Производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДИЭТИЛЕНТРИАМИНПЕНТАУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ(72) Авторы ГЕРБЕРТ ШМИТТ ВИЛЛИХ,ЙОГАНЕС ПЛАТЦЕК,ХЕЙНЦ ГРИС,ГАБРИЭЛЕ ШУМАНН-ГЛАМПИРИ, ГУБЕРТ ФОГЛЕР, ХАНС ЙОАХИМ ВАЙНМАНН(73) Патентообладатель Шеринг АГ 1. Производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты формулы 21, где 1 и 2 независимо друг от друга означает водород или остаток (СН 2)-(С 6 Н 4)(СН 2)-(С 6 Н 4),где 0-2,1, , ,иозначают 0 или 1 означает водород, 1-6 - алкил, - СН 2 , гдеозначает водород, 1-6 - алкил или бензил Х означает атом водорода и/или ион двух-, трехвалентного металла, выбранного из группы элементов с порядковыми числами 25, 57-70, 83, при условии, что, по меньшей мере, два из заместителей Х означают ион металла, один из заместителей 1 и 2 означает водород, а другой не означает водород, а также 1 или 2 не означают -СН 2 -С 6 Н 4 СН 2 -СООСН 2-С 6 Н 5. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что 1 означает атом водорода и 2 означает остаток-(СН 2)-(С 6 Н 4)(СН 2)-(С 6 Н 4). 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что 2 означает атом водорода и 1 означает остаток-(СН 2)-(С 6 Н 4)(СН 2)-(С 6 Н 4). 4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что 1 или 2 означают остатки -СН 2 -С 6 Н 4-СН 3, -СН 2 С 6 Н 5, -СН 2-С 6 Н 4 СН 2 - С 6 Н 4 -ОСН 3, -СН 2 Н 2 -С 6 Н 5, -СН 2 -С 6 Н 4 СН 2 -СООН, -СН 2-С 6 Н 4-С 2 Н 5, -СН 2 С 6 Н 4-С 4 Н 9, -Н 2 -С 6 Н 4 СН 2 -С 6 Н 5. 5. Производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты по .1, выбранные из группы комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс железодвухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс висмута двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,2676 1 комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-4-(4-метоксибензилокси)бензил-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты,комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилоксиметилундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис (карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты. Изобретение относится к новым комплексным соединениям, которые могут применяться в качестве контрастных веществ, применяемых в диагностике и терапии различных заболеваний. В частности, объектом изобретения являются комплексные соединения диэтилентриаминпентауксусной килоты формулы 2 , где 1 и 2 независимо друг от друга означают водород или остаток -(СН 2)-(64)(2)-(С 6 Н 4)1-, где 0-2, 1, , ,иозначают 0 или 1,означает водород, 1-6-алкил, 21, где 1 означает водород, 1-С 6-алкил или бензил, Х означает атом водорода и/или ион двух-, трехвалентного метал 2 2676 1 ла, выбранного из группы элементов с порядковыми числами 25, 57-70, 83, при условии, что, по меньшей мере, два из заместителей Х означают ион металла, один из заместителей 1 и 2 означает водород, а другой не означает водород, а также 1 или 2 не означают -СН 2-С 6 Н 4 СН 2-СООСН 2-С 6 Н 5. Наиболее предпочтительными являются производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты, выбранные из группы комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-мето ксибензил)ундекановой кислоты,комплекс - железо- двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4 -метоксибензил)ундекановой килоты,комплекс висмута двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-мето ксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-4-(4-метоксибензилокси)бензил-ундекановой килоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты,комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилоксиметилундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)ундекановой кислоты,комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты,комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксиметил)ундекановой кислоты,комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилкибнзил)ундекановой