Новая соль

9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что соль применяют для производства лекарственного средства для профилактики или лечения расстройств ЦНС и соответствующих им нарушений медицинского характера, связанных с активностью антагониста 5 НТ 1 А-рецептора.10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что соль применяют для производства лекарственного средства для профилактики или лечения депрессии.11. Применение по п. 9, отличающееся тем, что соль применяют для производства лекарственного средства для профилактики или лечения тревожных состояний.12. Применение по п. 9, отличающееся тем, что соль применяют для производства лекарственного средства для профилактики или лечения недержания мочи.13. Применение по п. 9, отличающееся тем, что соль применяют для производства лекарственного средства для профилактики или лечения когнитивных расстройств.14. Применение по п. 9, отличающееся тем, что соль применяют для производства лекарственного средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера.15. Способ получения соли по любому из пп. 1-4, включающий следующие стадии1) растворение (К)-3-1 Т,Ы-дициклобутиламино-З-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5 карбоксамида в соответствующем растворителе, необязательно, при нагревании, П) добавление (2 К,3 К)-винной кислоты, соответственно растворенной в подходящем водном органическом растворителе или неводном органическом растворителе, 111) выдержка полученного раствора на холоде для кристаллизации, 1/) необязательно, перекристаллизация в подходящем водном органическом растворителе, если на стадии 11 используют неводный органический растворитель, с получением соли по п. 3 или 4.16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что для получения соли по п. 3 или 4 перекристаллизацию кислого (2 К,3 К)-тартрата (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида осуществляют в соответствующем водном органическом растворителе.17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что в качестве водного органического растворителя используют водный ацетон.Настоящее изобретение относится к новой соли, а именно к кислому тартрату (К)-31 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности (2 К,3 К)-форме тартрата, и особенно - его моногидрату. Изобретение также относится к способам получения этой соли, использованию ее в производстве фармацевтических препаратов, к использованию этой соли в медицине и способам лечения с помощью этой соли, особенно ее моногидратной формы.Соединение (К)-5 -карбамоил-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н- 1 -бензопиран, которое может быть также названо (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамидом, и его фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке 70 95/11891.Описанная гидрохлоридная соль (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-З-фтор-З,4-дигидро 2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида является гигроскопичной и потому физически нестабильна как в процессе ее производства, так и в процессе хранения.Неожиданно было обнаружено, что соль - КИСЛЫЙ тартрат (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности (2 К,3 К)-форма тартрата, в форме безводной соли или как в форме полугидрата, так и моногидрата, физически более стабильна при хранении, чем гидрохлоридная соль указанного соединения,так как тартратнь 1 е формы соединений не склонны абсорбировать воду в такой же степени, как гидрохлоридная соль этих же соединений. Это свойство абсорбировать воду также является проблемой при хранении и в процессе производства, например, твердых фармацевтических дозировочных форм, таких как таблетки и твердые желатиновые капсулы. Хорошая растворимость и способность безводных тартратов растворяться, присущие моногидратнь 1 м тартратам, выражены даже более заметно, особенно, для (211, 3 К)-тартрата моногидрата. Вода прочно связана с кристаллической решеткой и не высвобождается даже при нагревании до 70 С. Эта температура значительно выше той, которая обычно используется, например, в процессе гранулирования, при изготовлении таблеток и твердых желатиновых капсул.Хорошая растворимость и способность к растворению, присущие тартратам, с точки зрения используемых орально лекарственных средств, вместе с низкой степенью гигроскопичности в условиях нормальной влажности, делает моногидратную форму и, в частности, (2 К,3 К)-тартрат моногидрат наиболее пригодной формой тартратной соли с точки зрения гарантии высокого качества.