Сульфат 1, 2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазола, проявляющий кардиотоническую активность

61 31/4164, 61 9/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное высшее учебное учреждение Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет(72) Авторы Франков Иван Андреевич Коновалов Виктор Алексеевич Крапивко Иван Иванович Епхиева Светлана Хасановна Сахарчук Леонид Степанович(73) Патентообладатель Государственное высшее учебное учреждение Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет(56)0034473 2, 1981.84/03441 1.450803, 1974.398040, 1973. Изобретение относится к новому химическому соединению группы производных имидазола, а именно к сульфату 1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазола формулы , которое оказывает кардиотоническое действие и может быть использовано в медицине для профилактики и лечения недостаточности кровообращения. 5368 1 Известны производные имидазола и имидазолина, проявляющие различную биологическую активность. Так, амино(4-имидазолил)-пропионовая кислота (гистидин) оказывает терапевтическое действие при лечении больных с гепатитами, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, атеросклерозом 4-(2-аминоэтил)-имидазол (гистамин) возбуждает гистаминочувствительные рецепторы и усиливает секрецию желудочного сока 1-метил-2-меркаптоимидазол (мерказолил) подавляет синтез гормонов щитовидной железы 1-(-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол (метронидазол) подавляет развитие простейших (трихомонад, лямблий), анаэробных инфекций бис-(метиламид)-1-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (этимизол) оказывает стимулирующее влияние на дыхательный центр и усиливает таким образом дыхание 1-циано-2-метил-3-2-(5-метилимидазол-4-ил)-метилтиоэтил-гуанедин (циметидин) блокирует 2-рецепторы и оказывает поэтому противогистаминное действие 2 пара-толил(мета-оксифенил)-аминометил-имидазолина (фентоламин) блокирует -адренорецепторы и понижает тонус периферических сосудов 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолин (клофелин) вызывает стойкий гипотензивный эффект 2-(-нафтилметил)-имидазолина (нафтизин), наоборот, суживает сосуды и повышает артериальное давление 1. Ближайшим структурным аналогом соединенияявляется 1,3-дигидро-4-метил-54(метилтио)-бензоил-2 Н-имидазол-2-он (вещество 17.043) 3 Это соединение обладает выраженной кардиотонической активностью. Однако, оказывая инотропное действие на сердце, оно повышает частоту сокращений последнего 3, 4, 5. Кардиотропные вещества предназначаются для лечения больных с недостаточностью кровообращения, одним из постоянных проявлений которой является повышение частоты сокращений сердца (тахикардия). У таких больных при дальнейшем повышении частоты сокращений сердце всегда переходит на менее оптимальный для себя режим работы. Поэтому для кардиотропных веществ способность повышать частоту сердечных сокращений весьма нежелательна. Целью изобретения является создание нового кардиотонического средства, инотропное действие которого не сопровождалось бы повышением частоты сердечных сокращений. Поставленная цель достигается новым соединением - сульфатом 1,2-диметил-4-фенил 5-бензоилимидазола, оказывающим кардиотоническое действие, которое не сопровождается повышением частоты сердечных сокращений, и получаемым реакцией окисления цис- или транс-1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазолина-2 с последующим выделением целевого продукта. О синтезе исходного вещества цис- или транс-1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазолина-2 см. 2. Пример 1. Получение сульфата 1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазола. 0,9 г (0,0023 моль) цис- или транс-1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазолина-2 растворяют в смеси ацетонитрил-вода (5/6). Добавляют 0,27 г (0,0017 моль) 4. Окисление проводят при 50 при постоянном перемешивании в течение 5 мин. Выпавшую 2 отфильтровывают. Ацетонитрил отгоняют, водный остаток экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над 23, затем отфильтровывают и упаривают. Остаток растворяют в сухом ацетоне и добавляют при перемешивании эквивалентные количества концентри 2 5368 1 рованной серной кислоты. Выпавшие кристаллы сульфата 1,2-диметил-4-фенил-5 бензоилимидазола перекристаллизовывают из ацетона. Выход 70 . Т. пл.210 С. Пример 2. Получение сульфата 1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазола. 