кислоты,комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)ундекановой кислоты. Соединения согласно изобретению получают тем, что известным образом соединение общей формулы 2,где 2 обозначает кислотную защитную группу,3 и 4 обозначает каждый атом водорода или остаток -(СН 2)-(С 6 Н 4)-ОН с тем условием, что один из заместителей 3 и 4 обозначает атом водорода, а другой обозначает вышеуказанный остаток, превращают в соединение с указанным для 1 и 2 остатком, отщепляют кислотные защитные группы 2 и полученные таким путем комплексообразующие кислоты общей формулыс Х в значении атома водорода превращают, по меньшей мере, с окисью металла и солью металла элемента с порядковыми числами 25, 57-70, 83 и затем если желательно - замещают имеющиеся кислые атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот. 2676 1 Пример 1. а) Сложный ди-трет.-бутиловый диэфир 3,б,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)4-(4-метоксибензил)-ундекановой двухосновной кислоты. 1,56 г (2 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового диэфира 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. бутоксикарбонилметил)-4-(4-оксибензил)-ундекановой двухосновной кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ 3 710 730) в тетрагидрофуране смешивают при 0 С с 66 мг (2,2 ммоль) 80 -ного гидрида натрия. Добавляют 0,31 г (2,2 ммоль) йодистого метана и перемешивают 30 мин. Затем смешивают раствор с водой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную эмульсию простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над 204 и сгущают. Выход 1,55 г (97,6 ). Вычислено,С 63,53 Н 9,015,29. Найдено,С 63,37 Н 8,965,32.) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(метоксибензил)-ундекановая двухосновная кислота. 1,27 г (1,6 ммоль) описанного в примере 1 а сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем смешивают раствор с простым диэтиловым эфиром, отсасывают осадок, промывают простым эфиром и сушат при 40 С в вакууме над полупятиокисью фосфора. Сырой продукт растворяют в воде и размешивают с активированным углем. Отфильтровывают от угля и трижды подвергают лиофилизации для удаления остаточной трифторуксусной кислоты. Выход 0,62 г (75,4 ). Вычислено,С 51,46 Н 6,098,18. Найдено,С 51,27 Н 6,028,11. с) Гадолиниевый комплекс двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты. 513 мг (1 ммоль) описанной в примере 1 комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и смешивают при 80 С со 181 мг (0,5 ммоль) 23. Через 30 мин почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат вымораживают сушкой. Выход 649 мг (97,2 ) в пересчете на безводное вещество. Вычислено,С 39,59 Н 4,236,2923,55. Найдено,С 39,47 Н 4,296,2123,19. Ди-натриевая соль комплекса гадолиния. Полученный как описано выше комплекс (500 мг, 0,75 ммоль) растворяют в 10-кратном количестве воды и посредством микробюретки смешивают с 1,5 мл 1 н натрового щелока. После сушки вымораживанием получают 533 мг белых кристаллов. Т 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 4,540,13 в плазме 6,890,17. Диметилглюкаминовая соль комплекса гадолиния. 3,34 г (5 ммоль) комплекса гадолиния в 40 мл воды смешивают частями с 1,96 г (10 ммоль) -метил-глюкамина при перемешивании. После полного растворения основание сушат вымораживанием. Остаются 5,55 г бесцветного кристаллического соединения. Н 2 - содержание (определение по Карлу-Фишеру) 4,73) Комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)ундекановой кислоты. 5,13 г (10 ммоль) описанной в примере 1 комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и смешивают при 80 с 1,76 г (5 ммоль) 23. Через 30 мин почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат сушат вымораживанием. Выход 6,62 г. Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 39,89 Н 4,266,3422,94 Найдено,С 39,71 Н 4,386,1722,58. Ди-натриевая соль комплекса европия. Вышеописанный комплекс (497 мг, 0,75 ммоль) растворяют с 10-кратном количестве воды и посредством микробюретки смешивают с 1,5 мл 1 н натрового щелока. Посте сушки вымораживанием получили 540 мг белых кристаллов. Диметилглюкаминовая соль комплекса европия. 