Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (его варианты)

07 271/06, 61 31/52 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАДИАЗОЛИЛАЛКИЛПУРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(73) Патентообладатель ХИНОИН ДЬЕДЬСЕР ЕШ ВЕДЬЕСЕТИ ТЕРМЕКЕК ДЬЯРА РТ(71) Заявитель ХИНОИН ДЬЕДЬСЕР ЕШ ВЕДЬЕСЕТИ ТЕРМЕКЕК ДЬЯРА РТ(57) 1. Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина общей формулы(2)23 где 1-3, целое число 2 и 3 - (С 1-4)-алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо,или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что амидоксим общей формулы где А имеет указанные значения,подвергают взаимодействиюнизшим алкиловым эфиром карбоновой кислоты общей формулы 1 1 гдеимеет указанные значения,2058 1 при нагревании в среде органического растворителя в присутствии этилата щелочного металла или гидроокиси щелочного металла с последующим выделением целевого соединения в виде основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 2. Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина общей формулы(2)23 2 3 где 1-3, целое числои- (С 1-С 4)-алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо,или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что амидоксим общей формулы где А имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с галоидангидридом или ангидридом карбоновой кислоты общей формулы 1 1 гдеимеет указанные значения,и полученное при этом промежуточное соединение общей формулы где А иимеют указанные значения,выделяют и/или подвергают циклизации путем дегидратации при нагреваниипоследующим выделением целевого соединения в виде основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или при необходимости полученное соединение общей формулы , где 1 - хлор(низший алкил), подвергают взаимодействию с амином, соответствующим указанной аминоалкильной группе, с последующим выделением соединения общей формулы , где 1 - аминоалкил приведенной формулы, в виде основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Изобретение относится к способам получения новых производных оксадиазолалкилпурина общей формулы(СН 2)23 где- целое число от 1 до 3,2 и 3 означают (С 1-С 4)-алкил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо,или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Соединения общей формулыобладают действием, успокаивающим кашель при заболеваниях органов дыхания и могут найти применение в медицинской практике . Алкильные группы могут быть с прямой цепью или разветвленные. Диметоксибензильной группой является предпочтительно 3,4-диметоксибензил. Фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулымогут представлять кислые аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например соляной, серной, фосфорной кислотой) или с органическими кислотами, такими как карбоновые кислоты (аскорбиновая, бензойная, винная, лимонная, малеиновая, молочная, никотиновая, оксибензоилбензойная, уксусная кислота), или сульфокислоты(метансульфокислота, толуолсульфокислота и т.д.). С давних времен при заболеваниях органов дыхания для лечения применяют имеющиеся в природе вещества и их производные. Особенно широко для этой цели применяются соединения с остовом морфина. Самым известным успокаивающим кашель средством является кодеин. Однако эти вещества, не оказывающие специфического влияния на центральную нервную систему, имеют много нежелательных побочных действий. Опасным побочным действием кодеина является блокирующее дыхание действие. В последние десятилетия стремились создать такие успокаивающие кашель средства, побочное действие которых небольшое и даже не проявляется при терапевтических дозах. Определенные типы содержащих 1,2,4-оксадиазоловое кольцо соединений принадлежат к группе вышеуказанных новых успокаивающих кашель средств (например, оксоламин и преноклиазин). Круг содержащих 1,2,4-оксадиазольное кольцо средств был недавно расширен такой новой группой соединений, в которой 1,2,4-оксадиазольное кольцо присоединено к атому азота в 7-положении, содержащего пуриновый остов теофиллина через алкильную цепь. Эти соединения, наряду с успокаивающим кашель действием, обладают значительным улучшающим дыхание и бронхолитическим действием и имеют невысокую токсичность . Указанные соединения получают путем взаимодействия соответствующих производных оксимов с карбоновыми кислотами или их производными. Задачей изобретения является разработка способа получения новых производных оксадиазолалкилпурина, которые еще больше повышают указанное благоприятное терапевтическое действие. Эта задача решается предлагаемым способом получения соединений вышеприведенной общей формулы, заключающимся в том, что амидоксим общей