Комлексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция
Текст
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ КОМПЛЕКСНАЯ СОЛЬ ГЕМАТОПОРФИРИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ,СМЕСЬ КОМПЛЕКСНЫХ СОЛЕЙ ГЕМАТОПОРФИРИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСНЫХ СОЛЕЙ,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСИ КОМПЛЕКСНЫХ СОЛЕЙ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ(71) Заявитель ВОЙСКОВА АКАДЕМИЯ ТЕХНИЧНА, им. Ярослава Дабровского(73) Патентообладатель ВОЙСКОВА АКАДЕМИЯ ТЕХНИЧНА, им. Ярослава Дабровского(57) 1. Комплексная соль гематопорфина и его производных, имеющая общую формулу 3 3 в которой 1 и 2 одинаковые или разные и обозначают группу -СНСН 2, группу -СН(ОН)СН 3, группу СН(3)СН 3, где 3 обозначает группу, образующую олигомер, содержащий связи эфирные и/или сложноэфирные, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономера с формулой 2,или 1 и 2 одинаковые и обозначают группу -СН(4)СН 3, где 4 обозначает группу карбоксиметиламиновую, 1 карбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-3-карбамоилпропиламиновую, 1-карбокси-2-фенилэтиламиновую, 1-карбокси 3235 1 2-метилпропиламиновую, 1-карбокси-3-метилбутиламиновую, 1-карбокси-2-метилбутиламиновую, 1-карбоксибутиламиновую,1-карбоксипентиламиновую,1-карбокси-2-гидроксиэтиламиновую,1-карбокси-2-гидроксипропиламиновую, 1-карбокси-2-меркаптоэтиламиновую, 1-карбокси-3-метилтиопропиламиновую, 1,2 дикарбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-карбомоилэтиламиновую, 1,3-дикарбоксипропиламиновую, 1-карбокси-2(4-гидроксифенил)этиламиновую, 1-карбокси-2-индолилэтиламиновую, 2-карбокси-пиролидиновую, 2-карбокси-4 гидроксипиролидиновую, 1-карбокси-5-аминопентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидилбутиламиновую, 1-карбокси 4-гидрокси-5-аминопентиламиновую или группу 1-карбокси-2-(1 Н-имидазол)этиламиновую А обозначает аминокислоту основную 2-4 1-5. 2. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что А обозначает аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин. 3. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что 1 и 2 одинаковые и обозначают группу -СН(4)СН 3. 4. Соль по одному из пп. 1-3, отличающаяся тем, что 2 1. 5. Смесь комлексных солей гематопорфирина и его производных, содержащая соли гематопорфирина,протопорфирина, винилдейтеропорфирина и дигематопорфиринового эфира с основной аминокислотой. 6. Способ получения комплексных солей гематопорфирина и его производных общей формулы , в которой 1 и 2 такие же самые или разные и обозначают группу -СНСН 2, группу -СН(ОН)СН 3, группу СН(3)СН 3, где 3 обозначает группу, образующую олигомер, содержащий связи эфирные и/или сложноэфирные, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономеров по формуле или 1 и 2 одинаковые и обозначают группу -СН(4)СН 3, где 4 обозначает группу карбоксиметиламиновую, 1 карбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-метилпропиламиновую, 1-карбокси-3-метилбутиламиновую, 1-карбокси-2 метилбутиламиновую,1-карбоксибутиламиновую,1-карбокси-пентиламиновую,1-карбокси-2 гидроксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-гидроксипропиламиновую, 1-карбокси-2-меркаптоэтиламиновую, 1 карбокси-3-метилтиопропиламиновую, 1,2-дикарбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-карбомоилэтиламиновую, 1,3 дикарбоксипропиламиновую, 1-карбокси-3-карбамоилпропиламиновую, 1-карбокси-2-фенилэтиламиновую, 1 карбокси-2-(4-гидроксифенил)этиламиновую, 1-карбокси-2-индолил-этиламиновую, 2-карбоксипиролидиновую, 2 карбокси-4-гидроксипиролидиновую, 1-карбокси-5-аминопентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидилбутиламиновую,1-карбокси-4-гидрокси-5-аминопентиламиновую или группу 1-карбокси-2-(1 Н-имидазол)этиламиновую А обозначает аминокислоту основную 2-4 1-5,отличающийся тем, что гематопорфириновую производную с общей формулой 3 3,3235 1 в которой 1 и 2 имеют вышеуказанное значение, с тем, что если 1 и 2 обозначают группу -СН(4)СН 3-,то карбоксильные группы заместителя 4 могут быть свободны или защищены, подвергают взаимодействию с основной аминокислотой со свободными или защищенными карбоксильными группами или с ее монохлоргидридом или устраняют группы, обеспечивающие карбоксильные функции и выделяют продукт, являющийся солью по формуле . 