствор по данному изобретению может также содержать один или больше дополнительный компонент. такой как ко-солюбилизирующий агент (который может быть таким же. как растворитель). регулирующий тоничность агент и консервант. Примеры растворителей, ко-солюбилизирующих агентов. агентов регулирующих тоничность и консервантощкоторые могут быть использованы для получения растворов антрациклинового гликозида по данному изобретению. описываются ниже. Подходящие растворители и ко-солюбилизирующие агенты могут быть например следующими вода физиологический солевой раствор алифатические амиды. например МЛ-диметилацетамид, М-окси-2-зтиллактамид и т.п. спирты. например этанол. бензиловый спирт и т.п. гликоли и полиспирты. например пропиленгликоль. глицерин и т.п. сложные эфиры полиспиртов. например диацетин. триацетнн и т.п. полигликоли и простые полизфиры. например полизтиленгликоль 400. простые метиловые эфиры пропиленгликоля и т.п. диоксоланы. например изопропилиденглицерин и т.п. диметилизосорбит пирролидоновые производные. например 2-пирролидон. М-метилЗ-пирролидон. поливинилпирролидон(только ко-солюбипизирующий агент) и т.п. полнкосиэтиленированныежирные спирты. например вгц и т.п. сложные эфиры полиоксиэтиленированных жирных кислот. например Спеторпогл. мул и т.п. полисорбаты. например Тшеепвк. полиоксизтиленовые производные полипропиленгликопей. например Ршготсан.Особенно предпочтительным ко-солю- билизирующим агентом является поливинилпирролидон. Подходящие регулирующие тоничность агенты могут представлять собой. например. физиологически приемлемые неорганические хлориды. например хлорид натрия. декстрозу. лактозу. маннит и т.п.Пригодные для физиологического вве- .дения консерванты могут представлять собой. например. сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты (например. метиловый. этиловый. пропиловый. бутилоый эфиры или их смеси). хлоркрезол и т.п.виде смеси двух и более компонентов.Примерами предпочтительных растворителей ЯВЛЯЮТСЯ ВОДЭ. ЭТЗНОЛ. ПОПИЭТИЛЗНГЛИКОЛЬ И ДИМЕТИЛВЦЕТЗМИД. а также СМЕСИ этих растворителей. взятых в различных соотношениях. Особенно предпочтительным растворителем является вода.для доведения рН в интервале от 2.5 до приблизительно 5,0 при желании можетбыть добавлена физиологически приемле мая кислота. Кислота может представлять собой физиологически приемлемую кислоту. например неорганическую минеральную кислоту. такую как хлористоводородная,бромистоводородная. серная. фосфорная азотная кислоты и т.п либо органическую кислоту. такую как уксусная. янтарная. винная. аскорбиновая. лимонная. глутаминовая, бензойная кислоты. метансульфокислота. зтансульфокислота и т.п а также кислотный физиологически приемлемый буферный раствор. например хлоридный буфер. ацететный буфер. фосфатный буфер и т.п. у .для получения рН в интервале приблизительно 5-55 как правило нет необходимости прибавлять кислоту. а при необходимости может потребоваться прибавление лишь физиологически приемлемого буферного раствора. например одного из указанных выше, Для получения рН в интервале приблизительно 55 б.5 необхоидимо прибавлять физиологически приемлемый подщелачивающий агент. такой как гидроокись натрия. МОНО, ДИ ИЛИ триэтаноламин И Т.П., ЛИБО. предпочтительно. буферный раствор. такой как фосфатный буфер. Трио-буфер и т.п.Предпочтительный интервал рН готового к использованию раствора по данному изобретению равен 2.5 т 5.5. в частностипредпочтительными значениями рН являются рНприблизительно 3 и 5.В растворах по данному изобретению концентрация антрациклинового гликозида может варьироваться в широких пределах, предпочтительно в интервале 0.1100 мг/мл. особенно 01-50 мг/мл. наиболее предпочтительно 1-20 мг/мп, Предпочтительные интервалы концентрации могут слабо различаться для различных антрациклиновых гликозидов. Так например. предпочтительные концентрации для доксорубицина лежат в интервале приблизительно 2-60 мг/мл, предпочтительно 240 мг/мл. а особенно подходящиезначения равны 2 мг/мп и Б мг/мл, Аналогичные концентрации предпочтительны так у 5 твзтваз вконцентрации для даунорубицина и 4-деметоксидаунорубицина равны 0.15 О мг/мл,предпочтительно 1-20 мг/мл. а особенно подходящими являются концентрации 1 мг/мл и 5 мг/мл.Подходящей упаковкой для раствора антрациклинового гликозида могут быть любые изеестныейконтейнеры. предназначен НЬЮ ДЛЯ ПЕВЭНТВРЭПЬНОГО ИСПОВЬЗОВВНИЯ.такие как пластиковые и стеклянные контейнеры. готовые к использованию шприцы и т.п. Предпочтительным контейнером является герметизированный стеклянный контейнер, напримертузьтрек или ампула.В соответствии с особенно предпочтительным вариантом изобретения предлагается стерильный, непирогенный раствор доксорубицина. состоящий в основном из физиологически приемлемой соли доксору тбицина. растворенное в физиологическиприемлемом растворителе. который не получен из пиофилизата и имеет рН 2,5-Б.5.В указанном предпочтительном варианте изобретения физиологически приемлемая соль доксорубицина может представлять собой. наприглер. соль минеральной неорганической кислотьмтакой как хлористоводородная. бромистоводород ная, серная, фосфорная, азотная кислоты ит.