Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля

61 31/46, 61 31/08 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(54) ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ АЭРОЗОЛЯ(71) Заявитель Брингер Ингельхейм Фар(21) Номер заявки 950490 масьютикалс Инк.(72) Авторы Пол Дональд ДЖЕГЕР , Марк(57) 1. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, выбранное из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерол по меньшей мере один органический растворитель по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве частично фторированного углеводорода она содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве частично фторированного углеводорода она содержит 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. 4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что в качестве органического растворителя она содержит этиловый спирт. 5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит органический растворитель в количестве примерно 1,0-50,0 мас. . 6. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что неорганическая кислота выбрана из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. 7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что она содержит примерно 0,0000001-0,1 нормальную кислоту. 8. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы,включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. 9. Композиция по любому из пп. 1-5, 8, отличающаяся тем, что содержит органическую кислоту в количестве примерно 0,00015-275 мг/мл. 10. Композиция по любому из пп. 1-5, 8, 9, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты содержит лимонную кислоту в количестве примерно 0,0039-27,7 мг/мл. 11. Композиция по любому из пп. 1-5, 8, 9, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты содержит аскорбиновую кислоту в количестве примерно 0,00015-5,0 мг/мл. 12. Композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что она содержит воду в количестве примерно до 5,0 мас. .(56)2868691 , 1966.2082457 , 1982.32827881 , 1966.0372777 2, 1990.0504112 2, 1992. Изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, более конкретно к жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. 4797 1 Известна жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, неионогенное поверхностно-активное вещество и органический растворитель (см., например, заявку 2 082 457 А, А 61 К 9/12, 1982). Недостаток известной фармацевтической композиции в форме аэрозоля заключается в том, что в результате взаимодействия активного вещества с добавками, ее стойкость к разрушению или разложению не полностью удовлетворяет. Задачей изобретения является разработка жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля с повышенной стойкостью к разрушению или разложению активного вещества. Поставленная задача решается предлагаемой жидкой фармацевтической композицией в форме аэрозоля,содержащей активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель и по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, за счет того, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. Пригодными частично фторированными углеводородами являются те, которые при смешивании с дополнительным растворителем/дополнительными растворителями образуют гомогенную систему пропеллента, в которой можно растворять терапевтически эффективное количество медикамента. Пропеллент в виде частично фторированного углеводорода должен быть нетоксичным, а его давление пара должно быть пригодным для дачи медикамента при помощи дозировочного ингалятора. Кроме того, частично фторированный углеводород должен быть совместимым с компонентами используемого для аппликации медикамента дозировочного ингалятора, такими как, например, емкости, клапаны, уплотнительные прокладки и т.п. Предпочтительными частично фторированными углеводородами в качестве пропеллента являются 1,1,1,2 тетрафторэтан (-134 (а и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (-227), т.е. частично фторированный углеводород. В особой степени предпочитается -134. Другие примеры частично фторированных углеводородов в качестве пропеллента представляют собой дифторметан (-32),1,1,1-трифторэтан (-143(, 1,1,2,2-тетрафторэтан (-134), 1,1-дифторэтан (-152 а). Органический растворитель представляет собой сорастворитель. Под этим термином понимается любой растворитель, который способен к смешиванию в композиции в желательном количестве, и добавлением которого получается композиция, в которой медикамент можно растворять в терапевтически эффективном количестве. Примерами сорастворителей, имеющих гидроксильные функции (или другие функции), которые могут взаимодействовать с медикаментом/медикаментами в композиции являются спирты, например этиловый спирт и изопропиловый спирт гликоли, например пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, гликолевые сложные эфиры, и блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена а также другие вещества, например глицерин, полиоксиэтиленовые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот. Примерами сорастворителей, которые не вступают во взаимодействие с медикаментами, являются углеводороды, например