0,9 г (0,0023 моль) цис- или транс-1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазолина-2 растворяют в 20-30 мл воды в присутствии 3-4 мл серной кислоты и добавляют при перемешивании 0,16 г (0,001 моль) КО 4. Реакцию проводят при 50 С в течение 5 мин до полного обесцвечивания раствора. Раствор охлаждают, нейтрализуют водным аммиаком до щелочной среды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт сушат над К 2 СО 3, затем отфильтровывают и упаривают. Остаток растворяют в сухом ацетоне и добавляют при перемешивании эквивалентные количества концентрированной серной кислоты. Выпавшие кристаллы сульфата 1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазола перекристаллизовывают из ацетона. Выход 81 . Т. пл.210 С. Строение и индивидуальность полученного 1,2-диметил-4-фенил-5-бензоилимидазола подтверждена данными ТСХ, ИК и ПМР спектрами. В ИК спектре соединения наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний С-Н связей (2920-3080 см-1), деформационные колебания ароматических колец при 1490, 1590 см-1, а также интенсивная полоса поглощения карбонильной группы 1630 см-1. В спектре ПМР зарегистрированы сигналы протонов С-СН 3 (2,33 м.д.) и -3 (3,60 м.д.), а также ароматические протоны в области 6,86-7,50 м.д. Фармакологическое действие соединенияи его токсичность изучены на белых крысах и мышах. Токсичность соединенияизучена на мышах при внутрибрюшинном введении его водных растворов. 50 соединения, определенная методом пробит анализа МиллераТейнтера, составляет 281 мг/кг, т.е. оно менее токсично, чем строфантин, 50 которого составляет 2 мг/кг. Исследование фармакологических свойств соединениясостояло из изучения его кардиотонической активности, влияния на частоту сокращений сердца, на состояние коронарных и периферических сосудов животного, влияния на системное артериальное давление и содержание циклических нуклеотидов в миокарде. Фармакологические свойства соединениясравнивали со свойствами строфантина наиболее активного из числа известных кардиотонических веществ, который в настоящее время широко используется в качестве эффективного кардиотонического средства при лечении больных с недостаточностью кровообращения. Кардиотоническое действие соединенияи строфантина изучали на здоровых животных с экспериментальной сердечной недостаточностью. Опыты проводили на животных под наркозом, для воспроизведения которого крысам внутрибрюшинно вводили уретан в дозе 1,2 г/кг в виде 20 раствора. Животных переводили на искусственное дыхание, после чего вскрывали грудную клетку и рассекали перикард. Через верхушку сердца в полость левого желудочка вводили специально изготовленную канюлю, соединенную с датчиком электроманометра регистратора Мингограф-81 фирмы Элема Шонандер (Швеция). Сократительную функцию сердца изучали до и во время пережатия аорты. Регистрацию измеряемых параметров проводили на 5 и 25 мин от момента введения испытуемых веществ. Растворы этих веществ в эквивалентных по токсичности дозах, равных 1/10 от 50 вводили внутривенно через канюлю, вставленную в яремную вену животного. Для контроля до введения испытуемого вещества каждый раз таким же образом вводили одинаковый объем физиологического раствора. Определяли следующие показатели систолическое (Рж) и развиваемое (Рр) давление,скорость сокращения (/к) и скорость расслабления (/с), индекс сократимости(/сокр), где Рс - давление в момент максимальной скорости его нарастания в левом желудочке, индекс расслабления (/сс)ж и интенсивность функционирования 3 5368 1 структур (ИФС). Последний показатель рассчитан по формуле ИФСРжМЛЖЧСС, где МЛЖ - масса сухого левого желудочка, ЧСС - частота сердечных сокращений. Разницу между сравниваемыми величинами считали достоверной при р 0,05. Результаты этих исследований представлены в табл. 1 Таблица 1 Влияние соединенияи строфантина на сократительную функцию сердца Исходное СоединениеИсходное Строфантин состояние на 5-й состояние на 5-й Показатели на 25-й на 25-й сократительной (введение мин после мин после (введение мин после мин после физ. р-ра) введения физ. р-ра) введения введения функции введения М М М М М М ДО ПЕРЕЖАТИЯ АОРТЫ ЧСС в мин 32030 28124 26225 23042 21939 20035 Систолическое давление, мм рт.