Таким образом, неожиданно было показано, что моногидрат кислого (2 К,3 К)-тартрата(К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н- 1 -бензопиран-5-карбоксамида обладает физической стабильностью в условиях нормальной влажности, а также пригоден для длительного хранения и с ним легче работать при производстве различных твердых фармацевтических дозировочных форм.Соответственно, настоящее изобретение касается соли кислого тартрата (К)-3-11,11 дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности соли кислого (2 К,3 К)-тартрата (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида и, особенно предпочтительно, - моногидрата кислого (2 К,3 К)-тартратаНастоящее изобретение включает кислый тартрат (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8 фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в форме (2 К,3 К)-тартрата, (2535)тартрата и (2 К,35)-тартрата.Соли данного изобретения могут использоваться как селективные антагонисты 5-НТ 1 А рецептора при лечении расстройств ЦНС и связанных с ними нарушений медицинского характера. Примерами таких расстройств являются депрессия, тревожные состояния,обессивно-компульсивное расстройство (ОСВ), анорексия, булимия, старческое слабоумие, мигрень, удар, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, шизофрения,передаваемое по материнской линии расстройство шизофренического характера, расстройства сна, недержание мочи, предменструальный синдром, гипертония и болевой синдром. Примерами таких терапевтических нарушений являются нарушения терморегуляции, нарушения в сексуальной сфере, нарушения в сердечно-сосудистой системе и нарушения в желудочно-кишечной системе.Новая соль кислый тартрат (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1 бензопиран-5-карбоксамида, в частности (2 К,3 К)-форма тартрата, и более конкретно моногидрат указанного тартрата, существующий предпочтительно в основном в кристаллической форме, могут послужить основой для приготовления различных дозировочных форм для перорального, парентерального, ректального и др. видов введения.Примерами таких составов являются таблетки, пилюли, гранулы, капсулы (например,твердые желатиновые капсулы), водные растворы и суспензии.Обычно активный ингредиент будет составлять в композиции от О,ООО 1 до 99 по весу, более предпочтительно от 0,001 до 30 по весу.Для составления фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент данного изобретения, в форме штучных дозировочных единиц для орального применения,активный ингредиент можно смешивать с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производным целлюлозы, связующим, например желатином или поливинилпирролидоном, и смазывателем, таким как стеарат магния, стеарат кальция,стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т.п., и затем прессовать в таблетки. Активный ингредиент можно гранулировать вместе с наполнителями, используя водный или органический раствор связывающего агента, и затем подвергать сушке и просеиванию на сите до таблетирования.Если требуются таблетки с покрытием, то сердцевину, приготовленную, как описано выше, можно подвергнуть окатыванию в концентрированном растворе сахара, которыи может содержать смолу, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Или же таблетку можно покрыть оболочкой на основе полимера, известного для специалистов в данной области и который растворяется в летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В такие покрывающие оболочки может быть добавлен краситель для того,чтобы без труда различать таблетки, содержащие различные количества активного ингредиента.При изготовлении твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть выполнен в виде гранул и может быть смешан с наполнителями, указанными выше для таблеток.Для приготовления мягких желатиновых капсул активный ингредиент можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем.Суппозитории для ректального применения могут быть изготовлены путем растворения или суспендирования активного ингредиента в расплавленной основе суппозитория,например, 771 ер 5 о 1, с последующей отливкой и охлаждением.Желатиновые ректальные капсулы могут содержать активный ингредиент в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом и могут содержать какие-либо полимеры и/или краситель, упомянутые выше.