3,31 г (5 ммоль) комплекса европия в 40 мл воды смешивают частями при перемешивании с 1,96 г (10 ммоль) -метилглюкамина. После полного растворения основания производят сушку вымораживанием. Остаются 5,63 г бесцветного кристаллического соединения. 2676 1 е) Железо- - комплекс двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты 5,13 (10 ммоль) описанной в примере 1 комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и при 80 смешивают с 798 мг (5 ммоль) е 23. Через 30 мин почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат сушат вымораживанием. Выход 5,66 г. Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 46,66 Н 4,987,429,86. Найдено,С 46,71 Н 5,037,389,81. Ди-натриевая соль железокомплекса. Полученный, как описано выше, комплекс (425 мг, 0,75 ммоль) растворяют в 10-кратном количестве воды и смешивают посредством микробюретки с 1,5 мл 1 н натрового щелока. После сушки вымораживанием получают 460 мг белых кристаллов. Диметилглюкаминовая соль железокомплекса. 2,83 г (5 ммоль) железо-Ш-комплекса в 40 мл воды смешивают частями при перемешивании с 1,96 г (10 ммоль) -метилглюкамина. После полного растворения основания производят сушку вымораживанием. Остаются 4,83 г бесцветного кристаллического соединения. Аналогичным образом получают с окисью висмута В 23 комплекс висмута, как ди-натриевую соль или как диметилглюкаминовую соль. Пример 2. а) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-5(4-метоксибензил)-ундекановой двухосновной кислоты. 3,9 г (5 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-5-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 17 заявки на патент ФРГ 3 710 730) по указанной в примере 1 а инструкции превращают в 3,61 г (91 от теории) заглавного соединения. Вычислено,С 63,53 Н 9,015,29. Найдено,С 63,59 Н 9,075,27.) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)-ундекановая кислота. 3,18 г (4 ммоль) описанного в примере 2 а сложного трет.-бутилового эфира обрабатывают по указанной в примере 1 инструкции трифторуксусной кислотой и перерабатывают. Получают 1,62 г (79 от теории) бесцветного лиофилизата. Вычислено,С 51,46 Н 6,098,18. Найдено,С 51,34 Н 6,148,11. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил) ундекановой кислоты. 1,03 г (2 ммоль) описанной в примере 2 комплексообразующей кислоты по инструкции примера 1 с превращают в комплекс с 23. Получают 1,32 г (99 от теории) бесцветного лиофилизата. Вычислено,С 39,57 Н 4,236,2923,55. Найдено,С 39,51 Н 4,196,2523,61. 1-релаксация (л/ммольс) составляет в воде 4,170,14 в плазме 6,610,18. Пример 3. а) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-метоксибензилокси) -бензил ундекановой кислоты. 1,56 г (2 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил) -ундекановой кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ 3 710 730) в тетрагидрофуране при 0 С смешивают с 66 мг (2,2 ммоль) 80 -ного гидрида натрия. Добавляют 0,3 мл (2,2 ммоль) хлористого 4-метоксибензила и перемешивают в течение ночи. Затем раствор смешивают с водой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную эмульсию простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над 204 и сгущают. Полученное бесцветное масло хроматографируют и силикагеле (простой эфир/гексан 11). Выход 1,17 г (65 от теории) бесцветного масла. Вычислено,С 65,38 Н 8,624,67.) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-4-(4-метоксибензилокси)-бензил-ундекановая кислота. 1,80 г (2 ммоль) описанного в примере 3 а сложного трет.-бутилового эфира аналогично описанной в примере 1 в инструкции обрабатывают трифторуксусной кислотой и превращают до 905 мг (73 от теории) бесцветного хлопьевидного лиофилизата. Вычислено,С 56,21 Н 6,026,78. Найдено,С 56,10 Н 5,986,82. 