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят в органическом растворителе, в смеси органических растворителей или в среде, содержащей органический растворитель и воду или содержащей смесь органических растворителей и воду. 8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты применяют аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин. 9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соль выделяют, добавляют в реакционную массу низкополярный растворитель или смесь растворителей, образующих гомогенный раствор с растворителем, применяемым в реакции. 10. Способ получения смеси комплексных солей, отличающийся тем, что смесь, содержащую гематопорфирин, протопорфирин, винилдейтеропорфирин и дигематопорфириновый эфир, подвергают взаимодействию с основной аминокислотой. 11. Фармкомпозиция для диагностики и/или лечения новообразований, включающая действующее средство на основе гематопорфирина и носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение по п. 1 общей формулы(где 1, 2, , ,имеют указанные выше для п. 1 значения) в эффективном количестве. 12. Фармкомпозиция по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит смесь солей гематопорфирина, протопорфирина, винилдейтеропорфирина и дигематопорфиринового эфира с основной аминокислотой в эффективном количестве.(56) 1.90/00392, МПК А 61 К 31/40, С 07 487/22, 1990. 2.0233701 2, МПК 07 487/22,61 31/40, 1987. 3.857138, МПК 07 487/22, 1981. Изобретение относится к комплексным солям гематопорфирина и его производных, способу их производства и фармацевтическому средству. Новые соли гематопорфирина и его производных предназначены для обнаружения и лечения новообразований. Уже более десяти лет как гематопорфирин и его производные // применяют как фотосенсибилизаторы для обнаружения и уничтожения новообразований в организмах людей и животных 1, 2, 3. Соединения эти подаются во внутривенной инъекции и они переносятся активным транспортом к разным органам тела. В здоровой ткани находятся они относительно недолго, так как они метаболизируются и выделяются, зато в ткани новообразования они аккумулируются и на почти неизменном уровне остаются на протяжении нескольких суток. Это было использовано в фотодинамическом методе диагноза и селективного уничтожения новообразования. Так как все производные гематопорфирина трудно растворимы в воде, способ приготовления их водяных растворов был до сих пор весьма труден. Втом 44. стр. 1924, 1984 г. (смотри тоже том 45, стр. 635, 1985 г.) описан метод получения гематопорфириновых препаратов для инъекций. Он состоит в том, что производные гематопорфирина растворяют в растворе , смешивают один час и после того нейтрализируют до рН около 7,1 титрованием 0,1. Метод этот весьма неудобный, так как в случае небольшого перехода рН ниже 7 имеет место выпадение осадка. Конечный раствор приготавливают, добавляя соответственное количество физиологической соли. Раствор стерилизуют и хранят в закрытых ампулах. Такие препараты в виде водяных растворов неустойчивы ввиду большой тенденции всех производных гематопорфирина к агрегации. Как указано в вышеупомянутой публикации, изготовленные растворы сохраняют свою стабильность в течение около 3-х месяцев, при условии, что их хранят в темном и холодном месте (при температуре -20 С). Предметом изобретения являются новые, растворимые в воде комплексные соли гематопорфирина и его производных, которые в зависимости от концентрации дают рН от 7,2 до 7,8, что дает возможность быстро изготовить раствор, хорошо растворимый в воде или в физиологической соли, и получить лучшую биодоступность лечебного средства. Неожиданно оказалось, что новые комплексные соли проявляют больше терапевтической активности чем, например, известные натриевые соли гематопорфирина и его производных ( 2). Кроме того, новые соли задерживают без облучения развитие клеток новообразований, что было подтверждено в исследованиях на клеточных линиях. 