Фармацевтическая композиция с ноотропной активностью

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Романовский Дмитрий Иосифович Кравченко Елена Валериевна Понтелеева Ирина Васильевна Максимова Лейла Вагиф кызы(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) 1. Фармацевтическая композиция с ноотропным действием, содержащая лизил-пролин в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что предназначена для приема внутрь и выполнена в форме таблетки, капсулы, гранул или порошка. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что предназначена для парентерального введения и выполнена в форме раствора, лиофилизированного порошка,стерильной сухой рассыпки или назальных капель. 4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки и имеет следующий состав, г лизил-пролин 0,00005-1,0 целлюлоза микрокристаллическая 0,015-0,450 лактоза 0,010-0,300 крахмал кукурузный 0,010-0,450 аэросил 0,001-0,010 поливинилпирролидон 0,004-0,020 магния стеарат 0,0005-0,003. 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме твердой желатиновой капсулы, содержащей гранулы следующего состава, г лизил-пролин 0,00005-1,0 целлюлоза микрокристаллическая 0,015-0,450 лактоза 0,010-0,300 крахмал кукурузный 0,010-0,450 аэросил 0,001-0,010 поливинилпирролидон 0,004-0,020 магния стеарат 0,0005-0,003. 16819 1 2013.02.28 6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме раствора для инфузий и имеет следующий состав лизил-пролин, г 0,00005-1,0-маннит, г 0,005-50,0 вода для инъекций, мл до 50-10000. 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме раствора для инъекций и имеет следующий состав лизил-пролин, г 0,00005-1,0-маннит, г 0,005-50,0 вода для инъекций, мл до 1-1000. 8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в сублимационно высушенной инъекционной лекарственной форме и имеет следующий состав, г лизил-пролин 0,00005-1,0-маннит 0,005-50,0. 9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме стерильной сухой рассыпки и имеет следующий состав, г лизил-пролин 0,00005-1,0-маннит 0,005-50,0. 10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме назальных капель и имеет следующий состав лизил-пролин, г 0,00005-1,0 нипагин, г 0,005-5,0 вода дистиллированная, мл до 1,0-1000,0. Изобретение относится к области медицины (фармакологии, психиатрии), ветеринарии и фармацевтической промышленности и может быть использовано для применения с целью повышения умственных способностей, в том числе для профилактики и лечения нарушений памяти и способности к обучению, интеллектуальных расстройств легкой и умеренной степени выраженности, связанных с врожденной или приобретенной патологией, обусловливающей недостаточно полное восприятие информации, - тугоухость, слабое зрение и т.д. В настоящее время средств, применяющихся для направленной терапии с целью улучшения когнитивных функций у указанных категорий пациентов, не предложено. Пирацетам - наиболее известный представитель ноотропных препаратов, применяется на протяжении нескольких десятилетий. Вместе с тем клинический эффект проявляется при назначении этого лекарственного средства в сравнительно высоких дозах терапевтическое действие отмечается через 2-3 недели, продолжительность курса лечения - до 6 месяцев. При применении пирацетама возможно возникновение ряда побочных эффектов диспепсия, обострение коронарной недостаточности. Препарат противопоказан при выраженной почечной недостаточности 1. Известно лекарственное средство селанк 2, 3, которое, как и заявляемая композиция,обладает психотропными свойствами, снижает тревожность. Синтетический гептапептид оригинальной природы селанк объединяет структуры тафцина и 3 природные левовращающие аминокислоты . Селанк, как и заявляемое соединение, относится к пролинсодержащим олигопептидам, может применяться для стимуляции памяти и обучения здоровых людей, активирует процессы обучения, памяти, анализа и воспроизведения информации, улучшает параметры внимания и краткосрочной памяти. Описаны соответствующее анксиолитическое средство и фармацевтическая композиция анксиолитического действия 3 (прототип). В последние десятилетия ведется активный поиск ноотропных средств среди дипептидов, содержащих в своей аминокислотной последовательности остатки пролина или структурно родственные соединения 4. 