Кристаллическая модификация III торасемида, способ ее получения и фармацевтическая композиция, содержащая указанную кристаллическую модификацию

И в соответствии с рентгеновской дифракцией на монокристалле ее образца, полученной на четЬ 1 рехкружном дифрактометре РН 111 Р 5 Р 77 1100/5 гоеС 1 е с Мо-источником рентгеновского излучения Х (МоКоъ) О,71 О 73 А, она характеризуется следующими базовыми кристаллографическими данными2. Кристаллическая модификация 111 торасемида по п. 1, отличающаяся тем, что является химически чистой.4. Кристаллическая модификация 111 торасемида по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что не содержит растворителя.5. Кристаллическая модификация 111 торасемида по любому из пп. 1-4, используемая в качестве исходного вещества для получения кристаллической модификации 1 торасемида.6. Кристаллическая модификация 111 торасемида по любому из пп. 1-4, используемая в качестве исходного вещества для получения приемлемых в фармакологии солей торасемида.7. Кристаллическая модификация 111 торасемида по любому из пп. 1-4, Используемая как разновидность торасемида в качестве диуретика, агента для профилактики поражений сердца и сердечной ткани вследствие метаболических или ионных патологий, связанных с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного или вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, при лечении острого или хронического бронхита, церебрального отека, вызванного травмой, ишемии, сотрясения мозга, метастаз или эпилептических припадков и при лечении носовых инфекций, вызванных аллергенами.8. Способ получения кристаллической модификации 111 торасемида по любому из пп. 1-4, включающий поэтапное подкисление щелочного раствора торасемида органическими или неорганическими кислотами, возможно с добавлением затравочного кристалла,при температуре 0-35 0 С в течение времени от 15 мин до 25 часов.9. Способ получения кристаллической модификации 111 торасемида по п. 8, отличающийся тем, что в качестве щелочного раствора торасемида используют щелочной экстракт исходной реакционной смеси для синтеза торасемида.10. Способ получения кристаллической модификации 111 торасемида по п. 8, отличающийся тем, что в качестве щелочного раствора торасемида используют щелочной раствор любой кристаллической модификации 1, 11 или 111 торасемида или щелочной раствор любой смеси кристаллических модификаций 1, 11 или 111 торасемида.11. Способ по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что используют щелочной раствор торасемида, полученный с использованием водного раствора гидроксида лития,натрия или калия или водного раствора карбоната натрия или калия.12. Способ по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что для подкисления используют неорганические кислоты, в частности соляную, серную, фосфорную или азотную кислоты, или органические кислоты, в частности муравьиную, уксусную, пропионовую,щавелевую, винную, метансульфоновую или п-толуолсульфоновую кислоты.13. Способ по любому из пп. 8-12, отличающийся тем, что в качестве затравочного кристалла используют кристаллический порощок одного из изокристаллических веществ,наиболее предпочтительно кристаллический порощок кристаллической модификации 111 торасемида.14. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования в качестве диуретика и агента для профилактики поражений сердца и сердечной ткани, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента кристаллическую модификацию 111 торасемида по любому из пп. 1-7 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, добавок или разбавителей.15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.Данное изобретение относится к новой кристаллической модификации Ы-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метил-фениламино)-3-пиридинсульфонамида (в дальнейщем тексте заявки обозначаемого своим тривиальным названием торасемид), в частности к новой кристаллической модификации 111 торасемида, к способу ее получения, к ее применению в качестве исходного вещества для получения кристаллической модификации 1 торасемида и приемлемых в фармакологии солей торасемида, а также к фармацевтическим формам,содержащим упомянутую новую модификацию 111 торасемида в качестве активного ингредиента.