Таблетка и способы ее получения

9/36,61 31/04 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель СМИТКЛАЙН БИЧЕМ КОРПОРЕЙШН(73) Патентообладатель СМИТКЛАЙН БИЧЕМ КОРПОРЕЙШН(57) 1. Таблетка, включающая спрессованную смесь, содержащую 750-950 мг амоксициллина и клавуланат при их массовом соотношении (6-8) 1, и пленочное покрытие из полимеров, нанесенное по технологии нанесения водных пленочных покрытий. 2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что амоксициллин представляет собой амоксициллинтригидрат, а клавуланат - клавуланат калия. 3. Таблетка по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит 875 мг 10 амоксициллина и 125 мг 10 клавуланата, при этом номинальное массовое соотношение амоксициллина и клавуланата составляет 71. 4. Таблетка по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 20,0-35,0 мас.микрокристаллической целлюлозы, 0,5-3,5 мас.крахмалгликолята натрия, 0,5-1,5 мас.стеарата магния и 0,25-1,0 мас.коллоидного диоксида кремния,что вместе с активными ингредиентами составляет 100 массы таблетки без покрытия. 5. Таблетка по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что ее получают путем прессования в таблетку гранулята, полученного прессованием прокаткой. 6. Таблетка по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что пленочное покрытие включает гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или акрилатные полимеры. 7. Таблетка по п. 6, отличающаяся тем, что пленочное покрытие включает гидроксипропилметилцеллюлозу в комбинации с полиэтиленгликолем. 8. Таблетка по п. 7, отличающаяся тем, что массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля составляет (5,5-7,5)1. 9. Таблетка по п. 8, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль представляет собой смесь полиэтиленгликоля 4000 и полиэтиленгликоля 6000 в соотношении от 12 до 21. 10. Таблетка по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что масса сухого пленочного покрытия составляет 1,0-4,0 от массы таблетки с пленочным покрытием. 11. Способ получения таблетки по любому из пп. 1-10, включающий нанесение на ядро таблетки пленочного покрытия из полимеров по технологии нанесения водных пленочных покрытий. 5207 1 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ядро таблетки получают путем приготовления прессованием прокаткой гранулята, содержащего смесь амоксициллина и клавуланата, и последующего прессования полученного гранулята вместе с другими наполнителями. 13. Способ получения таблетки, включающий прессование смеси, содержащей 750950 мг амоксициллина и клавуланат при их массовом соотношении (6-8)1, в таблетку и нанесение на таблетку пленочного покрытия, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, по технологии нанесения водных пленочных покрытий. 14. Таблетка по любому из пп. 1-10, предназначенная для лечения бактериальных инфекций.(56)4537887 , 1985.4441609 , 1984.4232005 , 1980.0080862 1, 1983. Настоящее изобретение относится к медикаментам для орального введения при лечении инфекционных болезней, вызываемых бактериями, в состав которых входит амоксициллин и соли клавулановой кислоты. Амоксициллин и его производные, например амоксициллин тригидрат, известны (см., например,1241844) как противобактериальные агенты, применяемые при лечении инфекционных болезней, вызываемых грамотрицательными и грамположительными бактериями. Клавулановая кислота и ее производные, например такие ее соли, как клавуланат калия, известны (см., например,1508977) в качестве ингибиторов -лактамазы, которые подавляют активность ферментов -лактамазы, вырабатываемых бактериями, и придают свойства сопротивления антибиотикам путем разрушения таких -лактамных антибиотиков, как амоксициллин. Применяемые здесь термины амоксициллин и клавуланат обозначают, если не указано иначе, свободные родственные кислоты и производные в виде их солей. Применение клавуланата в комбинации с амоксициллином соответственно повышает эффективность амоксициллина. В заявке Великобритании 2005538 описано применение клавуланата калия в комбинации с тригидратом амоксициллина в пределах соотношения амоксициллина к клавулановой кислоте от 11 до 61 (выраженная в терминах веса родственного соединения амоксициллина или клавулановой кислоты, эта терминология используется во всем описании, если не указано иначе). Клавуланат