2 16819 1 2013.02.28 Для лизил-пролина гидрохлорида показано ноотропное действие в экспериментах на половозрелых и неполовозрелых крысах(примеры 1 и 2). Селанк применяется только в форме назальных капель 0,15 . Существует принципиальная сложность его использования в клинической практике, связанная с интраназальным способом введения, не обеспечивающим точности дозирования (например, вследствие вытекания раствора из носовых ходов после закапывания), возникают неудобства при применении на работе, в путешествии и т.п., возможны выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препарата, особенно при таких состояниях,как острый и хронический насморк, носовое кровотечение, атрофический ринит (в том числе - на фоне приема лекарственных препаратов, влияющих на тонус сосудистого русла). Очевидны трудности точного применения селанка пациентами, имеющими когнитивные нарушения - неточное введение пипетки с препаратом в носовые ходы, нарушение предписанной дозировки при подсчете числа капель. Заявляемая композиция эффективна при системном введении (например, в виде инъекций), что обеспечит точность и удобство дозирования лекарственного средства (примеры 1 и 2). Задачей настоящего изобретения является выявление нового, полезного, ранее не описанного ноотропного действия у лизил-пролина гидрохлорида (синонимы - ), а также направленная разработка лекарственного препарата с ноотропным действием на основе этого соединения и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для приготовления готовой лекарственной формы. Такая композиция может использоваться в качестве ноотропного лекарственного средства для повышения умственных способностей, профилактики и лечения нарушений памяти и способности к обучению, интеллектуальных расстройств, в том числе - для профилактики и лечения нарушений памяти и способности к обучению, интеллектуальных расстройств легкой и умеренной степени выраженности, связанных с врожденной или приобретенной патологией, обусловливающей недостаточное восприятие информации (низкая сенсорная чувствительность, тугоухость, слабое зрение и т.д.). Лизил-пролин гидрохлорид (формула , - , молекулярная формула 112233) имеет молекулярную массу 279,76, регистрационный номер соединения по- 52766-27-5.- 00171344. Психотропные свойства лизил-пролина гидрохлорида, применяемого до настоящего времени в качестве химического реактива, не описаны в научной литературе. Ноотропные свойства лизил-пролина гидрохлорида, как и содержащие его фармацевтические композиции с ноотропным действием, не описаны. Поставленная задача решается тем, что в направленных фармакологических экспериментах по стандартным методикам выявлена ноотропная активность лизил-пролина в экспериментах на животных, обученных в условиях дефицита сенсорной информации разработана фармацевтическая композиция, предназначенная для применения с целью по 3 16819 1 2013.02.28 вышения умственных способностей, в том числе для профилактики и лечения нарушений памяти и способности к обучению, интеллектуальных расстройств легкой и умеренной степени выраженности, связанных с врожденной или приобретенной патологией, обусловливающей недостаточное восприятие информации (нарушенная сенсорная чувствительность, тугоухость, слабое зрение и т.