формулы 3 где А имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром карбоновой кислоты общей формулы 1 2058 1 при нагревании в среде органического растворителя в присутствии этилата щелочного металла или гидроокиси щелочного металла с последующим выделением целевого соединения в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. По другому варианту соединения общей формулыполучают путем взаимодействия амидоксима общей формулыс галоидангидридом или ангидридом карбоновой кислоты формулы . Полученное при этом промежуточное соединение общей формулы 3 выделяют и/или подвергают циклизации путем дегидратации при нагревании с последующим выделением целевого соединения в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. При необходимости полученное соединение общей формулы , в которой 1 означает хлор(низший алкил) подвергают взаимодействию с амином 23 где 2 и 3 означают (С 1-С 4)-алкил, или вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо,с последующим выделением соединения общей формулы ,где 1 аминоалкил(СН 2)23 где- целое число от 1 до 3, 2 и 3 имеют указанные значения в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. При осуществлении способа по первому варианту процесс ведут при нагревании, предпочтительно 50150 С, особенно при точке кипения растворителя и/или разбавителя. В качестве органических растворителей и/или разбавителей используют содержащие 1-4 атома углерода спирты, -алкиламиды кислот (как диметилформамид), ароматические углеводороды (например, бензол,хлорбензол, предпочтительно толуол или ксилол). В случае применения неполярных растворителей целесообразно удалять образующуюся воду и спирт азеотропной перегонкой. Время реакции колеблется от 1/2 до 24 ч в зависимости от используемых растворителей и температуры проведения процесса. По второму варианту способа ацилирование проводят с ангидридом кислоты или с галоидангидридом кислоты, особенно с соответствующим хлорангидридом кислоты - в присутствии органического растворителя и/или разбавителя. В качестве реакционной среды могут применяться предпочтительно ацетон, пиридин, бензол, диметилформамид, в случае ангидридов - избыток ангидрида, содержащие 2-4 атома углерода простые диалкиловые эфиры, диоксан, галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан или хлороформ. Если в качестве ацилирующего средства применяют галоидангидриды кислоты, целесообразно использовать неорганические или органические связывающие кислоту средства. Для этой цели применяются неорганические соединения (как карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, например, карбонат натрия, калия или кальция, бикарбонаты, как бикарбонат натрия) или органические соединения (как третичные амины, предпочтительно триэтиламин или пиридин). Если применяют ацилирующие средства, которые содержат основную 1-группу, образованное промежуточное соединение общей формулыможет служить связывающим кислоту средством. Ацилирование и циклизацию при втором варианте можно осуществлять при 50-150 С, предпочтительно при 90-110 С. При втором варианте способа образование 1,2,4-оксадиазольного кольца осуществляют пиролизом, проведенным в присутствии или при отсутствии полярных органических растворителей и/или воды или неполярных растворителей в качестве растворителей и/или разбавителей. Замыкание кольца соединения общей формулы 3 можно проводить предпочтительно при оптимальной величине рН 6-8, которую можно установить при помощи неорганических или органических веществ (преимущественно карбоната натрия или триэтиламина). Применение буферного раствора Бриттона-Робинсона оказалось особенно выгодным. Замыкание кольца водорастворимых соединений общей формулыможно легко осуществлять в воде при рН 7. Используемые в вариантах способа в качестве исходного сырья амидоксимы 3-метил-ксантин-7 илалканкарбоновой кислоты общей формулыможно получать известным образом взаимодействием соответствующих нитрилов 3-метил-ксантин-7-илкарбоновой кислоты с гидроксиламином, при нагревании в метаноле или этаноле или в водном растворе метанола или этанола . Соединения общей формулыи , в которых 1 обозначает галоидный алкил, можно получать известным образомиз соответствующих хлорангидридов галогеналкилкарбоновой кислоты и амидоксимов общей формулы . Соединения общей формулы , в которых 1 представляет аминоалкил, кроме первого варианта можно получать известным образом предпочтительно также из соединений общих формули , в которых 1 обозначает галоидный алкил, проведенным с соответствующими аминами замещением или замещением и циклизацией. Новые соединения общей формулы , полученные по изобретению, отличаются от описанных в 1 производных теофиллиноксадиазола отсутствием