ст. 8711 1529 1336 9910 1089 11010 Развиваемое давление, мм рт.ст. 859 1487 1295 959 1039 9110 Скорость сокращения,мм рт.ст.с-1 160074 2849187 2445135 1877217 2173249 1893195 Скорость расслабления,мм рт.ст.с-1 1800132- 3075258 2569181 2015279 2265417 1678199 Индекс сократимости, с-1 312 301 252 261 262 292 Индекс расслабления, с-1 212 201 191 201 202 171 Интенсивность функционирования структур,мм рт.ст.мин.мг-1 24626 39648 32233 16741 17038 13633 ВО ВРЕМЯ ПЕРЕЖАТИЯ АОРТЫ, 5-я СЕКУНДА Систолическое давление, мм рт.ст. 20712 2308 2258 24818 25814 2626 Развиваемое давление,мм рт.ст. 19710 2217 2177 23619 24814 2526 Скорость сокращения,мм рт.ст.с-1 4006266 3970209 400352 3839294 4163409 4266188 Скорость расслабления,мм рт.ст.с-1 3250209 3810283 3477134 3555431 3305527 3477134 Индекс сократимости, с-1 282 242 262 232 241 261 Индекс расслабления, с-1 161 161 162 141 131 122 Интенсивность функционирования структур,мм рт.ст.мин.мг-1 54432 58135 51637 36192 35284 31880 Здесь и в таблице 2 р 0,05 по сравнению с исходным состоянием. 4 5368 1 Из приведенных в табл. 1 данных видно, что соединениеи строфантин повышают сократительную функцию сердца. Введение соединениядо пережатия аорты, т.е. в условиях относительного физиологического покоя, ведет к повышению систолического давления на 5-й и 25-й минуте соответственно на 75 и 52 , развиваемого давления на 74 и 51 , скорости сокращения на 78 и 52 , скорости расслабления на 70 и 42 , интенсивности функционирования структур на 60 и 30 . Введение строфантина в тех же условиях приводит к повышению систолического давления на 5-й и 25-й минуте на 9 и 11 , развиваемого давления на 8 и 0 , скорости сокращения на 15 и 0 , скорости расслабления на 12 и 0 , интенсивности функционирования структур на 1 и 0 соответственно. Следовательно, по способности усиливать сократительную функцию сердца в таких условиях соединениепревосходит строфантин, по меньшей мере в 1,5 раза. Оба вещества и соединение , и строфантин оказывают инотропное действие и после пережатия аорты, т.е. в условиях максимальной нагрузки, хотя при этом их способность повышать сократительную функцию миокарда выявляется в меньшей степени, чем до пережатия аорты, т.е. в условиях относительного функционального покоя. Это естественно,так как нормально функционирующее сердце при максимальной нагрузке использует свои резервные возможности тоже в максимальной степени, вследствие чего в нем остается меньше резервов, которые могли бы быть мобилизованы кардиотоническими веществами,вводимыми извне. Кардиотоническую активность соединенияи строфантина сравнивали также и на модели экспериментальной сердечной недостаточности. Для воспроизведения последней у животных под наркозом вскрывали грудную клетку и перикард и перевязывали левую коронарную артерию, для чего использовали нить 4/0 с атравматичной иглой 8 мм. Определяли параметры сократительной функции миокарда до перевязки левой коронарной артерии и спустя 30 мин после ее перевязки. После этого внутривенно вводили растворы исследуемых веществ и на 5-й мин после их введения опять определяли те же параметры. Результаты этих исследований приведены в табл. 2. Таблица 2 Влияние соединенияи строфантина на сократительную функцию миокарда при сердечной недостаточности Исходное После После После Показатели состояние перевязки введения введения сократительной(до перевязки коронарной соединениястрофантина функции коронарной артерии М М артерии) ММ 1 2 3 4 5 ДО ПЕРЕЖАТИЯ АОРТЫ ЧСС в мин 29015 27115 22622 24752 Систолическое давление, мм рт.ст. 752,8 582,6 843,9 6210 Развиваемое давление, мм рт.ст. 702,5 502,9 773,8 519 Скорость сокращения,мм рт.ст.с-1 1687182 115877 179173 1438210 Скорость расслабления,мм рт.ст.