д.), содержащая лизил-пролин в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, является обнаружение способности у известного дипептида улучшать процесс обучения у млекопитающего в условиях недостаточной для удовлетворительного запоминания сенсорной информации,выявление возможности его использования в низких дозах в качестве ноотропного средства и получение лекарственной формы, характеризующейся низкой токсичностью, обеспечивающей точность дозирования и удобство применения. Фармацевтическая композиция содержит в качестве основного действующего вещества лизил-пролин в диапазоне доз 0,00005-1,0 г (предпочтительно 0,001-0,05 г). Предпочтительно, чтобы обе аминокислоты дипептида являлись -формами. Предпочтительно введение лизил-пролина в виде пероральной или инъекционной лекарственной формы,поскольку при этих способах введения обеспечивается наибольшая точность дозирования активного вещества. К числу пероральных лекарственных форм, содержащих лизил-пролин,могут относиться таблетки, капсулы (в том числе мягкие и твердые), порошки и гранулы для орального применения. Инъекционной лекарственной формой, содержащей лизилпролин, может быть раствор для инъекций (инфузий), или лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций (инфузий), или стерильная сухая рассыпка для приготовления раствора для инъекций (инфузий). Кроме того, возможно применение композиции и в виде назальных капель. При этом фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько разрешенных к медицинскому применению вспомогательных веществ (целевых добавок), способных улучшить фармацевтические характеристики заявляемой композиции. К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся целлюлоза микрокристаллическая, лактоза (наиболее предпочтительно - в виде моногидрата), крахмал, аэросил, поливинилпирролидон, магния стеарат, -маннит. В отличие от селанка заявляемая композиция может применяться в виде лекарственной формы для приема внутрь или в виде инъекций. Заявляемая композиция отличается от селанка наличием статистически значимого ноотропного эффекта при моделируемых в эксперименте когнитивных нарушениях на фоне недостаточно выраженного аверсивного подкрепления (примеры 1-2), тогда как для прототипа такой эффект не показан. Действующее вещество заявляемой композиции отличается от пирацетама высокой активностью(уровень эффективных доз в 2500 раз ниже) и возможностью применения при почечной недостаточности. Пример 1. Изучали эффективность лизил-пролина гидрохлорида (здесь и далее использована субстанция производства фирмы -, США, 9276-50 ) в условиях моделирования дефицита обученности у половозрелых (в возрасте 2-х месяцев,31, средняя масса 198,63,4 г) аутбредных крыс-самцов . Для оценки ноотропной активности использовали метод условного рефлекса избегания (УРПИ) ударов электрического тока 5. При выработке УРПИ крыс поодиночке помещали в освещенный отсек камеры хвостом к отверстию. После перехода животного в темный отсек металлическую дверь закрывали и на лапы животного в течение 2 с подавали электрический ток. Особей, не совершивших переход в темный отсек, исключали из эксперимента. Через 24 ч после обучения осуществляли проверку сохранности выработанной УР, при этом повторяли процедуру выработки навыка без болевого подкрепления. Предварительно определяли силу электроболевого подкрепления, недостаточную для выработки у крыс УРПИ . С этой целью формировали 2 группы животных 4(группы 1 а,8,1 б,8), которым применяли внутрибрюшинно (в/б) плацебо(здесь и далее - дистиллированная вода). Спустя 30-60 мин после инъекции во время выработки УРПИ предъявляли стимулирующее подкрепление в 2-х режимах 1,0 мА (группа 1 а) и 0,5 мА (группа 1 б). Проверку сохранности выработанной УР проводили через 24 ч и 7 суток после обучения. Оценивали эффекты лизил-пролина гидрохлорида в отношении выработки УРПИ. Животным основных групп 2 б (7) и 3 б (8) двукратно с интервалом 24 часа (за 60 мин до помещения крыс в экспериментальную установку при выработке и воспроизведении условного рефлекса) в/б вводили лизил-пролина гидрохлорид в дозах 0,01 и 0,1 мг/кг соответственно. В качестве контроля использовали животных группы 1 б (8). Далее дизайн эксперимента соответствовал описанному выше. Основными критериями оценки уровня обученности при выработке УР являлись ЛП,время пребывания в светлом отсеке (Тсв) и доля животных в группе, совершивших переход в темный отсек. При воспроизведении УРПИ увеличение значений первых двух из названных показателей и снижение третьего на фоне введения тестируемого вещества свидетельствуют о его ноотропной активности 5. Мнестическую активность