Способ профилактики отсроченной рвоты

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОТСРОЧЕННОЙ РВОТЫ(57) 1. Способ профилактики отсроченной рвоты, включающий введение интраназальным путем фармацевтически приемлемого назального аэрозольного препарата метоклопрамида в терапевтически эффективной и медицински приемлемой для указанной профилактики суточной дозе, при этом указанную суточную дозу вводят в течение 24-168 часов после завершения химиотерапии. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная суточная доза составляет примерно 40-120 мг. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная суточная доза составляет 60 мг. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную суточную дозу делят на три или четыре равные меньшие дозы, которые вводят через равные интервалы в течение 24 часов. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанная меньшая доза составляет 20 мг и ее вводят через каждые 8 часов. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная суточная доза составляет 1,953,90 мг/кг. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную суточную дозу вводят для профилактики отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что отсроченная рвота вызвана химиотерапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из цисплатина, циклофосфамида,адриамицина, винбластина, метотрексата, этопозида, блеомицина, винкристина и их комбинаций. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанную суточную дозу вводят в течение 24-168 часов после завершения химиотерапии.(56).., . 1994. - . 389-392.4624965, 1986. Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения рвотной реакции ( ). Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения отсроченной рвотной реакции , вызванной в большинстве случаев химиотерапией. 6096 1 Описание прототипов Рвотная реакция относится к рвоте (то есть к собственно рвоте или потугам, или позывам на рвоту) и/или тошноте. В большинстве случаев рвотная реакция возникает в ответ на химиотерапевтические агенты, такие как блеомицин, винкристин, винбластин, адриамицин, этопозид, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, цисплатин и некоторые их комбинации. Среди этих химиотерапевтических агентов наиболее тяжелую рвотную реакцию обычно вызывает лечение цисплатином. Обычно наблюдаются острые приступы рвотных реакций (здесь далее имеют синонимы острая рвота или острый приступ рвоты) и отсроченные приступы рвотных реакций (здесь далее имеют синонимы отсроченная рвота или отсроченный приступ рвоты). Острая рвота и отсроченная рвота обычно включают приступы рвоты (собственно рвоты и/или потуги или позывы на рвоту) и/или ощущение тошноты. Однако при острой рвоте рвота и/или тошнота происходит в течение первых 24 часов после химиотерапии. В отличие от этого, при отсроченной рвоте рвота и/или тошнота происходит по прошествии первых 24 часов после химиотерапии. Синдром отсроченной рвоты отличается от острой рвоты и происходит более чем через 24 часа после приема противораковых агентов, в особенности цисплатина. В работе Крисаи др., озаглавленной-,,,, опубликованной в,т. 7,1, стр. 108-114 (январь 1989), авторы сообщают, что отсроченная рвота наблюдается у 74 пациентов через 4 дня после терапии цисплатином (при дозе 120 мг/м 2 площади поверхности тела) и отсроченная тошнота у 87 таких же пациентов через те же 4 дня после терапии цисплатином.и др. сообщают также, что тяжесть и случаи отсроченной рвоты наиболее распространены (то есть наихудшие) в период 48-72 часа (то есть дни 2-3 после применения цисплатина) после терапии цисплатином. Кроме того, согласно Крисуи др. Так как усовершенствовано регулирование острой рвоты, сопровождающей высокие дозы цисплатина, выявилась необходимость приниматься за оставшуюся проблему отсроченной тошноты и рвоты т.е. отсроченной рвоты, начинающихся или продолжающихся в течение более 24 часов после цисплатина. Там же, стр. 113. В исследовании Крисаи др. пациенты имели две схемы лекарственного лечения оральный прием дексаметазона(т.е.ро) и оральный прием метоклопрамида(т.