-1 135359 109582 1622132 1289267 5 14310 1067 12815 ВО ВРЕМЯ ПЕРЕЖАТИЯ АОРТЫ, 5-я СЕКУНДА Примечание Показатели сократительной функции сердца после перевязки коронарной артерии сравнивали с показателями этой функции до перевязки, а показатели сократительной функции после введения исследуемых веществ сравнивали с показателями до их введения, но после перевязки артерии. Из приведенных в табл. 2 данных видно, что перевязка левой коронарной артерии приводит к снижению сократительной функции миокарда. После перевязки коронарного сосуда снижалось систолическое (на 23 ) и развиваемое (на 29 ) давление, скорость сокращения (на 31 ) и скорость расслабления (на 19 ) миокарда, индекс его сократимости (на 29 ) и интенсивность функционирования структур (на 26 ). У животных с такой депрессией сократительной функции сердца оба вещества и соединение , и строфантин эту функцию усиливают, причем это проявляется как до, так и после пережатия аорты. Введение животным с перевязанной коронарной артерией соединениядо пережатия аорты вело к повышению систолического давления на 44 , развиваемого давления на 54 , скорости сокращения на 55 , скорости расслабления на 48 , индекса сократимости на 33 , интенсивность функционирования структур на 20 по сравнению со значениями этих показателей до введения вещества, но после перевязки коронарного сосуда. Введение строфантина в таких же условиях тоже привело к повышению всех перечисленных показателей сократительной функции миокарда, однако это повышение оказалось недостоверным (р 0,05). 6 5368 1 Следовательно, и при сердечной недостаточности, обусловленной недостаточностью коронарного кровоснабжения, соединениепревосходит строфантин, так же как и у животных с неизмененным коронарным кровотоком. При пережатии аорты, т.е. при максимальной нагрузке, у животных с перевязанной коронарной артерией, так же как и у животных с неизменным коронарным кровотоком, кардиотоническое действие обоих веществ и соединения , и строфантина проявляются слабо. Из приведенных в табл. 1 и 2 данных видно также, что инотропное действие соединенияне сопровождается повышением частоты сокращений сердца, проявляется даже отчетливая тенденция к ее снижению, что выгодно отличает заявляемое соединение от своего прототита (вещества 17.043). Влияние соединенияи строфантина на артериальное давление крови изучали в острых опытах на крысах. Под уретановым наркозом (1 г/кг внутрибрюшинно) у подопытных животных выделяли справа яремную вену, слева - общую сонную артерию. В вену вставляли катетер, который затем использовали для внутривенного введения растворов испытуемых веществ, а в артерию вводили полиэтиленовую канюлю. Эту канюлю использовали для измерения артериального давления в сонной артерии. Кровяное давление регистрировали с помощью ртутного манометра. Исследуемые вещества вводили в виде растворов, приготовленных на физиологическом растворе. Установлено, что соединениеи строфантин вызывают кратковременное повышение артериального давления. При внутривенном введении строфантина в дозе 1/10 от 50 давление крови повышается на 18 от исходного уровня и гипертензия длится 15 мин. При введении соединенияв эквивалентной по токсичности дозе давление крови повышается на 19 и длительность гипертензии составляет 29 мин. При внутривенном введении испытуемых веществ в тех же дозах спинальным животным строфантин повышает давление на 45 , соединение- на 87 . Длительность гипертензии составляет 12 и 35 мин соответственно. Влияние на коронарный проток заявляемого соединения и строфантина было изучено в опытах на изолированных сердцах белых крыс. У животных под эфирным наркозом вскрывали грудную клетку и извлекали сердце. После его изоляции в аорту вводили канюлю и сердце помещали в камеру, в которой с помощью ультратермостата поддерживали постоянную температуру, равную 37 С. Сердце перфузировали ретроградно через канюлю, фиксированную в аорте, при постоянном давлении, составляющем 100 мм рт.