н-пропан, н-бутан, изобутан, н-пентан, изопентан, неопентан, н-гексан также простые эфиры, например диэтиловый эфир. Растворитель используется в количестве примерно 1,0-50,0 вес. . Предпочтительным сорастворителем по настоящему изобретению является этиловый спирт (этанол). Сорастворитель служит для повышения растворимости медикамента и наполнителей в препарате. Таким образом, количество сорастворителя в препарате определяет максимальное количество медикамента и наполнителей, которое можно растворять при определенной температуре. Небольшое количество воды (до примерно 5 вес. ) также может содержаться в системе пропеллента и сорастворителя. Предлагаемая композиция предпочтительно содержит примерно 0,0000001-0,1-нормальную кислоту. При этом в качестве неорганической кислоты она предпочтительно содержит кислоту, выбранную из группы,включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, а в качестве органической кислоты - кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. Количество органической кислоты предпочтительно составляет примерно 0,00015-275 мг/мл, причем в случае лимонной кислоты концентрация составляет примерно 0,0039-27,7 мг/мл, а в случае аскорбиновой кислоты - примерно 0,00015-5,0 мг/мл. В качестве активного вещества предлагаемая композиция предпочтительно содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из ипратропиума в виде бромида, окситропиума в виде бромида, альбутерола,метапротеренола, тиотропиума в виде бромида и фенотерола, причем более предпочтительным является ипратропиум в виде бромида. Ипратропиум в виде бромида представляет собой антихолинергическое бронхолитическое средство, доступное в торговле под торговым знаком . Другими примерами медикаментов являются Симпатомиметические бронхолитические средства а) альфа-адренергические агонисты эфедрин, эпинефрин, норфенефрин, фенилефрин и фенилпропаноламин 4797 1 б) бета-адренергические агонисты бамбутерол, битотерол, карбутерол, клен-бутерол, эфедрин, формотерол, гексопреналин, изопротеренол, мабутерол, пирбутерол, репротерол, римитерол, тербуталин, тулобутерол. Антихолинергические бронхолитические средства телензепин, тровентол, флуброн. Алкалоиды атропин, скополамин, бромокриптин. Медикаменты, используемые в композициях по настоящему изобретению, можно применять либо в форме свободной кислоты, либо в форме ее фармацевтически приемлемой, нетоксичной соли. Пригодные соли хорошо известны в областях фармации и медицины. Выбор определенной соли зависит от химических свойств основания, а также от химической устойчивости и растворимости соли в композиции. Примерами солей, которые можно использовать, являются ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат,бромид, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, соль камфарной сульфокислоты, соль этансульфоновой кислоты, фумарат, соль фторуксусной кислоты, глюконат, глутамат, соль гликольарсаниловой кислоты, соль гексилрезорциновой кислоты, гидробромид, гидрохлорид, соль оксинафтойной кислоты, йодид, соль 2-оксиэтансульфокислоты, лактат, соль лактобионовой кислоты, малат, малеат, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, соль слизевой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, нитрат, соль эмбоновой кислоты, соль пантотеновой кислоты,фосфат/дифосфат, соль полигалактуроновой кислоты, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, триэтилйодид. Также можно применять катионные соли. Примеры катионных солей включают щелочные металлы, как, например, натрий и калий, а также фармацевтически приемлемые аммониевые соли и соли аминов, такие как, например, глицин, этилендиамин, холин, диэтаноламин, триэтаноламин, октадециламин, диэтиламин, триэтиламин, 1-амино-2-пропанол-амино-2-(оксиметил)пропан-1,3-диол и 1-3(3,4-диоксифенил)-2-изопропиламиноэтанол. Предпочитается в основном неводная система частично фторированного углеводорода и сорастворителя. Вода в качестве примеси в небольшом количестве допускается в системе частично фторированного углеводорода и сорастворителя она может входить в систему во время производственного процесса или проникать в систему через клапан или через уплотнители или прокладки для уплотнения клапана/емкости. При необходимости, например для упрощения процесса изготовления, возможно добавлять небольшое количество воды(до примерно 5 вес. ) к системе пропеллента на основе частично фторированного углеводорода. В композицию по данному изобретению можно также включать фармацевтически приемлемые наполнители. Например, возможно добавлять растворимое поверхностно-активное вещество для улучшения эксплуатационных качеств клапанной системы дозировочного ингалятора, используемого для дачи аэрозольного препарата. Примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ представляют собой олеиновая кислота, сорбитановый триолеат, лецитин, соль или эфир изопропилмиристиновой кислоты. Хорошо известны и другие пригодные смазки. Другими наполнителями являются(б) исправляющие вкус вещества, такие как, например, ментол, подслащивающие вещества, синтетические или натуральные вкусовые вещества(в) модифицирующие давление вещества, такие как, например, н-пентан, изо-пентан, неопентан, н-гексан. Активное вещество содержится в аэрозольном препарате в концентрации, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия, т.