Способ получения пентагидрата (6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо/-3-(1- пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата

Номер патента: 1318

Опубликовано: 16.09.1996

Авторы: Льюис Обрей Ветерилл, Аластайр Купер Броуди

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

соли (вк, 7 к)-7(2)2-(2-аминотиг азол-д-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо-3-(1-пиридинийметип) цеф-3-ем-Ц-карбоксилата в водной среде доводят до 2,7-д,В, обычно 5 3,0-д 0 предпочтительно 3,3-д,П, например примерно 3,7, и кристаллизуют целевойпентагидрат.Целевой кристаллогидрат можно высадить в осадок-из водного раствора о кислой соли при добавлении органического или неорганического основания до указанной величины рН, предпочтительно 3,0-д,0.Основаниями, которые могут быть ,5 использованы для осаждения, являются неорганические основания, в частности гидраты окисей щелочных или щелочноземельных металлов, или их карбонаты, или бикарбонаты, такие как до карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрат окиси натрия.Исходная кислая соль может бытьполучена с использованием органической или неорганической кислоты. Орга- 25 нические кислоты, которые могут быть использованы с этой целью, включают в себя карбоновые кислоты или сульфокислоты, в частности муравьиную,трифторуксусную кислоты, толуол-п-сульфокислоту или метансульфькис ЛОТУ. НЗОРГЗНИЧЕСКИВ КИСЛОТЫ, КОТОВЫЕ МОГУТ бЫТЬ использованы, ВКЛЮЧЭЮТсолью является дигидрохлорид который может быть получен в чистом виде. . .Пентагидрат может быть получен О также добавлением кислоты в раствор основной соли в водной среде до достижения указанных интервалов величины рН, пргдпочтительно 3,5-д,2. икислотами, которые могут быть испопьзованы для осаждения, являются органические или неорганические кислоты, например соляная или серная кислота. Исходные основные-соли включают в себя соли щелочных металлов, 5 в частности натриевую или калиевую соль, соли щелочноэемельных металлов, в частности кальциевую соль, соли аминокислот, в частности соль лизина или аргинина, или органичес- 55 кие основные соли, в частности аммониевую, триэтиламиновую, прокаиновую,Фенетилбензиламиновую дибензилэтилен диаминовую, этаноламиновую, диэтанолтсоль. Водная среда может содержать смешивающиеся с водой органические растворители, например, в количестве до 60 об..Органические растворители включают в себя спирты, в частности этанол или изопропанол, простые эфиры,в частности тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, амиды, в частности М,М-диметилформамид или Н,Н-диметилацетамид, сульфоксиды, в частности диметилсульфоксид или нитрилы, в частности ацетонитрил.Осаждение следует производить при 0-5000, например 15-д 0 С, обычно при 2 дС с последующей, если это необходимо, стадией охлаждения с целью увеличить выход кристаллов до температуры в интервале О-10 С.После осаждения пентагидрат можно выделить фильтрованием с последующими промывкой и сушкой. Так, например,гидрат можно высушить на воздухе осторожной сушкой при пониженном давт пении или в атмосфере стерильного инертного газа, в частности стерильного азота. тпредпочтительно В БИДЕ ЕГО дигидроХЛОРИДНОГО кислого-аддукта, КИСЛОТОЙ3 б з ч -ОООН (2113 у н о-тг-соов 7 бшз . где В 1- аминогруппа или защищенная аминогруппа К - группа, защищающая карбоксильную-группу, или соответствующим ацилирующим агентом с последующим, в случае необхо ДИМОСТИ УДЭЛЕНИВМ ЗЭЩИТНОЙ ГРУППЫИ ММ И НИШ ИПШМШШПМПШУППППЩЩТППШ Ш НМ ГПТПМЩПШ МШППШИ ШМКЩПМИМШШММПШМ5 9 д 2599 у аминогруппы и у карбоксильной группы и конверсией карбоксильной групПЫ В СОЛЬ.