3235 1 Согласно изобретению, соли гематопорфирина и его производных имеют общую формулу , в которой 1 и 2 такие же самые или разные и обозначают группу - СНСН 2, группу - СН/ОН/СН 3, группу - СН/О 3/3, где 3 обозначает группу, создающую олигомер, содержащий связь эфирную и/или сложноэфирную, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономера по формуле , или 1 и 2 одинаковые и обозначают группу - /4/-3, где 4 обозначает группу карбоксиметиламиновую, 1-карбоксилэтиламиновую, 1 карбокси-2-метилпропиламиновую, 1-карбокси-3-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-2-метил-бутиламиновую, 1 карбоксибутиламиновую,1-карбоксипентиламиновую,1-карбокси-2-гидроксиэтиламиновую,1-карбокси-2 гидрокси-пропиламиновую, 1-карбокси-2-меркапто-этиламиновую, 1-карбокси-3-метилотио-прориламиновую, 1,2 дикарбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-карбамоил-этиламиновую, 1,3-дикарбоксипропиламиновую, 1-карбокси-3 карбомоил-пропиламиновую, 1-карбокси-2-фенил-этиламиновую, -кбки-2-/4-гидкилфнил/-этилминвую,1-карбокси-2-индолил-этиламиновую, 2-карбоксипиролидиновую, 2-карбокси-4-гидрокси-пиролидиновую, 1 карбокси-5-амино-пентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидил-бутиламиновую, 1-карбокси-4-гидрокси-5-аминопентиламиновую или группу 1-карбокси-2-/1 Н-имидазол/этиламиновую. А обозначает основную аминокислоту,равняется 2-4,равняется 1-5. В объеме изобретения находятся также смеси солей по формулеи комплексы этих солей. Выгодные аминокислоты символа А - это аминокислоты, у которых изоэлектрическая точка 7, главным образом аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин. Выгодные соли - это соль формулы , в которой 1 и 2 одинаковые и обозначают группу -/4/-3. Примерами солей с формулойявляются также соли эфира по формулеи соли по формуле . Выгодной смесью является смесь, в которой содержатся аминокислотные соли гематопорфирина, протопорфирина, винил-дейтерий-порфирина и дигематопорфиринового эфира и возможно их агрегаты. Способ изготовления новых комплексных солей гематопорфирина и его производных общей формулыили смесей солей общей формулы , в которой символы имеют выше указанное значение, основан согласно изобретению на том, что гематопорфириновую производную общей формулыили смесь не менее чем двух производных общей формулы , в которой 1 и 2 имеют выше указанное значение, притом, что если 1 и 2 обозначают группу - СН/4/-3, то карбоксиловые группы заместителя 4 могут быть свободными или защищенными, подвергают реакции с основной аминокислотой со свободными или защищенными карбоксиловыми группами или с его монохлористоводородной солью выгодно в органическом растворителе, в смеси органических растворителей или в среде, содержащей органический растворитель и воду или смесь органических растворителей и воду, либо устраняют группы, защищающие карбоксиловые функции и изолируют продукт, представляющий соль формулыили смесь солей формулы , либо содержащий агрегаты солей формулы . В процессе по изобретению реакции групп аминовых аминокислот с карбоксиловыми группами производных гематопорфирина образуют ионные системы согласно формуле-СООН 2- 3 - . В качестве основной аминокислоты применяется аминокислота с изоэлектрической точкой 7, особенно аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин. Для защищения карбоксиловых групп в исходных соединениях можно применять разные известные блокирующие группы, например, описанные в, Т ,, 1981. Примерами этих групп являются группы, образующие сложные эфиры алкильные, бензиловые,силиловые и другие группы, применяемые для обеспечения карбоксиловых функций. Реакция может происходить в широком диапазоне температур, выгодно в пределе от комнатной температуры до 100 С, особенно при температуре 50-70 С. Время реакции от нескольких минут до десяти часов. Выгодные органические