е. в такой концентрации, что при однократном или многократном манипулировании ингалятора отдается объем препарата, содержащий эффективное количество активного вещества. Количество активного вещества в композиции определяется на основе эффективности данной субстанции. В общем, активное вещество в композиции содержится в концентрации примерно 0,001-10 вес. . Предпочитается количество примерно 0,01-1,0 вес. . Как было уже указано, бронхолитические средства (в частности, антихолинергические и симпатомиметические вещества) представляют собой предпочтительный класс активного вещества для применения в предлагаемых аэрозольных препаратах. Очевидно, что в общем можно использовать и другие классы активных веществ. Примерами таких классов являются антигистаминные средства, противоаллергические средства, противовоспалительные средства, антагонисты фактора активации тромбоцитов, противокашлевые средства, антибиотики, стабилизаторы тучных клеток, муколитические средства, противоопухолевые средства, антибактериальные средства, вакцины, анестезирующие средства, диагностические средства, болеутоляющие средства, антиангинозные средства, антагонисты 5-липоксигеназы. Активными веществами также могут являться разные типы органических молекул, включая, например, гормоны, энзимы, протеины,пептиды, стероиды, алкалоиды или комбинации из них. Выбор кислот, используемых в предлагаемых аэрозольных препаратах, зависит от применяемого активного вещества и концентрации кислоты, необходимой для достижения применимой степени разложения медикамента. Предпочтительная кислота превосходно содержит тот же анион, что и медикамент, если анион вообще имеется. В некоторых случаях, однако, это приводит к ограничению растворимости. Кислота может представлять собой любую неорганическую или минеральную кислоту, такую как, например, хлористоводо 4 4797 1 родная кислота, сульфокислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. Кислоту также можно выбирать из группы, включающей такие кислоты, которые - как специалистам известно - представляют собой органические кислоты, сродные неорганическим кислотам. Представителями этой группы и предпочтительными в данном изобретении органическими кислотами являются аскорбиновая кислота и лимонная кислота, хотя и другие органические кислоты могут быть пригодными. Однако, в настоящем изобретении в особой степени предпочитают лимонную кислоту благодаря своей совместимости с компонентами дозировочного ингалятора. По данному изобретению аэрозольный препарат, содержащий определенный медикамент, можно составить с применением кислот, выбранных из любой из вышеуказанных групп. Методы введения кислоты в препарат включают(1) непосредственное добавление неорганической или органической кислоты(2) добавление медикамента в виде кислой соли, причем правильный уровень кислотности регулируется на месте(3) комбинации методов (1) и (2). Пригодные для введения медикамента в композицию соли известны. Лабораторные опыты показали, что аэрозольные препараты, состоящие из ипратропиума в виде бромида,растворенного в частично фторированном углеводороде 134(а) и примерно 35 этанола, в случае их хранения при температуре 50 С проявляют разложение ипратропиума в виде бромида в значительном масштабе. Причинами такого разложения могут являться окисление, химическое дегидрирование, гидролиз и этерификация. Однако, сложный этиловый эфир троповой кислоты представляет собой главный продукт разложения. Этот эфир может образоваться в результате непосредственного взаимодействия этанола с ипратропиумом в виде бромида или в результате гидролиза ипратропиума в виде бромида с последующей этерификацией троповой кислоты с этанолом. Добавление 1 воды уменьшает степень разложения, обусловленного дегидрированием. Проведение реакции в атмосфере азота позволяет снизить количество продуктов окисления. В водном растворе степень гидролиза и этерификации в частности зависит от величины рН среды. В водном растворе разложение ипратропиума в виде бромида проявляет минимальное значение при рН 3,5, что соответствует концентрации ионов водорода, равной молярной концентрации 3,210-4 при температуре 25 С. Опыты по выявлению стабильности предлагаемой композиции также проводились в неводной системе, с применением хлористоводородной кислоты концентрации, соответствующей вышеуказанной концентрации водородных ионов, в системе частично фторированного углеводорода 134(а) и этанола, содержащей ипратропиум в виде бромида. Пробы, которые хранили при температуре 50 С в течение 5,5 месяцев проявили менее 5,5 потери ипратропиума в виде бромида. В таблице 1 приведен ряд аэрозольных растворов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород 134(а) и неорганическую кислоту, такую как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или сульфокислота. Количество содержащегося в препарате спирта обусловливает максимальное количество ипратропиума в виде бромида, которое можно растворять при определенной температуре. Ряд концентраций