калия -исключительно сложный материал для применения в композициях, поскольку он является чрезвычайно гигроскопичным и чувствительным к влажности. Его разрушение немедленно происходит в присутствии воды и водной среды. Известные композиции амоксициллина и клавуланата предназначены для введения три раза в день. Однако для удобства и по согласованию с пациентом желательно, чтобы такие композиции предназначались для приема два раза в день. Кроме того, также чрезвычайно желательно, чтобы такие композиции имели устойчивое бионакопление активных компонентов клавуланата и амоксициллина. Получена композиция амоксициллина/клавуланата, которую можно принимать два раза в день и которая при этом имеет такое неожиданное преимущество, как особенно устойчивое бионакопление, в особенности клавуланат. В некоторых случаях композиция может также проявлять повышенное устойчивое бионакопление. Объектом изобретения является таблетка, включающая спрессованную смесь, содержащую 750-950 мг амоксициллина и клавуланат при их массовом соотношении (6-8)1, и 2 5207 1 пленочное покрытие из полимеров, нанесенное по технологии нанесения водных пленочных покрытий. Предпочтительно амоксициллин представляет собой амоксициллинтригидрат, а клавуланат - клавуланат калия. В предпочтительном варианте таблетка содержит 875 мг 10 амоксициллина и 125 мг 10 клавуланата, при этом номинальное массовое соотношение амоксициллина и клавуланата составляет 71. Таблетку дополнительно содержит 20,0-35,0 мас.микрокристаллической целлюлозы,0,5-3,5 мас.крахмалгликолята натрия, 0,5-1,5 мас.стеарата магния и 0,25-1,0 мас.коллоидного диоксида кремния, что вместе с активными ингредиентами составляет 100 массы таблетки без покрытия. Таблетки получают путем прессования в таблетку гранулята, полученного прессованием прокаткой. Пленочное покрытие таблетки включает гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилгидроксиэтил целлюлозу, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или акрилатные полимеры. Предпочтительно пленочное покрытие включает гидроксипропилметилцеллюлозу в комбинации с полиэтиленгликолем, причем массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля составляет (5,5-7,5)1. Предпочтительно полиэтиленгликоль представляет собой смесь полиэтиленгликоля 4000 и полиэтиленгликоля 6000 в соотношении от 12 до 21. В предпочтительном варианте масса сухого пленочного покрытия составляет 1,04,0 от массы таблетки с пленочным покрытием. Другим объектом изобретения является способ получения таблетки, включающий нанесение на ядро таблетки пленочного покрытия из полимеров по технологии нанесения водных пленочных покрытий. При этом ядро таблетки получают путем приготовления прессованием прокаткой гранулята, содержащего смесь амоксициллина и клавуланата, и последующего прессования полученного гранулята вместе с другими наполнителями. Предметом изобретения является также другой способ получения таблетки, включающий прессование смеси, содержащей 750-950 мг амоксициллина и клавуланат при их массовом соотношении (6-8)1, в таблетку и нанесение на таблетку пленочного покрытия,содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, по технологии нанесения водных пленочных покрытий. Настоящее изобретение предлагает таблетку, которая является медикаментом для орального введения при лечении инфекционных болезней, вызываемых бактериями. Подходящими производными амоксициллина являются тригидрат амоксициллина,безводный амоксициллин и щелочные соли металлов амоксициллина такие, как амоксициллин натрия. Подходящими производными клавулановой кислоты являются щелочные соли металлов клавулановой кислоты, например клавуланат калия. Предпочтительно применять в комбинации тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, как в композиции таблетки по настоящему изобретению, содержащей два компонента, так как эта комбинация соответствует нормативным требованиям и является наиболее предпочтительной. Таблетка по изобретению может соответственно содержать 50 веса или больше, например около 65-75 веса, комбинации амоксициллина и клавуланата, например, как правило, 70 веса 2 . Таблетка по настоящему изобретению в целом может применяться для лечения инфекционных болезней, вызываемых бактериями, например при лечении одной или более инфекций верхних дыхательных путей, инфекциях нижних дыхательных путей, инфекциях мочеполовых путей и инфекциях кожи и мягких тканей. Таблетка по настоящему изобретению в целом подходит для лечения инфекционных болезней, вызываемых микроорганизмами, которые являют 3 5207 1 ся восприимчивыми к -лактамным антибиотикам и могут также воздействовать на некоторые микроорганизмы, устойчивые к пенициллину. Таблетка по настоящему изобретению может включать один или более других дополнительных наполнителей и т.