Четвертичные аммониевые соли замещенных бифенилов, обладающие фунгицидной активностью

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЛИ ЗАМЕЩЕННЫХ БИФЕНИЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Ольховик Вячеслав Константинович Матвеенко Юрий Вячеславович Василевский Дмитрий Александрович Калечиц Галина Викторовна Галиновский Николай Александрович Желдакова Римма Анатольевна Лысак Владимир Васильевич(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси(57) 1. Четвертичная аммониевая соль замещенного бифенила общей формулы 2 3 где 1 представляет собой , , 1-6-алкокси, галоген или нитрогруппу 2 - , 1-6-алкокси или галоген 3 - 1-18-алкил, бензил или 2-гидроксиэтилозначает , 3 или азотный катион -(3)23 с моновалентным анионом,предпочтительно при условии, что если 1 и 2 представляют собой , тоне может быть азотным катионом-(3)23 с моновалентным анионом,обладающая фунгицидной активностью. 2. Четвертичная аммониевая соль по п. 1, отличающаяся тем, что 3 представляет собой линейный 5-18-алкил. 3. Четвертичная аммониевая соль по п. 1, отличающаяся тем, чтопредставляет собойили 3. 4. Четвертичная аммониевая соль по п. 1, отличающаяся тем, чтопредставляет собой азотный катион -(3)23 с моновалентным анионом, предпочтительно -. 14430 1 2011.06.30 5. Четвертичная аммониевая соль по п. 4, отличающаяся тем, что 1 находится в положении 2. 6. Четвертичная аммониевая соль по п. 4, отличающаяся тем, что 1 представляет собой фтор,или 1-6-алкокси. 7. Четвертичная аммониевая соль по п. 4, отличающаяся тем, что 1 находится в положении 2,2 - в положении 2. 8. Четвертичная аммониевая соль по п. 4, отличающаяся тем, что 1 и 2 представляют собой фтор или метокси. 9. Четвертичная аммониевая соль по п. 4, отличающаяся тем, что 1 находится в положении 3. 10. Четвертичная аммониевая соль по п. 4, отличающаяся тем, что 1 представляет собой нитрогруппу. Предлагаемое изобретение относится к синтезу биологически активных соединений,конкретно к четвертичным аммониевым солям, содержащим замещенный бифенильный фрагмент и обладающим фунгицидной активностью, которые могут использоваться в сельском хозяйстве и промышленности для борьбы с фитопатогенными грибами, биообрастаниями и биокоррозией. Из международных заявок известны соединения, содержащие замещенный бифенильный фрагмент и обладающие фунгицидной активностью, такие как дизамещенные пиразолил-1,2, дифторметилтиазолилкарбоксанилиды 3, триазольные карбоксамиды 4. Наиболее близкими по характеру действия и структуре являются производные бифенилбензамидов 5. Основным недостатком упомянутых выше соединений является крайне низкая растворимость в воде. Они применяются в виде водных или водноорганических суспензий, что затрудняет их практическое применение. В связи с тем, что наблюдается постоянная адаптация и возникновение резистентности микроорганизмов при применении одних и тех же препаратов, сельское хозяйство и промышленность постоянно нуждаются в расширении ассортимента биологически активных соединений. Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента средств, обладающих фунгицидной активностью, способных хорошо растворяться в воде, устойчивых к действию температуры и среды для борьбы с фитопатогенными грибами в сельском хозяйстве и промышленности. Поставленная задача достигается использованием предлагаемых четвертичных аммониевых солей замещенных бифенилов общей формулы 23 гдепредставляет собой , , 1-6-алкокси, галоген или нитрогруппу 2 - , 1-6-алкокси или галоген 3 - 1-18-алкил, бензил или 2-гидроксиэтилозначает , 3 или азотный катион -(3)23 с моновалентным анионом,предпочтительно при условии, что если 1 и 2 представляют собой , тоне может быть азотным катионом -(3)23 с моновалентным анионом,обладающими фунгицидной активностью. 