ст., раствором Рингер-Локка, содержащем в своем составе- 9 г/л, 3 - 0,8 г/л, КС - 0,42 г/л,СаС 2 - 0,24 г/л, глюкозу - 1,0 г/л, насыщенным газовой смесью, состоящей из О 2 (95 ) и СО 2 (5 ). Через 10 мин от начала перфузии приступали к измерению объема жидкости, оттекающей от сердца. После десятиминутногоопределения этого объема начинали перфузию сердца раствором, содержащим в своем составе исследуемое вещество, и снова в течение 10 мин измеряли объем оттекающего перфузата. Рассчитывали объемную скорость оттока и по ее изменению судили о влиянии испытуемых веществ на коронарный проток. Результаты этих исследований представлены в табл. 3. Таблица 3 Влияние соединенияи строфантина на объемную скорость коронарного протока Исследуемые вещества Скорость коронарного протока жидкости до и после введения в коронарные сосуды исследуемых веществ до введения, мл/мин после введения,к исх. 11,5 99 14,3 96 7 5368 1 Как видно из таблицы 3, соединениеи строфантин в концентрациях, сопоставимых с теми, которые должны создаваться в организме при введении этих веществ в эквивалентных по токсичности дозах, равных 1/10 от 50, не оказывают существенного влияния на коронарный проток. Изучение влияния исследуемых соединений на тонус периферических сосудов проводили на изолированных задних половинах туловища крыс. Под эфирным наркозом животных декапитировали. Вскрывали брюшную полость. Выделяли брюшную аорту ниже места отхождения от нее почечных артерий. В аорту вставляли канюлю, отсекали верхнюю половину туловища, а нижнюю перфузировали раствором Тироде следующего состава- 8,0 г/л, КС - 0,2 г/л, СаС 2 - 0,2 г/л, 2 - 0,1 г/л, 3 - 1,0 г/л,24 - 0,05 г/л, глюкоза - 1,0 г/л, насыщенным карбогеном (95 О 2 и 5 СО 2). Перфузию вели при температуре 37 С и постоянном давлении 100 мм водного столба. Через 10 мин от начала перфузии приступали к измерению объема жидкости, оттекающей от изолированной задней половины туловища животного. После десятиминутного определения этого объема начинали перфузию раствором, содержащим в своем составе исследуемое вещество, и снова в течение 10 мин измеряли объем оттекающего перфуза. Рассчитывали объемную скорость оттока и по ее изменению судили о влиянии испытуемых веществ на тонус периферических сосудов. Результаты этих исследований представлены в табл. 4. Таблица 4 Влияние соединенияи строфантина на объемную скорость протока жидкости через сосуды изолированной задней половины туловища крыс Концентрация вещества Исследуемые в перфузионной вещества жидкости, г/л СоединениеСтрофантин Скорость протока перфузионной жидкости до и после введения в сосуды туловища исследуемых веществ до введения, мл/мин после введения,к исх. 18,4 105 24,7 92 Как видно из приведенных в этой таблице данных, оба вещества и соединение , и строфантин существенно не меняют скорость протока жидкости по сосудам изолированной задней половины туловища животного. Следовательно, прямого влияния на тонус периферических сосудов эти вещества не оказывают. Действие на сердце многих известных к настоящему времени кардиотонических средств реализуется через аденилатциклазную систему, связанную с -адренорецепторами плазматических мембран миокардиоцитов. Для решения вопроса о том, относится ли заявляемое соединение к веществам такого типа, изучали его влияние на сократительную функцию миокарда после блокады -адренорецепторов пропранололом (обзидан, индерал, анаприлин) и на содержание в миокарде циклических нуклеотидов (ц-АМФ, ц-ГМФ). Опыты по изучению влияния соединенияна сократительную функцию сердца после блокады его -адренорецепторов проводили так, как описано выше, с той разницей, что за 5 мин до введения исследуемого вещества животным вводили -блокатор пропранолол в дозе 1 мг/кг. Результаты этих опытов приведены в табл. 5. 5368 1 Таблица 5 Влияние соединенияна сократительную функцию сердца животных,которым предварительно вводили -адреноблокатор пропранолол После введения После введения соединенияпропранолола Показатели Исходное впо отношевпо функции состояние нию к состоянию,отношению сердца М М М развившемуся к исходному после введения состоянию пропранолола ЧСС в мин 16924 15123 89 15821 105 Систолическое давление, мм рт.ст. 789 839 106 11612 140 Развиваемое давление, мм рт.ст. 718 759 106 10912 145 Скорость сокращения, мм рт.ст.с-1 1485221 1364214 92 1953278 143 Скорость расслабления, мм рт.ст.с-1 1390256 1443242 104 1906286 132 Индекс сократимости, с-1 25,63 265 101 28,24 108 Индекс расслабления, с-1 17,31 172 98 16,72 99 Интенсивность функционирования структур,мм рт.ст.