5 2676 1 с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-карбоксиметил)-4-4-(4 метоксибензилокси)-бензил-ундекановой кислоты. 620 мг (1 ммоль) описанной в примере 3 в комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1 с инструкции превращают в комплекс и перерабатывают. Получают 758 мг (98 от теории). Вычислено,С 45,01 Н 4,435,4320,32. Найдено,С 44,93 Н 4,495,3720,18. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 4,230,16 в плазме 6,990,13. Пример 4. а) Диэтилфосфат сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-З,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил) -ундекановой кислоты. 11,2 г (14,36 ммоль) описанного в заявке на патент ФРГ 3 710 730 (пример 9) фенола растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Добавляют 380 мг (15,8 ммоль) гидрида натрия (полученного из 50 ногов парафиновом масле трехкратной промывкой 10 мл тетрагидрофурана). Через 30 мин при комнатой температуре добавляют 2,60 г (15,0 ммоль) хлорангидрида кислого диэтилового эфира фосфорной кислоты и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 500 мл простого эфира и трижды промывают 300 мл 10 -ного натрового щелока. После сушки органической фазы над сульфатом магния сгущают в вакууме и остаток очищают флешхроматографией (растворительпростой эфир/гексан - 11). Выход 11,97 г (91 от теории) бледно-желтого масла. Вычислено,С 59,00 Н 8,584,59 Р 3,38. Найдено,С 58,88 Н 8,634,633,30.) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. Смесь из 1,33 г (8,62 ммоль) безводного хлористого титанаи 1,02 г (26,09 ммоль) тонкорезаного калия в 20 мл тетрагидрофурана нагревают при флегме 1 ч в атмосфере аргона. В эту смесь закапывают в течение 15 мин раствор 11,5 г (12,55 ммол) описанного в примере 4 а соединения в 50 мл тетрагидрофурана. Затем нагревают 8 ч при флегме. Охлаждают в ледяной бане, осторожно добавляют 20 мл метанола, затем 100 мл воды и экстрагируют три раза 200 мл простого эфира. Органические фазы сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворительгексан/простой эфир 21). Получают 8,9 г (93 от теории) заглавного соединения как бесцветное масло, которое кристаллизуется при стоянии. Вычислено,С 64,46 Н 9,105,50. Найдено,С 64,54 Н 9,155,41. Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановая кислота. 7,64 г (10 ммоль) описанного в примере 4 сложного трет.-бутилового эфира аналогично указанной для примера 1 инструкции превращают до 4,01 (83 от теории) заглавного соединения. Вычислено,С 52,17 Н 6,058,69. Найдено,С 52,23 Н 5,998,73.) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. . 2,42 г (5 ммоль) описанной в примере 4 с комплексообразующей кислоты аналогично указанной в примере 1 с инструкции превращают до 3,14 г (98,5 , от теории) заглавного соединения. Получают комплекс гадолиния как бесцветный хлопьевидный лиофилизат. Вычислено,С 39,55 Н 4,116,5924,66. Найдено,С 39,47 Н 4,196,5224,88. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 4,540,13 в плазме 6,890,17. Комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. Аналогично инструкции для получения комплекса гадолиния получают, если применяют 23 вместо 23 соответствующий комплекс иттербия. Пример 5. а) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-бензил-оксиметил-ундекановой кислоты. В хорошо перемешанную суспензию из 14,1 г (20 ммоль) описанного в заявке на патент ФРГ 3710730(пример 37) 4-оксиметил-3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-ундекан-ди-трет.бутилового эфира и 0,3 г гидросульфата тетрабутиламмония в 200 мл дихлорметана/200 мл 30 -ного натрового щелока закапывают 7,2 мл (60 ммоль) бромистого бензила в течение 30 мин при комнатной температуре и затем перемешивают 8 ч. К этой суспензии добавляют 400 мл воды, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дважды, каждый раз 150 мл дихлорметана. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом маг 6 2676 1 ния проводят хроматографию на силикагеле (простой эфир/гексан 11). Получают 13,0 г (82 от теории) заглавного соединения в виде бесцветного масла. Вычислено,С 63,53 Н 9,015,29. Найдено,С 63,42 Н 9,075,21.) Двухосновная 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил-ундекановая кислота. 7,94 г (10 ммоль) описанного в примере 5 а сложного трет.-бутилового эфира аналогично указанной для примера 1 инструкции превращают с трифторуксусной кислотой до 4,06 г (79 от теории) заглавного соединения. Вычислено,С 51,46 Н 6,098,18. Найдено,С 51,51 Н 6,068,12. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензилоксиметилундекановой кислоты. 2,57 г (5 ммоль) описанной в примере 5 комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1 с инструкции превращают до 3,30 г (98 от теории) заглавного соединения. Получают бесцветное хлопьевидное твердое вещество. Вычислено,С 39,57 Н 4,236,2923,55. Найдено,С 39,51 Н 4,266,3523,27. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 4,390,12 в плазме 6,310,15. Пример 6. а) Сложный бис-(трет.-бутиловый) эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты. 23,40 г (30 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ 3 710 730) в тетрагидрофуране при 0 С смешивают с 2,7 г (90 ммоль) 80 -ного гидрида натрия. Туда прикапывают 6,25 г (45 ммоль) бромуксусной кислоты в тетрагидрофуране, перемешивают 1 ч при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор смешивают с водой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток хроматографируют на силикагеле в смеси растворителей диоксана/метанола/триэтиламина(1541), соединенные фракции сгущают и распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и 1 н лимонной кислотой. Органическую фазу сушат затем над сульфатом натрия и сгущают. Получают 21,8 г (87 от теории) в виде бесцветного масла. Вычислено,С 61,63 Н 8,545,01. Найдено,С 61,62 Н 8,624,95.) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)-ундекановая кислота. 21,0 г (25 ммоль) описанного в примере 6 а сложного трет.-бутилового эфира аналогично указанной для примера 1 инструкции превращают до 11,0 г (78,9 от теории) заглавного соединения. Вычислено,С 49,55 Н 5,607,54. Найдено,С 49,31 Н 5,517,47. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4 карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,57 г (10 ммоль) описанной в примере 6 комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1 инструкции превращают до 7,01 г (98,5 от теории) заглавного соединения. Вычислено,С 38,81 Н 3,965,9022,09.,С 38,75 Н 3,895,9021,93. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 5,000,01 в плазме 7,100,08. Пример 7. Получение раствора натриевой соли комплекса гадолиния- двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9 трис-(карбоксиметил)-4-бензил-оксиметил-ундекановой кислоты. 6,68 г (10 ммоль) полученного по примеру 5 с комплекса гадолиния растворяют в 70 мл воды на инъекцию и смешивают по каплям с 1 натровым щелоком, пока величина рН не достигает 7,2. Посте добавки 0,02 г трометамина дополняют водой на инъекцию до 100 мл, раствор разливают в бутылочки и стерилизуют при высокой температуре. Пример 8. а) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового диэфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-оксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ 3 710 730) в 100 мл тетрагидрофурана при 0 С смешивают с 0,30 г (10 ммоль) 80 -ного гидрида натрия. Туда добавляют 1,56 г (10 ммоль) йодистого этана и перемешивают 3 ч. Затем раствор смешивают с водой, отгоняют 7 2676 1 тетрагидрофуран и водную эмульсию экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Полученный после сушки над сульфатом натрия и сгущения растворителя сырой продукт хроматографируют на силикагеле (система гексан/простой эфир/триэтиламин 70305). Выход 4,0 г (66 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 63,91 Н 9,115,20. Найдено,С 63,67 Н 9,055,28.) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановая кислота. 3,64 г (4,5 ммоль) описанного в примере 8 а сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 25 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1. Выход 1,2 г (50,6 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 52,36 Н 6,317,97. Найдено,С 52,21 Н 6,397,84. с) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4 этоксибензил)-ундекановой кислоты. 528 мг (1 ммоль) описанной в вышеприведенном примере комплексообразующей кислоты растворяют в 40 мл воды и при 80 С образуют комплекс со 181 мг (0,5 ммоль) 23. Затем нейтрализуют при помощи 2 мл н , перемешивают с активированным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход 700 мг (96,5 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 38,06 Н 3,8921,675,79,6,34. Найдено,С 37,91 Н 3,9921,305,696,57. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 5,330,13 в плазме 8,690,53. Аналогичным образом получают с окисью европия, 23, соответствующий комплекс европия Вычислено,С 38,34 Н 3,92 Е 21,095,83,6,38. Найдено,С 38,20 Н 4,01 Е 20,875,79,6,49. Аналогичным образом получают с окисью железа е 23 соответствующий комплекс железа Вычислено,С 44,25 Н 4,528,956,737,37. Найдено,С 44,17 Н 4,598,526,817,49. Пример 9. а) сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммоль) сложного ди-трет.бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ 3 710 730) превращают аналогично примеру 8 а с 1,84 г (10 ммоль) 1-йодбутана и перерабатывают, как там описано. Выход 4,1 г (65,4 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 64,64 Н 9,285,03. Найдено,С 64,82 Н 9,374,96.) Двухосновная 3,6,9-триаза-З,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановая кислота. 3,34 г (4 ммоль) описанного в примере 9 а сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1. Выход 1,36 г (61,0 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 54,04 Н 6,717,57. Найдено,С 53,88 Н 6,637,41. с) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4 бутоксибензил)-ундекановой кислоты. 556 мг (1 ммоль) описанной в вышеприведенном примере комплексообразующей кислоты смешивают с 40 мл воды и при 80 С образуют комплекс со 181 мг (0,5 ммоль) 2 О 3. Затем нейтрализуют при помощи 2 мл 1 н , перемешивают с активированным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход 711 мг (94,3 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 39,83 Н 4,2820,865,586,10. Найдено,С 39,61 Н 4,3520,515,496,17. 8 2676 1 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 5,800,26 в плазме 14,200,98. Аналогичным образом получают с окисью европия, 23, соответствующий комплекс европия Вычислено,С 40,11 Н 4,31 Е 20,305,616,14. Найдено,С 36,97 Н 4,3920,025,726,25. Аналогичным образом получают с окисью железа е 23, соответствующий комплекс европия Вычислено,С 46,03 Н 4,948,566,447,05 Найдено, /, С 45,88 Н 5,038,306,507,11. Пример 10. а) Сложный ди-трет.-бутиловый диэфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис.(трет.бутоксикарбонилметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового диэфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.бутоксикарбонилметил-метил-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ 3 710 730) аналогично примеру 8 а превращают с 1,71 г (10 ммоль) бромистого бензила и перерабатывают,как там описано. Выход 4,9 г (75,1 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 66,25 Н 8,694,83. Найдено,С 66,14 Н 8,774,83.) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановая кислота. 3,48 г (4 ммоль) описанного в примере 10 а сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1. Выход 1,33 г (56,5 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 57,04 Н 5,987,13. Найдено,С 56,89 Н 6,037,21. с) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4 бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. 