2 14430 1 2011.06.30 Четвертичные аммониевые соли общей формулыполучают кватернизацией третичных аминов (,-диметилалкиламин или ,-диметилбензиламин, или ,-диметиламиноэтанол) общей формулы 3(3)2, где 3 имеет вышеуказанные значения,4-(хлорметил)бифенил-4-илметанолом или 4-(хлорметил)бифенил-4-илметилацетатом,или 4,4-бис(дихлорметил)-1,1-бифенилами, замещенными по положению 2- или 2,2-, или 3-бифенильного фрагмента соответственно, общей формулы 2 где,имеют вышеуказанные значения. Для проведения реакции кватернизации обычно используют 1 моль монохлорметильного производного 1-1,2 моля третичного амина общей формулы , а для дихлорметильных - 2,0-2,4 моля (пр. 2-7), предпочтительнее использовать небольшой избыток - 1,2 моля или 2,4 моля третичного амина общей формулысоответственно. Реакцию проводят в растворителе (этиловый спирт или ацетонитрил) при кипячении в течение 4-8 часов. Выделение целевого продукта осуществляют известными приемами(см. нижеприведенные примеры). Чистота соединений определялась с помощью ТСХ. ТСХ всех веществ проводили на пластинках-254 в системе толуол этилацетат в соотношении 51. Спектры 1 Н ЯМР записывали с использованием спектрометра(рабочая частота 500 МГц), и во всех случаях спектры соответствовали предлагаемым структурам. Структура соединений общей формулы , выход и данные протонного магнитного резонанса приведены в табл. 1. Сущность изобретения иллюстрируется примерами. Пример 1-(4-гидроксиметил-1,1-бифенил-4-ил)-метил-,-диметилоктиламмоний хлорид (1). К 1,0 г 4-(хлорметил)бифенил-4-ил-метанола в 20 мл ацетонитрила прибавляют при комнатной температуре 0,82 г ,-диметилоктиламина. Реакционную смесь кипятят в течение 7 часов, контролируя ход реакции по ТСХ. Растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса. Остаток промывают толуолом, а затем гексаном. Обработку повторяют два раза. Целевой продукт высушивают в эксикаторе над 25. Выход 1,40 г (90 ).-(4-диметил(октил)аммониометил-2-гидрокси 1,1-бифенил-4-ил)-метил,-диметилоктиламмоний дихлорид (3). К 1,06 г (4 ммоль) 4,4-бис-(дихлорметил)2-гидрокси-1,1-бифенила в 20 мл этанола прибавляют 1,57 г (10 ммоль) ,диметилоктиламина и кипятят 7 часов, контролируя ход реакции по ТСХ. Растворитель упаривают, остаток кипятят в 20 мл гексана в течение 20 минут, отфильтровывают, промывают гексаном. Повторяют обработку 2 раза, осадок высушивают в эксикаторе над оксидом фосфора. Получают 1,53 г (53 ) соединения (3).-(4-триметиламмониометил-2-метокси 1,1-бифенил-4-ил)метил-триметиламмоний дихлорид (5). К 1,12 г 4,4-(бис-хлорметил)-2-метокси-1,1-бифенила и 10 мл 33 раствора триметиламина в этаноле. Реакционную смесь кипятят в течение 6 часов. Растворитель упаривают, кристаллический остаток промывают гексаном (20 мл 2) и высушивают в вакууме водоструйного насоса. Выход соединения (5) 1,26 г (79 ). Пример 4-(4-диметил(октил)аммониометил-2-метокси 1,1-бифенил-4-ил)-метил,-диметилоктиламмоний дихлорид (6). 1,12 г (4 ммоль) 2-метокси-4,4-бис(хлорметил)-2-метокси-1,1-бифенила в 50 мл сухого ацетонитрила и 1,57 г (10 ммоль) диметилоктиламина кипятят в течение 8 часов. Реакционную смесь упаривают, а остаток промывают дважды водой, гексаном и сушат в эксикаторе над 25, получают 2,24 г-(4-диметил(октил)аммониометил-2,2-диметокси 1,1-бифенил-4-ил)метил-,-диметилоктиламмоний дихлорид (9). Аналогично из 1,24 г (4 ммоль) 4,4-бис(хлорметил)-2,2-диметокси-1,1-бифенила в 50 мл сухого ацетонитрила и 1,57 г(10 ммоль) диметилоктиламина после соответствующей обработки получают целевой продукт с выходом 74 . Пример 5-(4-диметил(октил)аммониометил-2-гексилокси 1,1-бифенил-4-ил)-метил,-диметилоктиламмоний дихлорид (10). Смесь 1,8 г 4,4-бис(хлорметил)-2 гексилокси-1,1-бифенила и 1,72 г ,-диметилоктиламина в 50 мл ацетонитрила кипятят в течение 8 часов. Контроль по ТСХ. Реакционную смесь упаривают, а остаток кипятят с 30 мл гексана, фильтруют, промывают гексаном, сушат в эксикаторе над 25 и получают 2,2 г (63 ) соединения (10).