анализируемого соединения у исходно недоученных животных определяли по формуле ЛП ОПЛП К Ма 100 ,(1) 180 ЛП К где Ма - мнестическая активность соединения, оцененная с учетом ЛП перехода животного в темную камеру, отражающая облегчение обучения ЛПОП - среднее латентное время перехода животных основой группы в темную камеру ЛПК - то же для контрольной группы. Чем лучше животное воспроизводит УРПИ, тем выше Ма. У здоровых половозрелых крыс, которым применяли низкоинтенсивную (0,5 мА) аверсивную стимуляцию, не выявлено достоверного увеличения значений ЛП и Тсв относительно таковых на этапе выработки УР (0,05, табл. 1). Половина крыс группы 1 б через 24 ч после обучения не помнила об аверсивном раздражении, нанесенном в темном отсеке (табл. 1). Для особей, которым применяли электроболевое подкрепление силой 1,0 мА,при тестировании сохранности памятного следа спустя 24 ч после обучения, напротив,было характерно статистически значимое увеличение значений показателей ЛП и Тсв относительно таковых во время обучения (0,05, критерий Уилкоксона, табл. 1). Большая часть особей группы 1 а (87,5 от общего числа животных в группе) в указанные сроки помнила об аверсивной стимуляции (табл. 1). Таким образом, использование при выработке УРПИ у крысэлектроболевого раздражения силой 1,0 мА обеспечивает умеренный уровень обученности, тогда как применение низкоинтенсивной аверсивной стимуляции позволяет моделировать у них дефицит обученности. Использование лизил-пролина гидрохлорида в дозах 0,01 и 0,1 мг/кг обеспечивало ноотропный эффект - способствовало достоверному повышению значений ЛП и Тсв во время воспроизведения условнорефлекторного навыка через 24 ч после обучения (0,05, критерий Уилкоксона, табл. 1). Большинство крыс групп 2 б и 3 б (71,4 и 87,5 от общего числа животных в группе соответственно) помнили об аверсивном раздражении,нанесенном в предпочитаемом отсеке (табл. 1). Значения показателя Ма у особей названных групп свидетельствуют о высокой мнестической активности исследуемого соединения (37,2 и 76,6 при введении лизил-пролина гидрохлорида в дозах 0,01 и 0,1 мг/кг соответственно, табл. 1). В ходе оценки влияния лизил-пролина гидрохлорида на отсроченное воспроизведение УРПИ (спустя 7 суток после обучения) отмечено, что его применение в дозе 0,01 мг/кг сопровождалось существенным увеличением значений показателей ЛП и Тсв относительно таковых при выработке УР (0,05, критерий Фридмана, табл. 1). Мнестическая активность лизил-пролина гидрохлорида, применяемого в указанной дозе, сопоставима с заре 5 16819 1 2013.02.28 гистрированной при воспроизведении условного рефлекса через 24 ч после выработки УРПИ (32,3 , табл. 1). Таблица 1 Влияние лизил-пролина гидрохлорида на выработку УРПИ у половозрелых крысДоля животных в группе, соверМа,Показатель/группа Этап ЛП, с Тсв, с шивших переход в темный отсек,Режим, обеспечивающий умеренный уровень обученности Группа 1 а - контроль,обучение 34,114,2 34,114,2 100,0 (8/8) дистиллированная водаэлектроболевое воспроизве 160,619,4 160,619,4 12,5 (1/8) подкрепление 1,0 мА дение (24 ч)(8) Режим, обеспечивающий недостаточный уровень обученности 34,610,5 34,610,5 100,0 (8/8) Группа 1 б - контроль, обучение дистиллированная воспроизве 105,629,0 109,927,2 50,0 (4/8) водаэлектроболевое дение (24 ч) подкрепление 0,5 мА воспроизве 80,927,0 91,824,6 75,0 (6/8)(8) дение (7 сут) Примечание различия статистически значимы по сравнению- с исходным уровнем,0,05, критерий Фридмана,- исходным уровнем, Р 0,05, критерий Уилкоксона. Таким образом, пролинсодержащее соединение лизил-пролина гидрохлорид обладает ноотропным действием, существенно облегчая процессы выработки УРПИ у половозрелых крысв условиях дефицита сенсорной стимуляции. Пример 2. Изучали эффективность лизил-пролина гидрохлорида при инъекционном введении в условиях моделирования дефицита обученности при выработке УРПИ у неполовозрелых крыс-самцов(в возрасте 5-6 недель,30, средняя масса 163,15,0 г). Животным основной группы 2 в (8) однократно накануне выработки УР (за 60 мин до помещения крыс в экспериментальную