метильной группы у азота в 1-положении пуринового кольца. Неожиданно было найдено, что полученные новые соединения общей формулы 1 оказывают исключительно сильное успокаивающее кашель действие . При изучении зависимостей между химической структурой и биологическим действием пришли к неожиданному результату, что в соединениях общей формулыпуриновое кольцо усиливает успокаивающее кашель действие 1,2,4-оксидиазольного остова, по сравнению с метилзамещенными в 1-положении аналогичными соединениями. Это является неожиданным потому, что хорошо известно, что теофиллин по своей биологической активности превосходит теобромин. Тот факт, что в проявлении неожиданно сильного и исключительно высокого успокаивающего кашель действия решающую роль играет 1,2,4-оксадиазоловое кольцо, доказывается сравнительными опытами,проведенными с соединениями общей формулы . Соединения общей формулы 3 в которых пуриновый каркас идентичен с таким же пуриновым каркасом соединений общей формулы , но 1,2,4-оксадиазоловое кольцо не замкнуто - практически не показывают никакой успокаивающей кашель активности. Успокаивающее кашель действие новых соединений общей формулытакое сильное, что эти соединения превосходят в несколько раз не только известные успокаивающие кашель производные 1,2,4 оксадиазола, но и кодеин. Терапевтическая ценность соединений, полученных по изобретению, повышается из-за их низкой токсичности. Следует еще подчеркнуть, что на основании проведенных на крысах и кроликах опытов соединения общей формулы , имеющие каркас морфина, обладающие успокаивающим кашель средством, не только не показывают никакого блокирующего дыхание действия, а оказывают даже благоприятное бронхолегочное действие. 2058 1 Для подкрепления изложенного в табл.1 приведены полученные со следующим тест-соединениями сравнительные результаты 3,7-дигидро-3-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-1 Н-пурин-2,6-дион) (соединение 1 см. пример 3) самый простой представитель соединений общей формулыдва эталонных соединения с 1,2,4-оксадиазоловым каркасом, кодеин и декстрометорфан (эталонные соединения с морфиновым каркасом) исходное вещество общей формулы(2-(3-метил)-ксантин-7-ил)-ацетамидоксим). Определяют успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрыскиванием 15-ной лимонной кислоты кашель, через час после перорального назначения тест-соединения, и полученные величины 50 (мг/кг) указаны в таблице 1.(Метод - 617-621 (1966). Таблица 1 Успокаивающее кашель действие назначенного перорально тест-соединения на вызванный впрыскиванием 15-ной лимонной кислоты кашель, на морских свинках Успокаивающее кашель действие на морских свинках, определенное через час после перорального назначения,50, мг/кг При дозе 50 мг/кг при пероральном назначении неэффективен 29,0 Из табл.1 видно, что при оральном назначении тест-соединение общей формулы(соединение 1) по абсолютной интенсивности успокаивающего кашель действия значительно превосходит примененные в качестве эталонного соединения тест-соединения 2-4 и 6. Производное ксантиниламидоксима 5 практически не имеет никаких успокаивающих кашель свойств. Как видно из табл.2 соединение 1 при оральном назначении оказывает продолжительное успокаивающее кашель действие. Таблица 2 Успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрыскиванием 15-ной лимонной кислоты морским свинкам кашель, при пероральном назначении 3,7-дигидро-3-метил-7-( 5-метил-1,2,4 оксадиазол-3-ил)метил-1 Н-пурин-2,6-диона Период предшествующего лечения, ч 50, мг/кг 0,5 7,5 1,0 8,5 2,0 14,4 4,0 13,8 8,0 32,6 Пример 1. 35,0 г (0,25 моль) 3-метилксантина. 83. 209 (1950) растворяют в 81,4 мл (0,25 моль) 10-ного раствора гидроокиси натрия, кристаллизация происходит в течение нескольких минут. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы удаляют азеотропной перегонкой с толуолом. Остаток суспендируют в 350 мл диметилформамида, после чего при 100 С при перемешивании добавляют по каплям раствор 18,9 г (0,25 моль) хлорацетонитрила и 80 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают еще один час при 100 С, фильтруют в горячем состоянии, осадок(хлористый натрий) промывают горячим диметилформамидом и соединенные растворы упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растирают с 100 мл ацетона, кристаллы фильтруют и основательно промывают ацетоном. Полученный таким путем 7- цианометил-3-метил-ксантин можно непосредственно перерабатывать дальше, точка плавления 285-287 С. Пример 2. К раствору 3,2 г гидроксиламин-гидрохлорида и 36 мл воды добавляют частями 2,5 г карбоната натрия. К полученному таким путем раствору добавляют 10,0 г 7-циано-метил-3-метилксантина и 30 мл 6 2058 1 этанола. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 80 С и затем охлаждают. Осажденный 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксидоксим фильтруют и промывают небольшим количеством холодной воды. Выход 11,0 г, 86. Точка плавления выше 320 С. 1 Н - ядерный магнитный резонанс (-6)3,35 (3, 3-Ме)4,85 (, 2 Н, 2-), 8,03 (, 1, 8-)9,79(, 1, -) 11,21 (, 1, -). Пример 3. Смесь образованного из 6,76 г натрия и 290 мл безводного этанола раствора этилата натрия,35,0 г 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима и 43,0 мл этилацетата нагревают до кипения при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл воды. Величину рН раствора доводят до 7 при помощи 10-ной соляной кислоты. Осажденный продукт фильтруют и дважды кристаллизуют из воды. Получают 18,0 г 3,7-дигидро-3-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-1 Н-пурин-2,6-диона, точка плавления 262-264. 1 Н - ядерный резонанс (-6)2,57 (, 3 Н, 5-Ме) 3,37 (, 3 Н, 3-Ме) 5,66 (, 2 Н, -СН 2) 8,18 (, 1, 6 Н) 11,19 (, 1, -). Пример 4. Раствор 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима и 45,0 мл уксусного ангидрида перемешивают при 140 С в течение 10 мин. Охлажденный раствор разбавляют водой до 10-кратного объема и перемешивают в течение 30 мин. Осажденный -ацетил-2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксим фильтруют и промывают небольшим количеством метанола. Получают 3,60 г продукта с точкой плавления выше 220 С при разложении. 1 Н - ядерный магнитный резонанс (-6)2,01 (, 3 Н, ОАс), 3,34 (, 3 Н, 3 Ме), 4,97 (, 2 Н, 2-),6,70 (, 2 Н, Н 2), 8,07 (, 1, 6-Н), 11,24 (, 1, -). Пример 5. 2,0 г -ацетил-2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима перемешивают в смеси 160 мл буферного раствора Бриттона-Робинсона (рН 7) и 200 мл диметилформамида при 95 С в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из воды получают 1,22 г 3,7-дигидро-3-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-диона, точка плавления 262264 С. Пример 6. Раствор 2,38 г 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима в 40 мл безводного ацетона ацилируют в присутствии 0,86 г бикарбоната натрия при помощи раствора 1,13 г хлорацетилхлорида и 5,0 мл ацетона. Получают 2,1 г -хлорацетил-2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима. Продукт сушат до постоянной массы при 105 С и при давлении 133 Ра в течение 40 мин. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1,6 г 3,7-дигидро-3-метил-7-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-диона. Пример 7. а) Смесь 1,5 г 3 Метил-ксантин-7-ил)метил-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазола, 10 мл диэтиламина и 10 мл толуола нагревают на водяной бане в течение 8 ч при перемешивании в снабженной магнитной мешалкай закрытой колбе. Реакционную смесь упаривают, остаток промывают водой, растворяют в 5 мл горячего этанола и осветляют при помощи активного угля. Гидрохлорид получают из этанольного раствора обработкой хлористым водородом и кристаллизуют из воды. Получают 1,4 г 3,7-дигидро-3-метил-7-(5 диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-дион-гидрохлорида. б) 1,41 г полученного по примеру 6 -хлорацетил-2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима смешивают по каплям в 15 мл толуола при сильном перемешивании с 1,5 мл диэтиламина. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 часов и после этого упаривают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют в этаноле и кристаллизуют из воды. Получают 1,2 г 3,7-дигидро-3-метил-7-5-диэтиламинометил-1,2,4 оксадиазол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-дион-гидрохлорида. с) 2,38 г 2-(3-метил-ксантин-7-ил)ацетамидоксима при перемешивании обрабатывают в 20 мл пиридина 3,0 г диэтиламиноацетилхлорида, при температуре, не превышающей 20 С. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 часа и удаляют растворитель. Остаток промывают водой. Гидрохлорид получают в этанольном растворе и кристаллизуют из воды. Получают 2,1 г 3-(3-метил-ксантин-7-ил)-метил-5 диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-гидрохлорида.) Смесь 2,38 г 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 1,36 г этилата натрия и 3,46 г этилового эфира -диэтиламинопропионовой кислоты нагревают до кипения в течение 12 ч при перемешивании в снабженной водоотделителем колбе. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, величину рН доводят до 7, осадок промывают водой и сушат. Гидрохлорид получают в этаноле. Получают 2,0 г 3,7-дигидро-3-метил-7-5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида. Пример 8. 