е. МСР ро). Побочные воздействия, наблюдаемые у пациентов в исследовании Крисаи др., включают икоту, свободные перемещения кишечника , изжогу, беспокойство, сонливость, бессонницу и острые дистонические реакции. Среди этих симптомов наиболее обычными являются беспокойство и сонливость. В другом исследовании сообщается о побочных эффектах орального приема метоклопрамида (МСР) для профилактики вызванной цисплатином отсроченной рвоты (т.е. отсроченной тошноты и/или рвоты), это работаи др.,(3 августа 1988). Наиболее тяжелыми наблюдаемыми токсическими эффектами являются экстрапирамидальные симптомы, тревожное возбуждение и депрессия. Побочные эффекты могут мешать соблюдению пациентом (соблюдениеследование предписанной схеме приема лекарственного средства) предписанной схемы лекарственного лечения, а также мешать способности пациента эффективно переносить тяжесть этих и других побочных эффектов. Даже при краткосрочной схеме лекарственной терапии примерно у 25 пациентов наблюдается плохое соблюдение схемы или отсутствие оного. 2 6096 1 Кроме того, для некоторых пациентов с отсроченной рвотной реакцией оральная терапия может быть неудобной. Из-за тошноты и/или рвоты пациент даже может с большей неохотой соблюдать схему лекарственного лечения. Следовательно, существует необходимость обеспечения способа лечения или профилактики (т.е. полного или частичного предупреждения) отсроченной рвоты в подходящей лекарственной форме, при котором избегают проблем, связанных с несоблюдением приема лекарственного средства (например, в виде лекарственной формы для орального или внутривенного введения). В патенте США 4,624,965 (здесь далее ) обсуждается назальное введение МСР. Вв колонке 1, строки 40-52, утверждается, что Уже известен ряд агентов против тошноты и против рвоты. Такие агенты широко применяют терапевтически, главным образом, при лечении рвоты и тошноты К сожалению, многие другие агенты при использовании (1) вызывают нежелательные побочные эффекты, (2) неэффективно и по-разному абсорбируются из используемых лекарственных форм, (3) трудно или неудобно вводить в используемых лекарственных формах например, в лекарственных формах для орального, внутривенного, внутримышечного или подкожного применения. Кроме того, в примерах 8 и 9(смотри колонки 11 и 12 в данной работе) объектами исследования являются люди. Однако препарат для интраназального применения в виде геля используют в противовес аэрозолю для назального применения. Вне раскрывают исследований на людях с использованием препарата для интраназального применения метоклопрамида МСР (МСР ). Так как хроническая или тяжелая тошнота и/или рвота могут оказывать существенное влияние на способность пациента сохранять приемлемое здоровье, например после химиотерапии, требуется обеспечить способ лечения и подходящего регулирования (профилактического регулирования) таких рвотных реакций. В случае отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией, регулирование и лечение тошноты и/или рвоты могут не только помочь сохранить приемлемый уровень здоровья, но также могут помочь продолжать программу инвазивного метода лечения рака. Наконец, при том, что в области регулирования и лечения острой рвоты достигнуты определенные успехи, лечение с целью адекватного регулирования отсроченной рвоты до сих пор отсутствует. Краткое изложение сущности изобретения Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа лечения отсроченной рвоты посредством применения лекарственной формы метоклопрамида,которая сводит к нулю или снижает количество пациентов, не соблюдающих режим приема лекарственных средств. Следовательно, другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения отсроченной рвоты посредством использования аэрозоля метоклопрамида для назального применения, который исключает или снижает количество испытываемых пациентами побочных эффектов. Следовательно, еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения отсроченной рвоты посредством использования аэрозоля метоклопрамида для назального применения, вводимого интраназальным способом. Следовательно, еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией, посредством использования лекарственной формы метоклопрамида, которая снимает или уменьшает проблему несоблюдения пациентами режима приема лекарственных средств. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией цисплатином, посредством использования 3 6096 1 лекарственной формы, которая снимает или уменьшает проблему несоблюдения пациентами режима приема лекарственных средств. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа подходящего лечения отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией, используя лекарственную форму метоклопрамида, которая сводит к нулю или снижает количество испытываемых пациентами побочных эффектов. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа подходящего лечения отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией цисплатином, используя аэрозоль метоклопрамида для назального применения, который снимает или снижает тяжесть испытываемых пациентами побочных эффектов. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа регулирования отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией, используя аэрозоль метоклопрамида (МСР) для назального применения, который вводят интраназальным способом через 24 часа после завершения химиотерапии. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа подходящего регулирования отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией цисплатином, используя аэрозоль метоклопрамида для назального применения, который снимает или снижает проблемы, связанные с несоблюдением пациентом режима приема лекарственных средств. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически приемлемой лекарственной формы аэрозоля метоклопрамида для назального применения при терапевтической дозировке примерно от 1,95 мг/кг до 3,9 мг/кг в дни 1-7, притом, что химиотерапию применяют в день 0. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно от 1,95 мг/кг до 3,9 мг/кг в 1-6 дни применения цисплатина. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно от 0,8 мг/кг до 1,0 мг/кг в 1-5 дни применения цисплатина. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно от 0,9 мг/кг до 1,1 мг/кг в 1-4 дни применения цисплатина. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно от 40 мг/сутки до 120 мг/сутки в дни 1-7, притом, что химиотерапию применяют в день 0. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно от 40 мг/сутки до 120 мг/сутки в дни 1-6, притом, что цисплатин применяют в день 0. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно 60 мг/сутки в дни 1-6, притом, что химиотерапию применяют в день 0. 4 6096 1 Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно 60 мг/сутки в дни 1-6, притом, что цисплатин применяют в день 0. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно 60 мг/сутки в дни 1-5, притом, что цисплатин применяют в день 0. Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики отсроченной рвоты посредством интраназального применения фармацевтически пригодной лекарственной назальной аэрозольной формы метоклопрамида при терапевтической дозировке примерно 60 мг/сутки в дни 1-4, притом, что цисплатин применяют в день 0. Эти и другие задачи настоящего изобретения достигаются посредством интраназального введения пациентам, испытывающим отсроченную рвоту, терапевтически эффективной дозы назального аэрозоля метоклопрамида в виде фармацевтически приемлемой лекарственной формы, приемлемой терапевтически и медицински. Подробное описание предпочтительных вариантов Настоящее изобретение относится к способу лечения и регулирования отсроченной рвоты ( ) посредством применения лекарственной формы аэрозоля метоклопрамида для назального применения. Эту лекарственную форму аэрозоля метоклопрамида для назального применения готовят таким образом, что она содержит такое терапевтически эффективное количество метоклопрамида, что при введении интраназальным способом пациента снабжают терапевтически эффективным количеством метоклопрамида. Кроме того, устанавливают терапевтически эффективное количество метоклопрамида для минимизации тяжести и случаев неблагоприятных побочных эффектов от взаимодействий лекарственных веществ с метоклопрамидом. Ниже представлена лекарственная назальная аэрозольная форма метоклопрамида,доставляющая три раза в сутки дозу в 20 мг (состав на 0,1 мл назального аэрозоля метоклопрамида (МСРлекарственная назальная форма аэрозоля метоклопрамида 10 мг/0,1 мл гидрохлорид метоклопрамида 1,5 мг бензиловый спирт 0,8 мг 0,320 мг ледяная уксусная кислота 0,077 мг ацетат натрия 6,425 мг сорбит 0,1 мл очищенная вода (ск. требуется до 0,1 мл). Этот препарат метоклопрамида в виде назального аэрозоля вводили (пациентам, указанным на фигурах 1(а) и 1(б по 1 впрыскиванию на ноздрю (т.