Исходнаясоль для осаждения пентагидрата, вдчастности дигидрохлорид, 5 может быть получена в Форме высокостойкого кристаллического продукта кристаллизацией из среды, включающей в себя ацетон и муравьиную кислоту.Порошковую дифракционную Фотогра то фию Дебая-Шеррера кристаллического пантагидрата получают путем выдержки в течение 12 ч в СОК-альфа-излучении.и вторую фотографию путем выдержки в течение 3 чв СиК-альфа-излучении 15 продукта примера 2. После сопоставле.ния линейных интенсивностей с рядом стандартов получают относительные интенсивности, указанные в табл. 1.5 - сильная т - средняя И слабел ч - очень 2 ч- оченьочень а - рассеяниетг . след. - Ниже приведены приЫерыполучения кислых солей, которые используют в,качестве исходных веществ в ходе про-Ведения Пп 0 цессаполучения-пентагид рата В примерах ТФК 0503 НаЧРТ ТРИ фторуксусную кислоту. Содержание влаги определяют по методу Карле Фишерам Спектр ЯМР определяютпри частоте-2-оксиимино)-ацетамидо-3-(1-пиридинийметип) -цеф- З-ем-д- карбоксипат- ММ-диметилформамидного сольвата И смесь перемешиваютдо тех пор, пока она не станет прозрачной, а затем ее охлаждают до 1 БС. В раствордублетт - мультиплет Авц - дв квартет. - . Амберлит Ь.А.2 представляет со бой слабоосновный высокомолекуляр ный вторичный амин поставляемый фир- 5мой Ром энд Хаас Филадельфия, США. Продукт Химфло Сьюпер-Сел представляет собой диатомовый кремнеэемный вспомогательный порошок для фильтрования, поставляемый фирмой ДжонеНанвилл, США.Зд мл муравьинойкислоты при перемешивании добавляют к д 18 г (60, 7 К)-7-(2)-2-(2-тритиламинотиазол-2-оксиимино)-ацетамидо-3-(1-пиридинийметил)-цеФ-3-ем-д-карбоксилатМ,Н-диметилформамидного сольвата,причем для поддержания температуры на уровне ниже 28 С используют водяное охлаждение. Приготовленный раствор охлаждают до 20 С и при переме 10шивании в течение 5 мин в него добав ляют 17,0 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют для удаления-в 800 мл перемешиваемого ацетона. Трифенилметанол промывают 3 порциями по 7 мл муравьиной кислоты и объе диненные промывные жидкости добав ляют в смесь фильтрата с ацетоном. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1,25 ч, а затем фильтруют. Кристаллический твердый остаток промывают ацетоном и высушивают в вакууме с получением 20,2 г целевого соединения. Найдено, СЕ 11,0 Н 0 СВ йейьТж с 11,51 УФ-спектрнкмддс, (рН 6, Фосфат- ныггбуфер) 257 нм 1 Е 213117.Аинф при 2110 (532 3113) и во нм(Е/150). П р и м е р .Б. (БН, 7 К)-7- 12)-2-(2-Аминотиазол-д-ип)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3 -ем-д-карбоксилат гидросульфат. а) 150 мл 98-100-ной муравьиной кислоты добавляют к 80 г (БК, 7 К)7-7-(2)-2-(2-тризтиламинотиазол-д-ил)-2-(2-трет-бутоксикарбониллроп 30центрированной серной кислоты, после чего температуру повышают до 2506и перемешивание продолжают при этой температуре в течение 5 ч.Суспензию фильтруют и твердый ос таток промывают несколькими порциями по 6 мл 98-100-ной муравьинойкислоты. Объединенные фильтрат и про мывные жидкости разбавляют добавлением 200 мл изопропанола и образо вавшийся раствор прикапывают в течение 20 мин в-д 00 мл перемешиваемого изопропанола. В суспензию добавляютд 00 мл изопропилового эфира и переме шивание продолжают в течение 10 мин после чего фильтруют. Слой твердого остатка промывают 3 порциями поультате чего получают 51,02 г целе вого соединения в форме кремоподобного твердого продукта.Содержание влаги найдено Ц,2 ычислено 5,3.