растворители - это амиды, такие как формамид, диметилформамид, диэтилформамид нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, изобутиронитрил сложные эфиры, например ацетат этила кетоны как, например, ацетон сульфоксиды, например диметилсульфооксид алкоголи и угольнодиэтиловый эфир или их смеси. Обычно реакция проводится в водяно-органической среде. Блокирующие группы, если они присутствуют, устраняются известными способами, например, гидролизом или гидрогенолизом. Соль или соответственную смесь солей с формулойможно выделить из реакционной смеси разными методами, например осаждением, кристаллизацией и другими известными методами. Особенно выгодный метод основан на том, что к реакционной смеси добавляется растворитель или смесь низкополярных растворителей, таких однако, которые с растворителем, применяемым для реакции, образуют гомогенный раствор с соотношением от 11 до 15. Соответственными растворителями являются, например этиловый эфир, ацетон. Полученную смесь оставляют на несколько (до более десяти) часов для медленного осаждения продукта. Осадок после фильтрации и промывки высушивают в вакууме над сушильным средством, выгодно Р 2 О 5. Он устойчивый и не расплывается на воздухе. Полученные соединения надо защищать от света. Стадия выделения содержит возможное разделение смеси. Исходные соединения с формулойизвестны. Можно их получить из гемина. 3235 1 Предметом изобретения является также фармацевтическое средство для обнаружения и/или лечения новообразований, содержащее соль с общей формулой , в которой символы имеют вышеприведенное значение или смесь, не менее двух солей формулы , либо их агрегаты. Примерная смесь - это смесь, содержащая аминокислые соли гематопорфирина, протопорфирина, ванилдейтеропорфирина и дигематопорфиринового эфира либо их агрегаты. Средством по изобретению может быть соль по формулеили смесь солей по формулев виде твердого тела, выгодно находящаяся в стерильном, плотном контейнере. Стерильный, плотный контейнер содержит обыкновенно соль или смесь солей в дозе, терапевтически эффективной. Терапевтическая эффективная доза - это обычно 1,5 до 10 мг/кг веса тела. Из соли, находящейся в контейнере, можно быстро изготовить стерильные водяные растворы для непосредственной внекишечной подачи. Средство по изобретению можно также изготовить в виде препаратов, готовых к использованию. В таком случае активное вещество, т.е. соль или смесь солей по формулесмешивают с фармакологически допустимым растворителем и/или носителем. Обыкновенно средство подается путем инъекции, главным образом внутренней, хотя можно ее применять внутрибрюшинно или внутри прямой кишки. Примерный препарат это стерильный водяной раствор. Водяной раствор, кроме соли по формуле , содержит возможно физиологическую соль и в случае необходимости - пропиленгликоль. Как уже упомянуто, такие растворы можно применять непосредственно после их изготовления или можно их хранить в стерильных контейнерах. Средство по изобретению можно применять без облучения, однако более эффективное действие проявляет оно как фотосенсибилизатор в фотодинамическом методе диагноза и терапии новообразований. Новые соединения по формулебыли исследованы на клеточных линиях. Для исследований использовано 9-10 разных клеточных линий новообразований, которые были инкубированы в течение 48 часов с разными солями производных протопорфирина и с новой солью применяемого препарата(), полученного по методу Липсона и сотрудников. Все использованные в испытании соединения были применены в виде водяных растворов. Их подавали в концентрации 50 /. Были исследованы и определены 1). Флуоресценцияклеток после 48-часовой инкубации, после этого клетки отмывали и исследовали интенсивность флуоресценции во флуоресценционном микроскопе, определяя ее по произвольной шкале от 0 до 4 2). Был определен /Р / - процент живых клеток после заранее описанного времени инкубации 3). Был определен коэффициент размножения клеток М под влиянием отдельных препаратов, определяя его следующим способом