е. 2 впрыскивания при 10 мг/впрыскивание (10 мг/0,1 мл и 0,1 мл/впрыскивание 3 раза в сутки (т.е. по 2 впрыскивания три раза в сутки в течение 6 дней). Указанный выше препарат стерилен с содержанием бактерий в 10 раз ниже уровня, разрешенного Р., на мл основы. Кроме того,отсутствуют патогены. рН указанного выше препарата равен 4,0. Типичные лекарственные формы аэрозолей метоклопрамида для назального применения являются растворами или суспензиями, которые можно применять как аэрозоль для назального применения. Однако можно также использовать капли для носа. Лекарственный препарат аэрозоля метоклопрамида для назального применения содержит активный ингредиент в любом подходящем виде, например в виде соли, такой как гидрохлорид. 5 6096 1 Обычно лекарственный аэрозольный назальный препарат метоклопрамида содержит также агенты для регулирования рН, эмульгаторы или диспергирующие агенты, буферные агенты, консерванты и увлажнители, известные специалистам. Смотри, 14-ое издание, 1970. Обычно лекарственный аэрозольный назальный препарат метоклопрамида является изотоничным. Типичный лекарственный аэрозольный назальный препарат метоклопрамида находится в форме раствора светло-янтарного цвета, прозрачного для невооруженного глаза, с рН примерно от 3,0 до 5,0. Типичный препарат может содержать бензиловый спирт, по крайней мере, около 13,5 мг/мл при практическом отсутствии примесей (по определению способом жидкостной хроматографии высокого давления), содержании бактерий менее 250 колониеобразующих единиц/мл (/) и отсутствии патогенов, что достаточно для получения фармацевтически пригодной лекарственной формы аэрозоля для назального применения. Растворитель обычно является очищенной водой, подходящей для использования в лекарственных аэрозольных назальных формах, или любой равноценной водой(например водой для инъекций), которая разрешена для применения в лекарственных формах для назального применения. Смотри, любое издание с 1980 по 1996. Для адекватного и/или подходящего лечения и регулирования отсроченной рвоты (например вызванной химиотерапией цисплатином или другими причинами) типична такая доза, которая является терапевтически эффективной и которая снижает до минимума побочные эффекты и взаимодействия лекарственных веществ, например, у пациентов, принимающих курс химиотерапии. Типичная доза назального аэрозоля метоклопрамида для лечения и регулирования приступов отсроченной рвоты зависит от степени и тяжести отсроченной рвоты, испытываемой типичным пациентом (например отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией). Дозу назального аэрозоля метоклопрамида можно варьировать примерно от 40 мг/сутки до 120 мг/сутки. Указанная выше доза 120 мг/сутки может быть нежелательной вследствие неблагоприятных побочных эффектов, испытываемых пациентами, принимающими более 120 мг/сутки лекарственной аэрозольной назальной формы метоклопрамида. Предпочтительная доза лекарственной аэрозольной назальной формы метоклопрамида составляет 60 мг/сутки, обычно принимаемая три раза в сутки по 20 мг (то есть 2 впрыскивания по 10 мг/0,1 мл назального аэрозоля метоклопрамида, по одному впрыскиванию на ноздрю). Подлежащая введению доза также может зависеть от веса пациента. Обычно пациенту, испытывающему отсроченную рвоту (например отсроченную рвоту, индуцированную химиотерапией), назначают примерно от 1,95 мг/кг до 3,90 мг/кг. Предпочтительная доза составляет примерно 0,8 мг/кг. Указанные выше дозы для лечения и регулирования отсроченной рвоты вводят через 24 часа после времени проведения цикла