Торасемид является соединением с интересными фармакологическими свойствами,которые описаны в патенте ВЕ 2516025 (пример 71). Как мочегонное средство петли Генле он полезен в качестве агента для предотвращения повреждений сердца или сердечной ткани, вызываемых метаболическими или ионными аномалиями, связанными с ищемией, 4при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для понижения внутриглазного давления, при остром или хроническом бронхите, при лечении церебральных отеков, вызываемых травмами, ишемии, сотрясения мозга, метастазов или эпилептических припадков и при лечении носовых инфекций, вызываемых аллергенами.Способность вещества существовать в более чем одной кристаллической форме определяется как полиморфизм, и эти различные кристаллические формы называются полиморфными модификациями или полиморфами. Полиморфизм, в общем, представляется как способность молекулы вещества изменять свою конформацию или создавать различные межмолекулярные или внутримолекулярные взаимодействия, в частности водородные связи, которые отражаются в различном расположении атомов в кристаллических решетках различных полиморфов. Полиморфизм обнаруживается в некоторых органических соединениях. Среди медикаментов полиморфизм обнаруживается в 70 процентах барбитуратов, 60 процентах сульфонамидов и 60 процентах стероидов, и около 50 процентов медикаментов этих типов не представлены на рынке в их наиболее стабильных формах (Т. Ьайгб, С 11 еш 1 са 1 1 Эеуе 1 оршеш апб 5 са 1 е-ир 111 11 е Ейпе С 11 еш 1 са 1 1 пс 1115 пгу, Рг 1 пс 1 р 1 е 5 апб Ртасйсез, Соигзе Мапиа 1, Зсйепййс Прбаге, Шууетп Сопае, 1996).Различные полиморфы вещества обладают различной энергией кристаллической решетки, и поэтому в твердом состоянии они проявляют различные физические свойства,такие как форма, плотность, точка плавления, цвет, устойчивость, скорость растворения,способность измельчения, гранулирование, уплотняемость и т.д., которые в медикаментах могут оказывать влияние на возможность получения фармацевтических форм, их устойчивость, растворимость и биологическую доступность и, следовательно, их эффективность.Полиморфизм медикаментов является объектом изучения междисциплинарных экспертных групп 1 . На 1 еЬ 11 ап, Ш. МсСгопе, 1. Р 11 агш. 501. 58 (1969) 911 Ь. Вог 1 а, Р 11 агш. Асга Не 1 у. 66 (1991) 16 М. Киппегг-Вгапбзгаггег, Р 11 агша 21 е 51 (1996) 443 НО. Вгшайп, 1. Р 11 агш. 501. 86 (1997) 405 ДН. Зггеп, ВВТ 2 (1997) 415 К. Уо 51111, С 11 еш. Р 11 агш. В 1111. 45 (1997) 338, его, поскольку хорошее знание полиморфизма является предварительным условием для критического исследования всего процесса совершенствования медикаментов. Таким образом, для принятия решения о производстве фармацевтической формы в твердом состоянии и относительно размера дозы, устойчивости, растворимости и ожидаемого эффекта необходимо выяснить наличие всех твердых форм (на рынке можно найти некоторые компьютерные программы, например Ро 1 ушогр 11 как модуль программы Сегйиз 2,М 51 1 пс. США) и определить устойчивость, растворимость и термодинамические свойства каждой из них. Только на основе такого анализа можно выбрать соответствующий полиморф для усовершенствования технологии получения лекарственного средства.Из большого количества таких попыток будут упомянуты только немногие. Так, Гордон и др. (115 4476248) защитили патентом новую кристаллическую форму ибупрофена и способ ее получения Баннел и др. (ЕР 733635) защитили новую кристаллическую форму,способ ее получения и технологию приготовления медикаментозного оланзапина, содержащего эту новую кристаллическую форму Р.Б. Гандхи и др. (ЕР 749969) защитили новый способ получения полиморфной формы 1 ставудина из смеси одной или более форм 1,П и П 1 А. Карон и др. (ЕР 708103) защитили новую кристаллическую форму ирбесартана,способ ее получения и технологии приготовления лекарственного средства, содержащего эту кристаллическую форму.Известно Асга Сгузг. В 34 (1978), 2659-2662 и Асга Сгузг. В 34 (1978), 1304-1310, что торасемид может существовать в двух кристаллических модификациях, различающихся параметрами одиночной ячейки, что подтверждается дифракцией рентгеновских лучей на их монокристаллах. Обе модификации образуются одновременно при медленном вь 1 паривании растворителя из раствора торасемида в смеси петролейного эфира и этанола. Мо