п или соли органической кислоты. такой как уксусная, янтарная, винная. аскорбиновая, лимонная, глутаминовая. бензойная кислоты, метансульфокислота. зтансульфокислота и т.п. Особенно предпочтительной солью является кпористоводбродная соль. В указанном растворе. представляю щем собой предпочтительный вариантданного изобретенияцподкодящие растворители. ко-солюбилиэирующие агенты. агенты регулирующие тоничность и консерванты могут быть такими жекак описано в данном описании. Особенно предпочтительным растворителем является вода. Кроме того. при необходимости можнодобавить одну из вышеперечисленныкфи зиологически приемлемых кислот для доведения рН приблизительно до 25-5 или один из указанных выше подщелачивающик агентовдля доведения рН приблизительно до 5,5 б.5. Если желательно довести-дон вышеуказанного предпочтительного раствора до значенияот 2.5 до приблизительно 5, то особенно предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота. Предпочтительные значения рН вышеуказанных предпочтительных растворов по данному изобретению лежат в интервале. 25-5515частности в интервале приблизительно З 5.2. а особенно предпочтительны значения рН, равные З и 5.вышеуказанном предпочтительном варианте может варьироваться в широких пределах 0.1400 мг/мл, однако предпочтительные концентрации лежат в интервале 2-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 220 лиг/мл примерами особенно предпочтительных концентраций доксорубицина являются 2 мг/мл и 5 мг/мл.В изобретении предлагается также способ получения стерильного. непирогенного раствора антрациклинового гликозида с рН 2,5 б.5. включающий растворение фиэиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида. не имеющей формы лиофилизата. в физиологически приемлемом растворителе необязательное добавление физиологически приемлемых кислотили буферов для доведения рН до значения, лежащего в указанном желательном интервале и пропускание результирующего раствора через стериливующий фильтр. Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть прибавлен один или больше дополнительный компонент. такой как ко-солюбилизирующии асент. агент. регулирующий тоничность и консервант. например относящийся к описанному выше типу. , В растворах по изобретению можнополучать композиции, имеющие очень высокую концентрацию антрациклинового гликозидного активного соединения. даже до 50 мг/мл и выше. Это. является значительным преимуществом по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами,ГДЕ ВЫСОКИЕ КОНЦВНТРаЦИИ БНТПЭЦИКЛИНО вого гликозида могут быть получены лишь с значительными трудностями. обусловленными трудностью солюбилизации при разведении. которое проводится в основном с помощью солевого раствора. Присутствие в лиофилизованном порол. кефармацеатического инертного носителя. напримерлактозы. и то. что-его содержание. как правило. превышает содержание активного соединения. и равно до 5 частей носителя на 1 часть ЭКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ. ОКЭЗЫВЭВТ ОТОИЦЭ тел ьное лияние на растворимость. в результате чего могут возникать затруднения при растворении лиофилизованного преларата. особенно при получении концентраций антрациклинового .гликозида. превышающих 2 мг/мл.Растворы по изобретению отличаются хорошей стабильностью. Было устаноелешо.значительного времени при температурах. используемых для хранения фармацевтических препаратов. Это иллюстрируется в представленных примерах.Благодаря хорошо известной противо-опухолевой активности антрациклиновых гликозидных активных лекарственных соединений фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения опухолей как у людей. так и у животных. Примерами опухолей. которые могут быть подвергнуты лечению. являются саркомы. включая остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей. карциномы. например карционома молочной железы. карцинома легких. карцинома мочевого пузыря. карцинома щитовидной железы, карцинома простаты и яичниковая карцинома. лимфомы. включая годкинсовскую и не-годкинсовскую лимфомы. нейробластомы. меланомы. миепомы, опухоль Випмса и лейкемии. включая лимфобластическую острую лейкемию и острую миелобластическую лейкемиэо. Примерами конкретных опухолей. которые могут быть подвергнуты обработке. являются вирус саркомы Мопони, асциты саркомы 180. твердая саркома 180. большая трансплантируемая лейкемия. лейкемия 1. 1210 и лимфоцитарная лейкемия Р ЗВВ.Таким образом. в изобретении предлагается также способ ингибирования роста опухоли. в частности одной из перечисленных выше опухолей. включающий в себя введение пациенту. страдающему указанным опухолевым заболеванием, инъекционного раствора по данному изобретению. содержащего активное лекарственное соединение в количестве. достаточном для ингибирования роста указанной опухоли.Инъекционные растворы по изобретению вводятся быстрой внутривенной инъекцией или инфузией в соответствии с различными возможными графиками ввода доз. подходящим графиком дозирования для доксорубицина может быть. например. введение 60-75 мг активного лекарственно го соединения на м поверхности тела. од-.