590 мг (1 ммоль) описанной в вышеуказанном примере комплексообразующей кислоты смешивают с 40 мл воды и 1 мл 1 ни при 80 С образуют комплекс со 181 мг (0,5 ммоль) 23. Затем нейтрализуют еще при помощи 1 мл 1 н , перемешивают с активированным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход 703 мг (89,2 ). Анализ (в пересчете на безводное вещество) Вычислено,С 42,69 Н 3,8419,965,335,84. Найдено,С 42,63 Н 3,9119,575,265,99. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 5,810,11 в плазме 16,351,01. Аналогичным образом получают с окисью европия, Е 23, соответствующий комплекс европия Вычислено,С 42,98 Н 3,86 Е 19,425,375,38. Найдено,С 43,10 Н 3,9119,135,275,99. 1-релаксация (1/ммольс) составляет в воде 5,810,11 в плазме 16,351,01. Аналогичным образом получают с окисью железа е 2 О 3, соответствующий комплекс железа Вычислено,С 48,99 Н 4,418,146,126,70. Найдено,С 48,73 Н 4,578,296,036,85. Пример 11. а) 4-нитробензилоксикарбонилфенилглицин-/2-аминоэтил/-амидгидрохлорид. 588,5 г (3 ммоля) 4-нитрофенилглицина, полученного по .(Токио) 88 (6), 1773, суспендируют в 2,5 л этанола. При охлаждении льдом прикапывают в течение 90 мин 713,8 г (6 ммоля) тионилхлорида, нагревают 2 ч до образования флегма и сгущают полученный раствор в вакууме досуха. Осадок растворяют в 5 л воды, смешивают с 5 л диэтилового эфира и доводят с помощью 1,5 л 1,5 молярного раствора карбоната натрия до рН 8,5. Затем одновременно прикапывают при интенсивном перемещении 511,8 г (3 ммоля) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и 1,8 л 1,5 молярного раствора карбоната натрия таким образом, что рН - значение смеси находится между 8,2 и 8,6. Продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре, отделяют органическую фазу, промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха отфильтрованный раствор. Растворяют остаток в 2 л метанола и прикапывают раствор медленно при интенсивном помешивании в 3,5 л этилендиамина. Продолжают перемешивать 24 ч, сгущают досуха в вакууме, растворяют остаток в 2 л горячего метанола и смешивают раствор по каплям при охлаждении с концентрированной соляной кислотой вплоть до остающейся мути. Оставляют кристаллизовать 24 ч на ледяной бане, отсасывают выпавший осадок, промывают его с небольшим количеством охлаж 9 2676 1 денного льдом метанола и сушат его в вакууме при 40 С. Получают 1022,3 г (90 теории) целевого соединения в виде желтого порошка с нехарактерной температурой разложения. Анализ,С 52,88 Н 5,1813,70 (теоретически). С 52,61 Н 5,2413,77 (практически).) 1,5-диамино-3-аза-1-/4-нитрофенил/-пентан. 255,5 г (0,625 ммоля) полученного под а) соединения суспендируют в 650 мл раствора бромводорода в ледяной уксусной кислоте. Продолжают перемешивать 30 мин. при комнатной температуре и смешивают раствор до оставшейся мути с диэтиловым эфиром. После помешивания в течение ночи отсасывают выпавший гидробромид, сушат его и растворяют в 2 л воды. После обработки 1,25 лионообменника сгущается досуха отфильтрованный раствор и обезвоживается при совместной дистилляции с толуолом. Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и снова сгущают. Затем добавляют 4,5 л одномолярного раствора комплекса диборан-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране (А РСН) и нагревают 72 ч с флегмой. После охлаждения раствора осторожно прикапывают 500 мл метанола и насыщают при ледяном охлаждении хлорводородом. Продолжают перемешивать 4 ч, отсасывают осадок и сушат его после промывания с тетрагидрофураном при комнатной температуре в вакууме. Получают 170,9 г целевого соединения в виде три-гидрохлорида эквивалентного веса 113,4 (расчетный 111,2). с) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-нитрофенил)-ундекановая двухосновная кислота. 