химиотерапевтического лечения. Таким образом,например, если цикл химиотерапевтического лечения проводят между 200 и 400 после полудня в день 0, то назальную аэрозоль метоклопрамида применяют, начиная примерно в 400 после полудня в дни с 1 по 7, обычно тремя или четырьмя равными дозами с тремя или четырьмя равными интервалами времени, соответственно. Однако дозу можно вводить в часы бодрствования, а можно не будить пациента. Отметим, что лекарственную аэрозольную назальную форму метоклопрамида применяют интраназальным способом и назначают в дополнение к лекарственному препарату, применяемому для лечения и регулирования острой рвоты. Все указанные в рамках данного описания патента ссылки включены при цитировании во всей своей полноте и для всех целей. Следующие примеры включены при описании данного изобретения для иллюстрации преимуществ настоящего изобретения. Данные примеры являются лишь иллюстративными и не предназначены для чрезмерного ограничения области настоящего изобретения. 6 6096 1 Примеры Пример 1 В табл. 1 указаны характеристики пациентов, которые получали только аэрозоль метоклопрамида для назального применения или аэрозоль метоклопрамида для назального применения (МСР ) и дексаметазондля регулирования отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией. В графе Первичный очаг болезни указана первичная локализация рака. Таблица 1 Характеристики пациентов Количество пациентов Пол мужской женский Возраст (лет) средний диапазон Первичный очаг болезни яичники яичко мочевой пузырь В табл. 2 указана схема приема химиотерапевтического средства, которое каждый из пациентов принимал в день 0. Таблица 2 Схема приема химиотерапевтического средства Пример 2 В табл. 3 указаны рвота, позыв на рвоту и тошнота, приведенные для каждого пациента в период с 1 по 6 день после химиотерапии, принятой в день 0. Отметим, что назальный аэрозоль метоклопрамида (60 мг/сутки) обозначает введение препарата аэрозоля метоклопрамида для назального применения, содержащего на 0,1 мл 10 мг/0,1 мл гидрохлорида метоклопрамида 1,5 мг бензилового спирта 0,8 мг 0,320 мг ледяной уксусной кислоты 0,077 мг ацетата натрия 6,425 мг сорбита 0,1 мл очищенной воды (ск. требуется до 0,1 мл). Этот препарат метоклопрамида в виде аэрозоля для назального применения вводили по 1 впрыскиванию на ноздрю (то есть 2 впрыскивания при 10 мг/впрыскивание (10 мг/0,1 мл и 0,1 мл/впрыскивание три раза в сутки (по 2 впрыскивания три раза в сутки в течение 6 дней). Указанный выше препарат стерилен относительно бактерий. Кроме того, отсутствуют патогены. рН указанного выше препарата равен примерно 4,0. Таблица 3 Рвота, позыв на рвоту и тошнота, представленные для каждого пациента в течение дней с 1 по 6 после химиотерапии (химиотерапию проводили в день 0) ПОЗЫВ НА РВОТУприступа /день 1 слабо, 2 умеренно, 3 сильно Пациент 2 не включен, так как он получал фракционирование химиотерапии, его лечили метоклопрамидом МСР , и у него не было позывов на рвоту или тошноту (полная восприимчивость). 6096 1 Пример 3 В табл. 4 приведены результаты терапии посредством назального аэрозоля метоклопрамида (давали в дни с 1 по 6) с целью лечения и регулирования (частичной или полной профилактики) отсроченной рвоты. Таблица 4 Полная восприимчивость (нет приступов рвоты) в день исследования ПОЛНАЯ ВОСПРИИМЧИВОСТЬ ДЕНЬ 1 2 3 4 5 6 Таким образом, в 1 день все 5 из 5 пациентов, принимающих метоклопрамид МСР ,не имели приступов рвоты (полная восприимчивость), тогда как пациентов, принимающих метоклопрамид МСРдексаметазон , только 3 из 6 не имели приступов рвоты. Таблица 4(б) Высокая восприимчивость (1-2 приступа рвоты) в день исследования ВЫСОКАЯ ВОСПРИИМЧИВОСТЬ ДЕНЬ 1 2 3 4 5 6 Тполная восприимчивость 0 приступов рвоты Т - высокая восприимчивость 1-2 приступа рвотына 5 и 6 день все пациенты принимали только МСР(60 мг/день) и -0. Аналогично в день 1 ни один пациент, принимавший метоклопрамид МСР , не имел приступов рвоты (высокая восприимчивость), тогда как среди пациентов, принимавших метоклопрамид МСРдексаметазон , 2 из 6 имели приступы рвоты. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.