ной быстрой инфузией. повторяемой через 21 день по другой схеме каждые 28 дней в течение 3 дней внутривенно вводится доза 30 мг/м в день. Подходящим графиком дозирования для 4-зпи- доксорубицина и 4 дезокси-доксорубицина может являться. например. введение 75-90 мг/м 2 в виде единичной инфузии. повторяемой через 21 день и аналогичное дозирование может приме 10Идарубицин. т.е. д-диметоксидаунорубицин может вводиться, например. внутривенно при единичной дозе 13-15 мг/мд каждый 21 день при лечении твердых опухолей. а при лечении лейкемий предпочтительное дозирование включает в себя. например. для даунорубицина.Представленные ниже примеры иллюстрируют. но не ограничивают изобретение.В примерах контроль стабильности готовых к употреблению растворов проводят с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) при следующих экспериментальных условиях.Клапан ввода образца Нпеооупе. модель 7125. снабженный петлей для ввода образца объемом 10 мкл. ухроматографически колонка Шатегз М-Вопбагак 1318 (длина 300 мм. внутренний диаметр 3.9 мм. средний размер частиц 10 мкм).Температура колонки комнатная (около 2212 С). уПодвижная фаза вода ацвтонитрил(69231 по объему). доведена до рН 2 фосфорной кислотой. отфильтровано (стеклянный фильтр. пористость 1 мкм и меньше) и деазрирована.Скорость потока подвижной фазы 1.5 мл/ мин. к Аналитическая длина волны 25411 нм.Чувствительность интегрирующего самописца 512.Скорость диаграммной бумаги 1 см/ мин.При этих условиях пик антрациклинового гликозида наблюдается при времени удерживания около Б мин.Полученные результаты представлены вэкстраполяцию аналитических данных для определения времени. при котором можно ожидать 90 первоначального определения (значение тов) проводят по зависимости Аррениуса.доксору бицин НС 0.8 г 10 мг Вода дляМоногидроклорид доксорубицина (0.8 г) растворяют в 90 количестве воды для инъекций. деэрированной барботированием азота. рН раствора не изменяют. Затем добавляют остальное количество воды для инъекций. из которой удален воздух. и доводят раствор до его конечного объема- Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0.22 мкм под дав лением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют по бесцветным стеклянным пузырькам типа 1. имеющим объем 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона. тефлоном к пуаырьку. и уплотняют алюминиевыми колпачками. . Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при температурах 55.45 и 35 С (экспресс-контроль4 недель(45 и 35 С)(и 12 недель(4 С). . Данные по стабильности. полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления для определения пригодности. представлены в табл. 1. а в Сходные данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов. содержащих либо гидрохлорид до ксорубицина в концентрации 5 мг/мл. либо, 4 дзпи-доксорубнцин. дГ-дезоксидоксорубицин. Т-дезокси-д-иододоксорубицин. даунорубицин или д-деметоксидаунорубицин вформе гидрохлоридных солей в конШ-ЭНТРЗ. кислоты. нужное для доведения до Количество воды. нужное для дове- в . дения до у 0.4 л Б мл ДоксорубицинНС (О.8 г) растворяют в- 90 количества воды для инъекций. деаэри рованной барботированием азота. рН раствора доводят до 3 по каплям прибавляя хлористоводородную кислоту. Затем добавляют добавочное количество деаэрированной воды для инъекции и доводят раствор до конечного объема (Од л). Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0.22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл переносят в бесцветные стеклянные пуаырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона. тефлоном к пузырьку. и уплотняют алюминиевыми колпачками. Испытывают растворы в пузырьках на стабильностьПуэырьки хранят при температурах 55.45 и З 5 С (экспресс-контроль стабильности) и при 4 С в-течение 3 недель(55 С). 4 недель (45 и 35 С)и 12 недель (4 С). данные по стабильности. полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности. представлены в табл. 2. Схожие данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов. содержащих либо гидрохлорид доП р и м е р- 3. Состав На ВО с пузырьковкислоты. нужное для доведения додляинъекций. нуж ное длядоведения тДоксорубицин.НС (8 г) растворяют в 90 количества воды для инъекций. дегазированной от воздуха барботированивм азота. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту. доводя рН раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегааирован ной от воздуха воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема (ОД п.Раствор фильтруют через микропористую мембран-у с порами 0.22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл переносят в бесцветные стеклянные пузырьки типа емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона. тефлоном к пузырьку. и уплотняют алюминиевыми колпачками.Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55.45 и 35 С (эксп росс-контроль на стабильность) и при 4 С до 3 недель (55 С). 4 недель (45 и 35 С) и 12 недель (4 С). Данные по стабильности. полученные с помощью жидкостной хроматографии высо ц во г юс мг