58,4 г (175 ммоля) полученного под ) соединения растворяют в 630 мл воды и 420 мл 10 молярного раствора гидроксида калия, смешивают с 1,1 л тетрагидрофурана и помешивают после добавки 165,4 г (1,75 ммоля) хлоруксусной кислоты 72 ч при 50 С. Охлаждают до комнатной температуры, отделяют водную фазу, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и сгущают раствор в вакууме досуха. Обезвоживают остаток с помощью совместного дистиллирования с толуолом, добавляют 2 л этанола и прикапывают при ледяном охлаждении 312,3 г тионилхлорида. Нагревают 5 ч, сгущают в вакууме досуха и смешивают остаток с 2 л эфира уксусной кислоты и 4 л одномолярного раствора кислого карбоната натрия. Оставляют перешивать 2 ч, отделяют водную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают в вакууме досуха. Остающееся желтоватое масло является пентаэтиловым эфиром целевого соединения. Для омыления добавляют 150 мл тетрагидрофурана и 150 мл (750 ммоля) 5 н раствора едкого натра и оставляют перемешивать 4 ч при комнатной температуре. Водную фазу удаляют, много раз фильтруют через активированный уголь и подкисляют 50 об.серной кислотой. Продолжают перемешивать 24 ч на ледяной бане, отсасывают осадок, промывают его ледяной водой и сушат его при 50 С в вакууме. Получают 55,8 г (62 теории) целевого соединения в виде белого порошка с находящейся выше 250 С температурой разложения. Анализ,С 46,69 Н 5,0910,89 (теоретически).46,48 Н 5,2011,01 (практически).) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(гидроксифенил)-ундекановая двухосновная кислота. 51,4 г (0,1 ммоля) полученного под с) соединения суспендируют в 500 мл воды и с помощью добавки концентрированного раствора едкого натра приводятся в состояние раствора. Раствор смешивают в автоклаве с 5 г катализатора палладия - угля (10) и насыщают газообразным водородом. После окончания гидрирования отсасывают от катализатора, раствор фильтруют через активированный уголь и смешивают с 15 мл ледяной уксусной кислоты. Затем прикапывают при перемешивании на ледяной бане одновременно раствор 11 г (150 ммоля) нитрита натрия в 50 мл воды и 50 мл ледяной уксусной кислоты так, что внутренняя температура не превышает 5 С. Продолжают перемешивать 2 ч при 5 С, затем 2 ч при комнатной температуре, добавляют по каплям 50 мл азотной кислоты (13) и нагревают 3 ч до 50 С. Посте охлаждения и перемешивания на ледяной бане в течение ночи отсасывают осадок, промывают водой и перекристаллизовывают из 90 -ного этанола. Получают 29,1 г (60 теории) целевого соединения в виде белого порошка с находящейся выше 250 С температурой разложения. Анализ,С 49,48 Н 5,618,66. С 49,52 Н 5,80 8,62. е) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксифенил)-ундекановая двухосновная кислота. 4,85 г (10 ммоля) полученного под ) соединения растворяют в 20 мл диметилформамида. Посте охлаждения на ледяной бане осторожно добавляют 300 мл (10 ммоля) 80-ного гидрида натрия и вслед затем 1,56 г (10 ммоля) йодэтана и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Нагревают 2 ч до 40 С, прикапывают осторожно 5 мл воды и сгущают раствор в вакууме досуха. Остаток перемешивают в течение ночи с 100 мл диэтилового эфира, отсасывают и суспендируют в 20 мл 2 н соляной кислоте. Продолжают перемешивать 1 ч, снова отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 5,04 г (98 теории) целевого соединения в виде белого порошка с нехарактерной температурой разложения. Анализ,10) Динатриевая соль комплекса гадолиния 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксифенил)ундекановой двухосновной кислоты 5,0 г полученного под е) соединения реагируют в 30 мл воды с 1812 мг(5 ммоля) оксида гадолиния при 80 С в течение 1 ч. Раствор подвергают ультрафильтрации и сушке вымораживанием. Получают целевое соединение с количественным выходом с содержанием гадолиния 22,18(относительно обезвоженного вещества). Пример 12. Аналогичным образом, как описано в примере 11, получают, исходя из 2-амино-4-(4 нитрофенил) масляной кислоты, соответствующие изобретению комплексы 3,6,9-триаза-3,6,9 трис(карбоксиметил)-4-(этоксифенилэтил)-ундекановой двухосновной кислоты. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 11