установку) в/б вводили тестируемое соединение в дозе 0,1 мг/кг соответственно особям контрольной группы 1 в (13) применяли плацебо. Процедура выработки и воспроизведения УРПИ была аналогична описанной в примере 1. У неполовозрелых животных с дефицитом обученности при воспроизведении условного рефлекса не выявлено существенной динамики значений анализируемых показателей относительно исходного уровня. Так, при тестировании сохранности условнорефлекторной реакции спустя 24 ч и 7 суток после ее выработки у крыс группы 1 в не наблюда 6 16819 1 2013.02.28 лось достоверного увеличения значений ЛП и Тсв относительно исходного уровня (0,05,критерий Фридмана, табл. 2). При воспроизведении навыка через 24 ч и 7 суток после обучения большинство особей указанной группы (76,9 и 84,6 от общего числа животных в группе соответственно) переходили в темный отсек установки (табл. 2). Таблица 2 Влияние лизил-пролина гидрохлорида на выработку УРПИ у неполовозрелых крысДоля животных в группе, соМа,Показатель/группа Этап ЛП, с Тсв, с вершивших пе реход в темный отсек,обучение 35,46,8 35,46,8 100,0 (13/13) Группа 1 в - контроль,дистиллированная воспроизве 61,218,9 79,216,8 76,9 (10/13) водаэлектроболевое дение (24 ч) подкрепление 0,5 мА воспроизве 52,816,5 66,317,6 84,6 (11/13)(13) дение (7 сут) Группа 2 в-лизилобучение 45,318,3 45,318,3 100,0 (8/8) пролин 0,1 мг/кгвоспроизве 103,829,0 115,826,4 50,0 (4/8) 35,9 электроболевое поддение (24 ч) крепление 0,5 мА (8) воспроизве 83,529,3 104,927,0 62,5 (5/8) 24,1 дение (7 сут)- с различия статистически значимы по сравнению исходным уровнем, 0,05, критерий Фридмана. У животных, которым применяли лизил-пролина гидрохлорид в дозе 0,1 мг/кг, при тестировании сохранности памятного следа спустя 24 ч после обучения статистически значимо увеличились ЛП и Тсв (0,05, критерий Фридмана, табл. 2), а через 7 суток после выработки УР достоверно возросли значения показателя Тсв относительно исходного уровня (0,05, критерий Фридмана, табл. 2). Значения показателя Ма у крыс группы 3 в (35,9 и 24,1- при воспроизведении УР спустя 24 ч и 7 суток после обучения соответственно, табл. 2) свидетельствуют о наличии мнестической активности у испытуемого соединения (табл. 2). Позитивное влияние лизил-пролина гидрохлорида на процессы памяти в тесте выработки УРПИ у половозрелых и неполовозрелых крыспри использовании режима недостаточной обученностисвидетельствует о его ноотропной активности при назначении в дозе 0,1 мг/кг. Пример 3. Пероральная лекарственная форма в форме таблеток, г лизил-пролин 0,005 лактоза 0,180 целлюлоза микрокристаллическая 0,070 крахмал кукурузный 0,030 поливинилпирролидон 0,010 аэросил 0,0023 магния стеарат 0,0027. Таблетки, содержащие лизил-пролин, могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом получения таблеток (например, методом прямого прессования или путем таблетирования с предварительным влажным или сухим гранулированием). Лекарственную форму в форме таблеток можно, например, получать путем влажного гранулирования, что в последнем случае включает операции просеива 7 16819 1 2013.02.28 ние и смешивание порошков, увлажнение порошков раствором связывающих веществ и их перемешивание, гранулирование влажной массы, сушка влажных гранул, обработка сухих гранул, таблетирование, фасовка и упаковка. Берут 0,005 г лизил-пролина и смешивают с 10 раствором ранее просеянного поливинилпирролидона (0,010 г). 0,190 г лактозы, 0,040 г микрокристаллической целлюлозы,0,030 г кукурузного крахмала, просеивают, загружают в чистый сухой смеситель, перемешивают 10-15 мин и увлажняют при перемешивании полученным раствором лизилпролина. Наиболее предпочтительным является использование лактозы в виде моногидрата. Увлаженную смесь гранулируют, влажные гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в течение 10-12 ч, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,00,5 . 