д., которые обычно применяют в системах доз такой формы. Например дозировки в форме таблеток могут содержать один или более стандартный растворитель такой, как микрокристаллическая целлюлоза (которая может также действовать как вспомогательное средство при прессовании), к примеру составляющая около 20-35 веса таблетки, например 25-30 веса расщепители, такой как крахмал гликолята натрия,например составляющий 0,5-3,5 веса таблетки, к примеру 1,75-2,25 веса смазывающее вещество, такое как стеарат магния, к примеру составляющий 0,5-1,5 веса таблетки,например 0,75-1,25 веса, и глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния, например составляющий 0,25-1,0 веса таблетки, например 0,5-0,9 веса. Хотя вышеуказанные классы и примеры наполнителей вместе с активными компонентами могут составлять 100 основного веса таблетки без покрытия, кроме того, таблетки могут содержать ароматизирующие вещества, красители, консерванты, влагопоглотители и т.д., которые обычно содержатся в таких формах дозировок в количестве до 100 основного веса таблетки без покрытия. Таблетки по изобретению можно изготавливать с помощью стандартных технологий для производства таблеток, например путем смешивания компонентов с последующим сухим прессованием, грануляцией и путем последующего прессования гранулята для получения компактного ядра таблетки. Подходящий гранулят можно получать, например,путем прессования массы заготовок или уплотнения порошков прокаткой. Уплотнение порошков прокаткой, как правило, требует процедуры просеивания, которая позволяет отделить частицы более узкого размера от меньшего количества частиц, попадающих в любой диапазон, превышающий этот размер. Уплотнение порошков прокаткой также лучше подходит для обработки крупномасштабного и непрерывного гранулята, из которого формируют таблетки по изобретению, поскольку несмотря на то, что с точки зрения фармацевтики изготовление порошков путем прессования массы заготовок или путем уплотнения порошков прокаткой обычно рассматриваются как полностью эквивалентные, обнаружено, что уплотнение прокаткой таблеток по изобретению приводит к неожиданному возрастанию устойчивого бионакопления и, следовательно, является предпочтительным. Подходящим способом уплотнения прокаткой является применение известного компактора . Описание такого компактора имеется, например в изданииТеория и практика промышленного фармацевтического дела(. 3 .(1986),318-320). Кроме того, также предпочтительно, чтобы подготовка композиции по изобретению выполнялась при условиях низкой влажности, например менее 30 относительной влажности, наиболее предпочтительно менее 20 относительной влажности, в идеальном случае- при настолько низкой влажности, насколько возможно, для сохранения чувствительного к высокой влажности клавуланата, в особенности клавуланата калия. Полимеры, которые можно наносить гидрохимическими методами нанесения покрытий,могут облегчать нанесение покрытий с помощью гидрохимических методов нанесения покрытий, тем самым исключая потребность в органических растворителях. Подходящие полимеры включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу (например, этилцеллюлозу в латексной композиции, поставляемую фирмойпод наименованием - (торговая марка, метилгидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон (например, поставляемый под наименованием(торговая марка, карбоксиметилцеллюлозу натрия и акрилат полимеры (например, известные эфиры метариловой кислоты, поставляемые под торговым наименованием(торговая марка. Предпочтительным полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза соответственно в комбинации с полиэтиленгликолем. Полиэтиленгликоли с низким молекулярным 4 5207 1 весом (200-600 серий) при комнатной температуре представляют собой жидкость и применяются в качестве пластификаторов. Полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом (900-8000) при комнатной температуре представляют собой воскообразные твердые вещества и используются в комбинации с полиэтиленгликолями с низким молекулярным весом и с другими полимерами, например гидроксипропилметилцеллюлозой, для изменения свойства пленки и придания блеска таблетке. Предпочтительным полимером, который можно наносить с помощью технологий нанесения покрытий водными пленками, является одна или более гидроксипропилметилцеллюлоза,объединенная с одним или более полиэтиленгликолем. Полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы имеют такие преимущества, как растворимость в физиологических растворах, а также в воде, отсутствие воздействия на распад таблетки, растворимость или пригодность в качестве лекарственного препарата, формирование гибкой пленки, отсутствие нежелательного вкуса или аромата, устойчивость при нагревании, при воздействии света, воздуха, влажности, совместимость с антикоагулянтами, глушителями, красителями, и веществами, придающими блеск. Гидроксипропилметилцеллюлоза действует как образующее пленку вещество, а полиэтиленгликоль действует как пластификатор. Соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля в покрытии составляет соответственно от 7,51 до 5,51, например около 6,5110 . Соответственно гидроксипропилметилцеллюлозу применяют в виде смеси гидроксипропилметилцеллюлозы 6 и гидроксипропилметилцеллюлозы 15 , в соотношении около от 21 до 41, например около 3110 . Соответственно полиэтиленгликоль применяют в виде смеси полиэтиленгликоля 4000 и 6000 в соотношении приблизительно от 12 до 2 1,например около 11 ( в США эти материалы поставляются как полиэтиленгликоль 3350 и 6000 соответственно). Пленочная оболочка может также соответственно включать глушитель, например диоксид титана (белый). Соответственно глушитель может присутствовать в оболочке пленки в пропорции около 1110 с гидроксипропилметилцеллюлозой. Материалы пленочного покрытия предпочтительно наносят гидрохимическим методом нанесения покрытий, поскольку нанесение таким образом, формирует пленку с такими свойствами, которые также способствуют повышению устойчивости бионакопления. Подходящие твердые вещества, которые вводят для получения водного пленочного покрытия, составляют около 10-30 вес/объем, обычно 10-20 , например 152 . Расфасованный медикамент по изобретению предпочтительно упаковывают в контейнере, который не допускает входа атмосферной влажности, например в надутые пакеты или плотно укупоренные бутылки и т.д. как принято в данной области техники. Предпочтительно,бутылки также содержат влагопоглощающий материал для сохранения клавуланата. Стандартную дозу медикамента по изобретению можно соответственно применять для орального введения, например с интервалами в 6 или более часов, например 8 или более часов, и например с интервалами до 12 ч. Хотя наиболее предпочтительным является двухразовый прием, композицию таблетки по настоящему изобретению можно также вводить с большей частотой, например три раза в день, при наличии соответствующих показаний и в утвержденных пределах дозировок. Подходящая полная ежедневная дозировка амоксициллина находится в диапазоне 900- 1800 мг в день, предпочтительно 1000-1750 мг в день включительно. Подходящие полные ежедневные дозировки клавулановой кислоты находятся в диапазоне 200-300 мг ежедневно, предпочтительно 25010 мг в день включительно. В пределах полных ежедневных доз, указанных выше для орального введения два раза в день, таблетки по изобретению можно вводить с интервалом около 8-12 ч. Таблетки по изобретению можно применять для лечения у человека или животных инфекционных болезней, вызываемых бактериями, путем орального введения медикамента нуждающемуся в таком лечении человеку или животному, как описано выше, не более,чем два раза в день. Далее изобретение описано на примере. 