б)Продукт со стадии (а) выдержиают при повышенной температуре ванием. После выдержки суспензии при омнатной температуре в течение 2 ч последующей выдержкой в течение 0 мин при 006 твердый остаток собиают фильтрованием, промывают холодым метанолом и сушат в вакууме при 0 С в течение 3 чв результате че найденод с 38.53 н 3.10 12,36 5 1 д,1 ндр д,5Ниже приведены примеры получения целевого (6 к 7 к)-7-(2)2(2-аминотиазол-д-ил-2-(2-карбоксипроп-2-.П р и м ер 1. 2,56 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют ви 8 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение ад 2-3 мин до тех пор, пока раствор ста нет прозрачным, после чего в него добавляют 1,0 мл 98-ной муравьиной кислотыЦ Смесь перемешивают совместно с жидкой.анионообменной смолой Ам- 2 берлит Ь.А.2 (Ц мл) в 8 мл диизопропилового эфира, после чего дают ей отстояться и разделяют. Водныйслой подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 5 мл дииэопро- 25 пилового эфира, а слой смолы подвергают промывке-5 мл дистиллированной воды, которую, в свою очередь, подверг гают экстракционной обработке двумя дииаопропиловоэфирными экстрактами. заОбъединенные водные слои(рН 2,д), которые содержат соль муравьиной кислоты, перемешивают во время добавления в них 8-10 капель аммиачного раствора с целью доведения- 35 рН до 3,7, после чего прозрачным раствороставляют столть для постепенной кристаллизации при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 0 С в течение ночид доЦелевое соединение собирают фильтрованием, промывают 2 порциями по 65 мл охлажденнойдистиллированной водыи 2 порциями по 10 мл ацетона 45Пи сушат при комнатной температурев печи с током воздуха в течение 2 ч, в результате чего получают 2,0 гП-р и м е р 2. 2,0 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 12 мл дистиллированной воды и перемешивают во время добавления в раствор аммиачного растВОРЭ до достижения рн 3,5. Прозрачный раствор затем оставляют-в спокойном состоянии для кристаллизациипри комнатной температуре в течение0,5 ч, величину рН доводят до 3,87 добавлением аммиачного раствора и суспензию выдерживают при 006 в теЦелевое соединение собирают Фильтрованием, промывают 10 мл холодной воды и ацетоном, а затем высушивают в вакуумепри комнатной температуре в течение 3 ч, в результате чего получают 1,5 ц г кристаллического твердого веществаП р И м е р 3. 2,0 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А,растворяют в 6 мл дистиллированной вОдыи раствор перемешивают во время постепенного добавления внего 2 н. раствора гидрата окиси натрия до тех пор, пока величинарН не достигнет 3,8. Затем проводят кристал.лизацию, за время которой величина, рН повышается до д,5, после чегоее вновь снижают до 3,8 добавлением нескольких капель 2 н. соляной кислоты. суспензию охлаждают на ледяной бане, а целевое соединение собирают фильтрованием, промывают10 мл смеси воды со льдом и ацетоном, а затем сушат при комнатной температуре на воздухе в течение 2 ч,В результате чего получают 156 г кристаллического твердого продукта.

МПК / Метки

МПК: C07D 501/46, A61K 31/545

Метки: способ, получения, пентагидрата, пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата

Код ссылки

<a href="https://by.patents.su/11-1318-sposob-polucheniya-pentagidrata-6r-7r-7-z-2-2-aminotiazol-4-il-2-2-karboksiprop-2-oksiimino-acetamido-3-1-piridinijjmetil-cef-3-em-4-karboksilata.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения пентагидрата (6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо/-3-(1- пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата</a>

Похожие патенты