2,38 г 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамид-оксима в 25 мл этанола нагревают до кипения в течение 20 ч при перемешивании с раствором 0,45 г натрия в 25 мл этанола и с 3,12 г этилового эфира циклогексанкарбоновой кислоты. Реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с водой и величину рН доводят до 7. Остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 2,51 г 3,7-дигидро-3-метил-7-5- циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-1 Н-пурин-2,6-диона, с точкой плавления 245-248 С. 2058 1 Пример 9. 2,38 г 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксима обрабатывают описанным в примере 8 способом 3,28 г этилового эфира фенилуксусной кислоты и этилатом натрия в этаноле. Получают 2,7 г 3,7 дигидро-3-метил-7-5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1 Н-пурин-2,6-диона. Пример 10. 2,52 г амидоксима 3-(3-метил-ксантин-7-ил)-пропионовой кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 5 ч с раствором 0,46 г натрия в 25 мл этанола. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и величину рН доводят до 7. Осадок кристаллизуют из воды. Получают 1,7 г 3,7-дигидро-3-метил-7-(2-(5-метил-1,2,4 оксадиазол-3-ил)-этан-1-ил)-1 Н-пурин-2,6-диона с точкой плавления 258-260 С. Пример 11. Смесь 2,52 г амидоксима 3-(3-метил-ксантин-7-ил)-пропионовой кислоты 25 мл толуола, 1,12 г распыленной гидроокиси калия и 3,70 г сложного этилового эфира -пиперидино-пропионовой кислоты нагревают до кипения в течение 10 ч при перемешивании в снабженной водоотделителем колбе. Реакционную смесь упаривают. Остаток обрабатывают водой, величину рН доводят до 7, осадок промывают водой, гидрохлорид образуют в этаноле. Получают 2,6 г 3,7-дигидро-3-метил-7-ил-(2-(5-(2-пиперидино-этан-1-ил)1,2,4-оксидиазол-3-ил)этан-1-ил)-1 Н-пурин-2,6-дион-гидрохлорида . Пример 12. Раствор 2,66 г амидоксима 4-(3-метил-ксантин-1-ил)масляной кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 6 часов с раствором 0,46 г натрия в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 3 способом. Получают 1,8 г 3,7-дигидро-3-метил-7-(3-(5-метил-1,2,3 оксадиазол-3-ил)пропан-1-ил)-1 Н-пурин-2,6-диона. Примеры 13-31. Перечисленные в табл.3 соединения получают по способу аналогичному вышеуказанным примерам. В таблице 3 указаныпримера, значение символов А и 1 и метод. Таблица 3 Пример 13 14 15 16 17 Пример 32. Успокаивающее кашель действие соединений, полученных по изобретению, определяют на морских свинках при пероральном назначении. Скрининговые испытания проводили наиболее простым методом, т.е. внутримышечно на мышах. Кашель вызывали ингаляцией спрея с содержанием 15 лимонной кислоты. Величину 50 (50) определяли по дозе, которая могла продлить период времени до первого приступа кашля в три раза на 50 тестируемых животных. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Основной период времени измеряли 24 часа перед экспериментами. Математические расчеты осуществляли с помощью компьютера. Средства, успокаивающие кашель, широко используются в терапии. В качестве контрольного использовали кодеин-гидрохлорид и 3,7-дигидро-1,3-диметил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6 дион (СН 170), содержащий пуриновую структуру и кольцо оксадиазола, химически это соединение наиболее близко соединениям, полученным по изобретению. Токсичность определяли также на мышах введением. Результаты испытаний приведены в табл.4. В ней также даны точки плавления новых соединений. Из табл.4 можно видеть, что два контрольных соединения (в некоторых случаях) оказывают одинаковое успокаивающее кашель действие, а большинство новых соединений по изобретению оказывают гораздо более сильное действие. Сравнение результатов испытаний новых производных пурина по примеру 3 (АСН 2,1 СН 3) и химически очень близкого известного соединения СН 170 дало совершенно неожиданный результат, позволяющий сделать вывод, что замена метиловой группы у атома азота пуринового кольца на атом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в пять раз. Как уже указывалось, это усиление действия является неожиданным также и потому, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чем теобромин и его производные (у которых атом азота пуринового кольца не имеет заместителей). Содержание активного вещества, полученного по изобретению, в фармацевтических препаратах составляет между около 0,1 и 100, предпочтительно около 1-30. Ежедневная доза составляет около 2-2000 мг, в зависимости от вида назначения, от возраста и от веса пациента и т.д. Таблица 4 Пример Успокаивание каш- Токсичность на мышах 50,ля у морских свинок 50, ., мг/кг 2058 1 Успокаивание каш- Токсичность на мышах 50,ля у морских свинок 50, ., мг/кг Заказ 3425 Тираж 20 экз. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.