минмг-1 93,612 91,314 98 134,621 148 Из приведенных в таблице данных видно, что и после блокады -адренорецепторов пропранололом соединениеповышает сократительную функцию сердца. Систолическое давление при этом увеличивается на 40 , развиваемое на 45 , скорость сокращения на 43 , скорость расслабления на 32 , индекс сократимости на 8 и интенсивность функционирования структур на 48 . Следовательно, блокада -адренорецепторов не мешает соединениюпроявлять свое кардиотоническое действие. Опыты по изучению влияния заявляемого соединения на содержание циклических нуклеотидов в миокарде выполнены на 64 крысах-самцах весом 200-210 г. 38 из них использованы для определения содержания в миокарде ц-АМФ, а 24 - для определения цГМФ. Животных той и другой группы разделили на 2 равных подгруппы контрольную и опытную. У каждой крысы под нембуталовым наркозом обнажали правую яремную вену и вставляли в нее канюлю. Через эту канюлю животным опытной группы вводили исследуемое вещество в дозе 25 мг/кг в виде раствора 1,25 концентрации. Животным контрольных групп вводили эквивалентное количество изотонического раствора поваренной соли. Через 6 мин после введения указанных растворов у животных вскрывали грудную клетку и извлекали сердце, после чего его сразу же погружали в жидкий азот, где сердца находились до гомогенизации. Непосредственно до гомогенизации замороженные сердца извлекали из жидкого азота и в области их левого желудочка откалывали кусочек миокарда весом 50-60 мг для определения ц-АМФ и 100-120 мг для определения ц-ГМФ. Каждый такой кусочек взвешивали на торзионных весах и помещали в стеклянный гомогенизатор,куда затем вносили 2,5 мл кипящего спирта. Каждый кусочек гомогенизировали в течение 5 мин, после чего полученный гомогенат переносили в пластмассовые пробирки и центрифугировали при 10000 в течение 25 мин. Надосадочную жидкость переносили в другую пробирку. К осадку добавляли 3 мл кипящего спирта, осадок ресуспензировали. 9 5368 1 Полученную при этом взвесь опять центрифугировали при тех же условиях. Надосадочную жидкость добавляли к первому супернатанту, объединенный экстракт выпаривали. Содержание циклического АМФ определяли методом конкурентного белкового связывания с помощью набора реактивов 3--, а содержание циклического ГМФ - радиоиммунным методом с помощью набора реагентов 3-(Амершам, Англия). Подсчет импульсов осуществляли с помощью сцинтилляционного счетчика СБС-2. Каждую пробу считали в течение 4 мин. Результаты этих исследований представлены в табл. 6. Таблица 6 Содержание ц-АМФ и ц-ГМФ в миокарде ц-АМФ ц-ГМФ Группа Коли- Содержание ц-АМФ в пмоль/г Коли- Содержание ц-ГМФ в пмоль/г животных чество массы миокарда, Мчество массы миокарда,Контрольная 19 1092189 12 534 Опытная 19 969167 12 565 Как видно из приведенных в этой таблице данных, содержание циклических нуклеотидов в миокарде после введения соединенияне изменилось (р 0,1) и, уж во всяком случае, содержание ц-АМФ не увеличилось. Так как блокада -адренорецепторов не мешает соединениюповышать сократительную функцию миокарда и после введения этого вещества содержание ц-АМФ в сердце не изменяется, то надо думать, что его кардиотоническое действие реализуется не через -адренорецепторы и аденилатциклазную систему, а имеет в своей основе какой-то другой механизм. Таким образом, заявляемое соединение оказывает кардиотропное действие и в отличие от своего прототипа не повышает частоту сердечных сокращений, что позволяет сердцу работать в наиболее благоприятном для себя режиме. По способности усиливать сократительную функцию сердца соединениепревосходит строфантин в 1,5 раза. Оно не меняет объемную скорость коронарного тока жидкости, не влияет на тонус периферических сосудов и в 140 раз менее токсично по сравнению со строфантином. В связи с наличием такой совокупности фармакологических свойств заявляемое соединение может найти применение в медицинской практике для лечения больных с различными формами недостаточности сердечной деятельности и для профилактики недостаточности кровообращения. Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства в 2-х томах. Том 1. 13-е издание. Харьков Торсинг, 1997. - С. 560. 2. Тищенко И.Г., Бубелт О.Н., Коновалов В.А. Синтез, стериохимия и изомерные превращения цис-, транс-1,2-диметил-4-арил-5-аролимидазолинов-2. //ХГС. - 1981. -7. - С. 936-942. 3.,,. ..17.043 (,35-/4-/-22-) // . Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.