количество умноженных клеток в культуре. количество умноженных клеток в контрольной культуре после 48 часов Результаты исследований указаны в таблицах 1, 2, 3. Из данных, представленных в таблицах 1-3, видно, что соединения с формулойпроявляют разное сродство к исследованным клеточным линиям и разным способом влияют на их выживание. Имея выбор разных производных, можно подобрать производную наиболее активную для данного типа новообразования, что расширяет возможности эффективной терапии. Список примененных в таблицах 1-3 символов клеточных линий, используемых в исследованиях антикарциноматозных препаратов, производных протопорфирина и препарата Нр Нер - 2 клетки рака гортани клетки рака шейки матки КВ клетки рака полости рта-39/ клетки рака соска Т-47 клетки рака соска 3 клетки лимфака Буркитта малые клетки рака легких. Линии мышиных новообразованийМТ/6 клетки рака соска мыши штамма 5/ клетки рака соска мыши штамма С 3 Н МА 104 клетки рака почки зародыша обезьяны резус. В сравнении с известным препаратомновые соли обладают более широким пределом проникновения внутрь разных видов раковых клеток и лучшей эффективностью их уничтожения. 3235 1 Примерно при использовании новой аргининовой соли / 2/ процент живых клеток после 48 часов инкубации /Р / для линииравен 13, для линии МА-104 равен 6 для линии НВТ - 39/ равен 0, в случае же применения известного препарата, т.е. натриевой соли / 2/ величины во много больше и равняются для линии- 28 для линии МА-104 - 17/ для линии НВТ - 39/ - 10. Новые соединения были испытаны также на животных. Выбрано соединение одно из самых активных в испытаниях для клеточной линии М 5 МТ/С - рак соска мыши штамма С 3 Н - т.е. РР//2//2/соединение из примера/ и самое меньшее активное для этого типа рака, т.е. //2//2/соединение из примера ХХ/. Исследование произведено на мышах С 3 Н с трансплантированным раком соска при подаче обоих соединений в дозе 10 мг/кг и в двух вариантах. Животные были облучены лазером Не -в порции 150 /м 2, что обозначено буквойоколо символа соединения на диаграмме, а в другом варианте они не были облучены. На диаграмме показаны в виде графиков полученные результаты. Они показали, что 1). итоги исследований на клеточных линиях нашли свое подтверждение в исследованиях на животных,2). препарат РР//2//2 оказался самым активным и значительно продлил жизнь испытуемых животных. 3). аминокислотные производные протопорфирина действуют цитотоксично на раковые клетки, тоже не возбужденные лазерным светом, хотя слабее, чем под влиянием лазера. Пример 1.- это смесь производных гематопорфирина, таких как гематопорфирин, протопорфирин,винилдейтерпорфирин, дигематопорфириновый эфир и их агрегаты. 1 г Нр с молекулярным весом 600/1,67 ммоля/ растворено в 30 мл диметилформамида // и добавлено 581,8 мг аргинина /3,34 ммоля/ растворенного в 2 мл воды. Смесь подогревали 15-20 минут при температуре 60 С на водяной бане, интенсивно смешивая. После этого добавлено 100 мл ацетона и далее смешивали около 3-5 минут. Раствор был оставлен в покое на 5-15 часов. В это время осаждался осадок смеси солей, обозначенной //2. Осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме. После сушки в вакууме осадок становится стойким на воздухе и надо его защищать от света, ввиду содержащихся в нем порфириновых производных. Реакция происходит с эффективностью около 75 . Пример 2. 1 г Нр растворено в 20 мл формамида и добавлено 581,8 мг аргинина, растворенного в 2 мл 2. Раствор был подогрет и смешан, как в примере 1. Затем после охлаждения добавлено 100 мл этилового эфира. Раствор был размешан и оставлен в покое на несколько часов. После фильтрации и промывки осадок был высушен в вакууме. Получено 126,8 мг осадка смеси солей Нр//2, что соответствует эффективности 86 . Пример 3. 