-(4-диметил(2-гидроксиэтил)аммониометил-2-гексилокси 1,1-бифенил-4 ил)-метил-,-диметил 2-гидроксиэтил аммоний дихлорид (12). Аналогично из 1,0 г 4,4-бис(хлорметил)-2-гексилокси-1,1-бифенила и 0,5 г ,-диметиламиноэтанола получают 0,95 г (61 ) соединения (12) в виде масла, которое при растирании кристаллизуется. 14430 1 2011.06.30 дифтор-1,1-бифенила и 0,4 г ,-диметилоктиламина в 50 мл ацетонитрила кипятят в течение 6 часов. Продукт (15) выделяют аналогично примеру 5 и получают последний с выходом 0,88 г (65 ). Пример 7-(4-диметил(октил)аммониометил-3-нитро 1,1-бифенил-4-ил)-метил-,диметилоктиламмоний дихлорид (16) получают аналогично примеру 5. Из 1,19 г 4,4-бис-(хлорметил)-3-нитро-1,1-бифенила и 1,57 г ,-диметилоктиламина получают 1,78 г (73 ) продукта (16).-(4-диметил(2-гидроксиэтил)аммониометил-3-нитро 1,1-бифенил-4-ил)метил-,-диметил 2-гидроксиэтиламмоний дихлорид (17). Из 1,19 г 3-нитро-4,4(бис-хлорметил)-1,1-бифенила и 0,89 г ,-диметилэтаноламина получают 1,31 г (69 ) продукта (17). Таблица 1 Структура, выход, данные ПМР спектров четвертичных аммониевых солей общей формулы 2 3 Все соединения (1-17) представляли собой порошки белого, желтоватого или кремового цвета, хорошо растворимые в воде, сохраняющие свою активность в отношении всех штаммов грибов после кипячения в воде в течение 20-30 мин. 6 14430 1 2011.06.30 Пример 8 Определение фунгицидной активности соединений (1-17) проводили по методике 6. Использовали следующие штаммы фитопатогенных грибов из коллекции кафедры микробиологии БГУ,,,, .,.,,,. Все исследуемые вещества растворяли в стерильной дистиллированной воде и вносили в питательную среду в конечной концентрации 100 мкг/мл. Для выращивания грибов использовали картофельный агар 500 г очищенного и промытого картофеля заливали 500 мл водопроводной воды, кипятили 30 минут, фильтровали и доводили объем до 1000 мл, устанавливали значение 7,2 и добавляли агар-агар до конечной концентрации 1,5 . Стерилизовали автоклавированием в течение 30 мин при 0,5 атм. Посев грибов осуществляли уколом петлей из сформировавшегося мицелия. Чашки инкубировали в термостате при 25 С, результаты учитывали через 96 часов. По этому показателю сравнивали рост колоний в контроле и на среде с введенным в нее препаратом. Торможение роста мицелия рассчитывали по формуле Эббота(-0/)100,где- подавление роста колоний грибов по сравнению с контролем,- диаметр колоний в контроле 0 - диаметр колоний в опыте. Учет результатов проводился через 96 часов. Полученные результаты приведены в табл. 2. Таблица 2 Фунгицидная активность соединений (1-17) в концентрации 100 мкг/мл Коэффициент ингибирования роста мицелия, ,100 100 100 100 100 100 100 100 100 Примечание учет результатов проводился через 96 часов, концентрация исследуемых веществ 100 мкг/л- соединения не испытывали- нистатин. Как видно из данных табл. 2, заявляемые соединения общей формулыобладают фунгицидной активностью. Наиболее активным в отношении всех 9 штаммов грибов является 7 14430 1 2011.06.30 соединение 149, коэффициент ингибирования роста грибов составляет 100 . Рост мицелия грибаингибировался полностью веществами 1-5, 7, 12-15,- соединениями 3-7, 12, 15, 20, 21. Соединения 3, 6, 12, 159, 11 ингибировали рост мицелия гриба. Рост мицелия грибаингибировался полностью веществами - 15, 18, 20- соединениями 7, 12,15, 20- 3, 5, 12, 15. - 3, 12, 15, 18, 20. - 5,7, 15, 16, 28 и 20- 15, 18, 19. Четвертичные аммониевые соли замещенных бифенилов общей формулыпредпочтительны со следующими значениями заместителей 1 - 3, 613,3 - 817. Предлагаемые, согласно предлагаемому изобретению, соединения общей формулыпригодны для борьбы с фитопатогенными грибами и могут быть использованы в сельском хозяйстве и промышленности в качестве фунгицидов для подавления роста мицелия грибов,,,,.,,,. Источники информации 1.11316. 2.02/008 195. 3.11 457. 4.05/110 089. 5.03/069 995. 6. Методические рекомендации по испытанию химических веществ на фунгицидную активность / Под ред. Е.И.Андреевой, В.Г.Картомышевой. - Черкассы, 1990. - 63 с. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8