Водные растворы для парентерального или перорального введения получают растворением активного соединения данного изобретения в воде, регулируя рН и ионную силу с помощью обычных буферных средств, таких как лимонная кислота, фосфорная кислота или другие подобные кислоты или их обычно используемые соли карбонат натрия, гидрокарбонат или иные подобные соли или соляная кислота или гидроксид натрия. В случае парентеральных растворов стерильность обеспечивается конечной тепловой стерилизацией или, например, стерильной фильтрацией. Лиофилизация, приводящая к воссозданию продукта в твердом виде, также может быть использована.Приемлемые суточные дозы соли данного изобретения при терапевтическом лечении людей составляют около О,ОО 1-1 ОО мг/кг массы тела.Специальные способы получения кислого (2 К,3 К)-тартрата (К)-3-1 Т,1 Т-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, (25,35)-тартрата или (21135)тартрата, соответственно, и особенно их моногидратов представляют собой еще один аспект данного изобретения.Способ получения новой солевой формы кислого (2 К,3 К)-тартрата (К)-3-11,11-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, особенно его моногидрата, предусматривает следующие последовательно идущие стадии11) добавление (211, 3 К)-винной кислоты, растворенной в соответствующем водном органическом или неводном органическом растворителе111) выдержку полученного раствора на холоде для кристаллизации1 у) необязательно перекристаллизацию из водного органического растворителя, если на стадии 11) используют неводнь 1 й органический растворитель, с получением моногидратной тартратной соли.Соответствующие (25,35)-тартрат и (2 К,35)-тартрат получают, используя на стадии 11) выще (25,35)-винную кислоту и (2 К,35)-винную кислоту, соответственно.Более подробно описание способа получения представлено в примерах 1 и 2.Исходя из безводной формы или смеси безводной формы и полугидрата кислого(2 К,3 К)-, (25,35)- или (2 К,35)-тартрата (К)-3-Ы,Ы-дициклобутиламино-8-фтор-3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученного любым подходящим способом,перекристаллизацией указанного тартрата из соответствующего водного органического растворителя получают моногидрат данного изобретения.Подходящими растворителями для растворения (К)-3-Ы,Ы-дициклобутиламино-8 фтор-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-карбоксамида могут быть органические растворители,такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, этанол, метанол и другие спирты.Подходящими водными органическими растворителями, используемыми при кристаллизации или перекристаллизации, могут быть спирты, нитрилы, сложные эфиры или кетоны,например метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно ацетон.(100 мг, 0,31 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (1 мл) при нагревании и раствор разбавили диэтиловым эфиром (25 мл). К этому раствору добавили раствор (2 К,3 К)-винной кислоты, приготовленный путем растворения 55 мг (0,35 ммоль) (2 К,3 К)-винной кислоты в тетрагидрофуране (1 мл) и разбавления диэтиловым эфиром (25 мл). Полученный молокоподобнь 1 й раствор отфильтровали и выдержали в течение ночи в холодильнике. Твердый осадок отфильтровали и высущили в вакуумной печи с получением 142 мг указанного соединения в виде белых кристаллов (выход 98 ). Т. пл. 174-180 С (1 Э 5 С) (дифференциальная сканирующая калориметрия). Вычисл. для С 22 Н 23 Ы 2 О 8 С 56,4 Н 6,2 Ы 6,0. Найдено С 56,2 Н 5,9 Ы 5,6.(2,0 г, 6,3 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5 мл) при нагревании и раствор разбавили диэтиловым эфиром (400 мл). К этому раствору добавили раствор (2 К,3 К)-винной кислоты, приготовленной путем растворения 1,1 г (6,9 ммоль) (2 К,3 К)-винной кислоты в тетрагидрофуране (15 мл) и разбавления диэтиловым эфиром (300 мл). Полученный чистый раствор выдерживали в холодильнике в течение 1-2 дней. Твердый кристаллический осадок отфильтровали и подвергли перекристаллизации из 1,5 водного ацетона (400 мл) с получением 2,6 г указанного соединения в виде искрящихся кристаллов (выход 85 ). Т. пл. 174-180 С (1 Э 5 С). Анал. вычисл. для С 22 Н 25 РЫ 2 О 9 С 54,3 Н 6,4 Ы 5,8. Найдено С 54,4 Н 6,3 Ы 5,6.Способ анализа, использованный для продуктов, полученных по примерам 1 и 2.Точку плавления (Т. пл.) определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ВЗС).