1230 мг дилизилпротопорфирина РР//2//2/1,4 ммоля/ растворено в 40 мл формамида и смешано с 490 мг 1-аргинина/2,8 ммоля/, растворенного в 1,5 мл воды. Смесь подогревалась при температуре 60 С на водяной бане в течение около 20 минут. После охлаждения добавлено 100 мл этилового эфира, смешано и оставлено на несколько часов. Осадок был фильтрован, промытый эфиром и высушен в вакууме. Получено 1630 мг осадка, что отвечает эффективности 90 . Данные полученного соединения указаны в примерев таблице 4. Пример 4. 1199,6 мг /1,4 ммоля/ диглутамилпротопорфирина растворено в 60 мл формамида и добавлено 409,3 мг 1-лизина, растворенного в 1,5 мл воды. Смесь подогревалась в течение 30 минут при температуре 60 С, затем добавлено 120 мл ацетон-эфирной смеси с соотношением 13/30 мл ацетона, 90 мл этилового эфира/, смешивалась еще 10 минут, а затем оставалась в покое на несколько часов. Затем фильтровалось в вакууме, промывалось этиловым эфиром и сушилось в вакууме над Р 2 О 5. Получено 1575 мг продукта, что отвечает 97,8 теоретической эффективности. Пример 5. 1081,8 мг /1,4 ммоля/ дисерилпротопорфирина растворено в 50 мл формамида и добавлено 490 мг 1- аргинина /2,8 ммоля/, растворенного в 1,5 мл 2. Смесь подогревали при температуре 60 С в течение 30 минут, затем добавлено 120 мл ацетон-эфирной смеси с соотношением 13/, 30 мл ацетона и 90 мл этилового эфира/, и все смешивалось еще 50 минут. Раствор оставлен для кристаллизации на несколько часов. Затем осажденный осадок был фильтрован в вакууме и высушен в вакууме над Р 2 О 5. Получено 1500 мг осадка, что есть 95,5 . Подобным способом, как описано в примере 5, получены все соли, приведенные в таблице 4. Символы соединений перечисленных в таблицах 1-3, строки 2-11 и в таблице 4 представляют соединения формулы , где Ааргинин,2,, 12-СН/4/-СН 3, где 4 представляет//2//2 1-карбокси-3-карбамоилпропиламино Пример 26. К 1037,12 мг (1,4 ммол.) ди/-аланил/протопорфирина, растворенного в 40 мл диметилформамида, добавляют 434,4 мг (2,8 ммол) гистидина, растворенного в 3 мл воды. Смесь нагревают в течение 40-50 мин на водяной бане при интенсивном перемешивании. После охлаждения добавляют 100 мл смесь ацетон-эфир. /13/. Затем смесь перемешивают в течение около 10 мин и дают отстояться несколько часов. После фильтрации в вакууме и вакуумной сушки над Р 2 О 5 получен продукт, соль гистидина, в количестве 1353 мг, это соответствует выходу 92 . Спектр УФ-/н/208/гистидин/, 400, 514, 550, 570, 632. Ниже приведены примеры композиций. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена, используя известные из уровня техники способы (см. описание). Примеры композиции. Композиция для внутривенного введения. компонент количество (значение/70 кг веса тела)//2//2 280 мг стерильная вода 20 мл Композиция для внутриопухолевого введения. компонент количество//2//2 20 мг солевой раствор 10 мл 2 мг/мл активного компонента растворяют в солевом растворе. Токсичность. Новые комплексные соли нетоксичны. Они образованы с нетоксичными аминокислотами. Острая токсичность аргининовых солей(2) оценивается тестами на мышах. Изучаемые препараты находились в виде растворов в физиологической соли в концентрациях 6 мг/мл, 13,3 мг/мл и 20 мг/мл. Максимальная доза ограничена растворимостью. В дозе 200 мг/кг веса тела (внутримышечно) не наблюдалось никаких смертных случаев. Клеточная линия НВТ - 39/ Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
МПК / Метки
МПК: C07D 487/22, A61K 31/40
Метки: гематопорфирина, солей, гематорфирина, комлексная, смеси, получения, комплексных, производных, смесь, способ, соль, фармацевтическая, композиция
Код ссылки
<a href="https://by.patents.su/12-3235-komleksnaya-sol-gematoporfirina-i-ego-proizvodnyh-smes-kompleksnyh-solejj-gematorfirina-i-ego-proizvodnyh-sposob-polucheniya-kompleksnyh-solejj-sposob-polucheniya-smesi-kompleksnyh.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Комлексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция</a>
Предыдущий патент: Биоактивный продукт, полученный из торфа, способ его получения, композиция на его основе и способы получения фармацевтической композиции в виде геля и в виде мази
Следующий патент: Клеммная колодка (варианты)
Случайный патент: Способ профилактики отёка верхней конечности при мастэктомии