0,030 г микрокристаллической целлюлозы, 0,0023 г аэросила и 0,0027 г магния стеарата просеивают, добавляют к сухому грануляту и перемешивают в течение 10-15 мин. Прессуют полученную смесь для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток). Каждая таблетка весит 300 мг и содержит 5 мг лизил-пролина. Пример 4. Пероральная лекарственная форма в форме твердых желатиновых капсул, г лизил-пролин 0,001 лактоза 0,069 целлюлоза микрокристаллическая 0,030 крахмал кукурузный 0,010 поливинилпирролидон 0,004 аэросил 0,001 магния стеарат 0,001. Твердые желатиновые капсулы, содержащие лизил-пролин, могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом. Для лекарственной формы в форме твердых желатиновых капсул используют гранулят, получаемый аналогично способу, описанному в примере 3. Полученный гранулят (0,116 г) с содержанием 1 мг лизил-пролина капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Пример 5. Инъекционная лекарственная форма в форме раствора для инфузий, г лизил-пролин, г 0,01-маннит, г 5,0 вода для инъекций, мл до 100. Проводят подготовку помещения, оборудования, очистку воздуха, водоподготовку подготовку флаконов или пластиковых пакетов к наполнению. Подготавливают, взвешивают и растворяют в воде для инъекций 0,01 г лизил-пролина и 5,0 г маннита. Полученный раствор фильтруют, проводят розлив во флаконы или пластиковые пакеты,укупоривают или запаивают, стерилизуют. Пример 6. Инъекционная лекарственная форма в форме раствора для инъекций лизил-пролин, г 0,001-маннит, г 0,05 вода для инъекций, мл до 5. Проводят подготовку помещения, оборудования, очистку воздуха, водоподготовку моют и стерилизуют ампулы. Подготавливают, взвешивают и растворяют в воде для инъекций 0,001 г лизил-пролина и 0,05 г маннита. Полученный раствор фильтруют, ампулируют, стерилизуют. Пример 7. Сублимационно высушенная инъекционная лекарственная форма (для приготовления раствора для инъекций), г лизил-пролин 0,002 16819 1 2013.02.28 Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций готовят следующим образом. Проводят подготовку помещения, оборудования, очистку воздуха. Получают воду для инъекций, проводят мойку и стерилизацию ампул или флаконов. Подготавливают,взвешивают и растворяют в воде для инъекций (проводя стерильную фильтрацию) 0,002 г лизил-пролина и 0,08 г маннита. Наполняют ампулы или флаконы полученным раствором,замораживают, проводят сублимацию. Осуществляют запайку ампул или укупорку флаконов с готовой продукцией. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед применением с использованием стерильного растворителя, прилагаемого в упаковке (5 мл воды для инъекций). Пример 8. Сублимационно высушенная инъекционная лекарственная форма (для приготовления раствора для инфузий), г лизил-пролин 0,005-маннит 5,0. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий получают следующим образом. Проводят подготовку помещения, оборудования, очистку воздуха. Получают воду для инъекций, проводят мойку и стерилизацию флаконов. Подготавливают, взвешивают и растворяют в воде для инъекций (проводя стерильную фильтрацию) 0,005 г лизил-пролина и 5,0 г маннита. Наполняют флаконы полученным раствором, замораживают, проводят сублимацию. Осуществляют укупорку флаконов с готовой продукцией. Раствор для инфузий готовят непосредственно перед применением с использованием стерильного растворителя, прилагаемого в упаковке (100 мл воды для инъекций). Пример 9. Инъекционная лекарственная форма в форме порошка (сухая стерильная рассыпка) для приготовления раствора для инъекций, г лизил-пролин 0,005-маннит 0,05. Порошок для приготовления раствора для инъекций (стерильная рассыпка) получают следующим образом. Проводят подготовку помещения, оборудования, очистку воздуха подготовку флаконов к наполнению. Подготавливают, взвешивают и помещают во флаконы (с соблюдением требований стерильности) 0,005 г лизил-пролина и 0,05 г маннита, укупоривают флаконы с готовой продукцией. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед применением с использованием стерильного растворителя, прилагаемого в упаковке (5 мл воды для инъекций). Пример 10. Инъекционная лекарственная форма в форме порошка (сухая стерильная рассыпка) для приготовления раствора для инфузий, г лизил-пролин 0,03-маннит 5,0. Порошок для приготовления раствора для инфузий (стерильная рассыпка) получают следующим образом. Проводят подготовку помещения, оборудования, очистку воздуха мойку и стерилизацию флаконов. Подготавливают, взвешивают и помещают во флаконы(с соблюдением требований стерильности) 0,03 г лизил-пролина и 5,0 г маннита. Помещают во флаконы лизил-пролин и маннит с соблюдением требований стерильности, укупоривают флаконы с готовой продукцией. Раствор для инфузий готовят непосредственно перед применением с использованием стерильного растворителя, прилагаемого в упаковке(100 мл воды для инъекций). Пример 11. Лекарственная форма в форме назальных капель, г лизил-пролин, г 2,5 нипагин, г 1,0 вода дистиллированная, л до 1. 9 16819 1 2013.02.28 Подготавливают, взвешивают 2,5 г лизил-пролина, 1,0 г нипагина. Подготавливают необходимое количество воды дистиллированной. Раствор лизил-пролина готовят весообъемным способом с добавлением нипагина, используя в качестве растворителя воду для инъекций. Все описанные в примерах 3-11 лекарственные формы должны удовлетворять требованиям Государственной Фармакопеи Республики Беларусь 6. В примерах описаны наиболее применяемые на практике варианты фармацевтических композиций, однако заявляемый дипептид в дозировках 0,00005-1,0 г может быть включен и в другие фармацевтические композиции (не ограничиваясь приведенными примерами), в лекарственных формах, известных специалистам и описанных в Государственной Фармакопее Республики Беларусь 6. В частности, с целью получения более стабильного фармацевтического продукта возможно введение в состав композиции антиоксидантов, стабилизаторов, других фармацевтически приемлемых веществ, повышающих устойчивость лизил-пролина к действию повреждающих факторов (окисление, температурный фактор, действие светового излучения и прочие). Показаниями для применения фармацевтической композиции, содержащей лизилпролин, являются профилактика и лечение нарушений памяти и способности к обучению,интеллектуальных расстройств, развивающихся на фоне врожденной или приобретенной патологии, обусловливающей недостаточное восприятие информации (нарушенная сенсорная чувствительность, тугоухость, слабое зрение и т.д.), или без таковой. Лекарственные формы, содержащие лизил-пролин, применяют 1-3 раза в сутки в течение 1-3 недель,при необходимости - до 1-6 месяцев. Основываясь на имеющихся данных, для лечения вышеназванных расстройств могут применяться и другие пролилдипептиды, содержащие в своей структуре остаток природной аминокислоты пролина совместно с остатком второй аминокислоты. Учитывая, что дипептиды на основе -производных аминокислот обладают биологической активностью,возможно применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве основного вещества пролилдипептиды, состоящие из остатка пролина и второй аминокислоты как в форме -, так и -стереоизомеров. Способ лечения такой композицией, ее состав и способы получения могут быть аналогичны таковым для композиции, содержащей лизилпролин и разрешенные к медицинскому применению вспомогательные вещества. Источники информации 1. Регистр лекарственных средств России РЛС Аптекарь. - 9-й вып. // Гл. ред Г.Л.Вышковский. - М. РЛС-2007, 2006. - С. 1077. 2. Павлов Т.С. Противоязвенные эффекты селанка и его фрагментов автореф. дисс. канд. биол. наук. - М., 2006. - С. 23. 3.2155065, 27.08.2000. 4. Ус К.С., Крайнева В.А., Галаева И.П., Гарибова Т.Л., Островская Р.У., Воронина Т.А. Сравнительная активность ноопепта и пирацетама на модели интрацеребральной посттравматической гематомы // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. Т. 6. - Вып. 1-2. - С. 1156-1163. 5. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. - Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Под ред. Р.У.Хабриева. - 2-е изд. - М. ОАО Издательство Медицина, 2005. - С. 308-319. 6. Государственная Фармакопея Республики Беларусь (1 издание, тт. 1-3) / Ред. Г.В.Годовальников, А.А.Шеряков. - Минск, 2006-2009. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 10