5 5207 1 Пример. Таблетку приготавливают из следующего состава смазывающее вещество расщепитель глидант способствует прессованию, растворитель Вес ядра таблетки Пленочное покрытие 2 Компонент Активные составляющие 1 Тригидрат амоксициллина(эквивалентный клавулановой кислоте) Другие составляющие Стеарат магния Крахмал гликолята натрия Коллоидный диоксид кремния Очищенная вода-1-7700-1-7700 разлагается следующим образом Диоксид титана Гидроксипропилметилцеллюлоза 6 Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 Полиэтиленгликоль 33503 Полиэтиленгликоль 80003 Очищенная вода Номинальный вес таблетки с по 1482,0 крытием 1 Эти значения зависят от потенциальных возможностей используемых активных составляющих и основаны на 86 для амоксициллина и 82 для клавуланата калия (клавуланат калия - 41 является частью смеси 11 с микрокристаллической целлюлозой). Постоянный вес таблетки поддерживается путем регулирования количества микрокристаллической целлюлозы согласно потенциальным возможностям активных составляющих. 2 Составные части пленочного покрытия могут поставляться в виде сухой порошковый смеси, например под наименованием , либо-1-7700 в США или 7300 в Европе. Вес вдля составных частей пленочного покрытия выражен как процент от веса пленки на основе . 3 Полиэтиленгликоли 3350 и 8000 поставляются в Европе как полиэтиленгликоли 4000 и 6000 соответственно. 4 Очищенную воду удаляют в течение обработки. Пленочное покрытие наносят на 100 веса ядра таблетки. Таблетки изготавливают путем смешивания амоксициллина, клавуланата калия, и частей микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния. Затем эту смесь прессуют прокаткой на 6 5207 1 компакторе марки , смешивают с другими составными частями перед таблетированием на стандартном прессе для таблеток и нанесением покрытия. Ниже способ описан более подробно. Все компоненты просеивают либо подают к смесителю через вибраторный питатель,оборудованный ситом с числом ячеек 4 меш либо ситом с числом ячеек 14 меш, и через мельницу, если не указано иначе. Мельница работает со скоростью 1500 оборотов в минуту, ножи прямые, с перфорированной пластиной размером 0,093 дюйма. Приблизительно 2/3 части микрокристаллической целлюлозы загружают в подходящий смеситель. Приблизительно 1/5 часть тригидрата амоксициллина загружают в смеситель. Половину стеарата магния загружают в смеситель через сито с числом ячеек 14 меш. Смесь перемешивают в течение двух минут. Другую смесь 2/5 частей тригидрата амоксициллина и 1/2 клавуланата калия / микрокристаллической целлюлозы загружают в смеситель. Смесь перемешивают в течение трех минут. Остаток смеси тригидрата амоксициллина и клавуланата калия/микрокристаллической целлюлозы затем загружают в смеситель. Смесь перемешивают в течение пяти минут. Смешанные составы пропускают через компакторсоответствующей вместимости, под давлением 1000 фунтов на квадратный дюйм, затем выгружают, пропуская через мельницу марки , работающей со скоростью 1800 оборотов в минуту, ножи прямые, с перфорированными пластинами размером 0,079-0,109 дюймов, с последующим просеиванием на вибрационном сите, которое состоит из верхнего сита с числом ячеек 14 меш и нижнего сита с числом ячеек 18 меш, повторяя цикл и повторное прессование гранулята с меньшим или большим размером частиц до прохождения через сито 98 всей смеси. Приблизительно 10 гранулята загружают в смеситель, минуя мельницу. Коллоидный кремниевый диоксид, крахмал гликолята натрия и оставшиеся части стеарата магния и микрокристаллической целлюлозы загружают в смеситель, и перемешивают смесь в течение пяти минут. Оставшийся гранулят загружают в миксер, минуя мельницу, и перемешивают в течение 15 мин. Смесь прессуют, используя подходящий пресс для таблеток, имеющий пуансоны в форме капсул размером 0,39370 Ю 8465, для формирования таблеток, имеющих вес 1,450 г и показатели твердости и толщины, которые соответствуют требованиям производства фармацевтических таблеток. Затем в лотке размером 60 дюймов (150 см) на ядра таблеток партии весом 300 кг гидрохимическим методом наносят пленочное покрытие. Предпочтительный способ нанесения покрытия требует подачи обезвоженного воздуха при температуре, достаточной для создания 12 относительной влажности в вакууме в течение операции распыления. При клиническом испытании таблетка по примеру обнаруживает сниженное количество единичных отклонений в зависимости от пациента. Несмотря на то, что единичные отклонения, в частности все же проявляются при приеме таблеток по примеру, этот эффект можно также наблюдать при применении фармацевтически эквивалентных таблеток,содержание компонентов в которых отличается в пределах например 10 , например 5 , по отношению к показателям, приведенным в примере. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7