ипратропиума в виде бромида, приведенных в таблице 1,основан на максимальном количестве, которое при комнатной температуре и при определенной концентрации спирта надежно можно растворять без осаждения. Содержание кислоты выражается в нормальной концентрации, определяющей диапазон рН, равный 2,0-4,7 в водной системе. Таблица 1 Аэрозольные препараты, содержащие ипратропиум в виде бромида в качестве активного вещества, а также неорганическую кислоту Компонент Содержание в дозировочном ингаляторе Ипратропиум в виде бромида,в качестве моногидрата 0,001-2,5 вес. Дегидрированный (абсолютный) этанол 1,0-50,0 вес. 1,1,1,2-тетрафторэтан (-134( 50,0-99,0 вес. Неорганическая кислота(хлористоводородная кислота) 0,01-0,00002 нормальн. Вода (очищенная) 0,0-5,0 вес. В таблице 2 приведен ряд аэрозольных растворов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород -134 и аскорбиновую кислоту в качестве органической кислоты. Диапазон концентрации аскорбиновой кислоты, приведенный в таблице 2, основан на константе(ах) кислотной диссоциации, степени(ях) кислотности рКа и на оптимальном диапазоне рН для стабильной композиции, содержащей ипратропиум в виде бромида (2,0-4,7) в водной системе. В случае применения аскорбиновой кислоты, концентрация 0,0045-275 мг/мл необходимая, чтобы соответствовать диапазону рН водного раствора,равному 2,0-4,7. Однако, надо учитывать ограничения растворимости в препарате, так как аскорбиновая ки 5 4797 1 слота в абсолютном этаноле растворяется лишь до концентрации, равной примерно 20 мг/мл, а ее растворимость в системе абсолютного этанола и частично фторированного углеводорода -134 еще ниже. Данные в таблице 2 относятся к использованию аскорбиновой кислоты и охватывают диапазон содержания этанола,основанный на ожидаемой растворимости ипратропиума в виде бромида (в качестве моногидрата) при комнатной температуре. В оптимальном случае, в такой композиции необходима концентрация аскорбиновой кислоты, равная примерно 0,30 мг/мл. Эта концентрация соответствует величине рН 3,5 водной системы, содержащей ипратропиум в виде бромида, при которой наблюдается минимальное разложение. Диапазон диссоциации, приведенный в таблице 2 для аскорбиновой кислоты, меняется, если относится к другой органической кислоте, в зависимости от констант кислотной диссоциации этой кислоты. В препарате необходима, например, концентрация лимонной кислоты, равная примерно 0,0039-27,7 мг/мл, соответствующая оптимальному водному диапазону рН, равному 2,0-4,7 для ипратропиума в виде бромида. Диапазон концентрации кислоты, необходимой для достижения применимой степени разложения медикаментов в основном в неводных аэрозольных препаратах в частности зависит от химической композиции препарата (например, от выбора дополнительного(ных) растворителя(ей) и химической характеристики содержащегося медикамента или содержащихся медикаментов). При применении неорганических кислот этот диапазон составляет примерно 0,10-0,0000001 нормальной концентрации, что соответствует водному диапазону рН, равному примерно 1,0-7,0 при применении органических кислот этот диапазон надо рассчитывать в зависимости от их значения рКа. Таблица 2 Аэрозольные препараты, содержащие ипратропиум в виде бромида в качестве активного вещества, а также органическую кислоту Компонент Содержание в дозировочном ингаляторе Ипратропиум в виде бромида,в качестве моногидрата 0,001-2,5 вес. Дегидрированный (абсолютный) этанол 1,0-50,0 вес. 1,1,1,2-тетрафторэтан (-134(а 50,0-99,0 вес. Аскорбиновая кислота 0,000151-5,0 мг/л Вода (очищенная) 0,0-5,0 вес. Предпочтительные примеры химических аэрозольных препаратов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород -134 и лимонную кислоту, приведены в таблице 3. Стандартное количество ипратропиума в виде бромида в дозировочном ингаляторе, которое считается необходимым для эффективной дозы, называется стандарная концентрация. Однако, дозы половинной концентрации и двойной концентрации также предпочитаются. Диапазон концентрации лимонной кислоты,приведенный в таблице 3, основан на ее константах кислотного разложения, значениях рКа и оптимальном диапазоне рН для стабильного препарата, содержащего ипратропиум в виде бромида (2,0-4,7) в водной системе. Таблица 3 Аэрозольные препараты, содержащие ипратропиум в виде бромида в качестве активного вещества, а также лимонную кислоту Содержание в дозировочном ингаляторе половинная стандартная двойная концентрация концентрация концентрация Ипратропиум в виде бромида,в качестве моногидрата 0,0187 вес. 0,0374 вес. 0,0748 вес. Дегидрированный (абсолютный) этанол 15,00 вес. 15,00 вес. 15,00 вес. 1,1,1,2-тетрафторэтан (-134(а 84,4773 вес. 84,4586 вес. 84,4212 вес. Лимонная кислота 0,0040 вес. 0,0040 вес. 0,0040 вес. Вода (очищенная) 0,50 вес. 0,50 вес. 0,50 вес. Сумма 100,00100,00100,00 В таблице 4 в качестве другого предпочтительного примера приведена химическая композиция аэрозольного препарата, содержащая фенотерол в виде гидробромида, частично фторированный углеводород 134 и лимонную кислоту. 4797 1 Таблица 4 Аэрозольный препарат, содержащий фенотерол в виде гидробромида в качестве активного вещества Компонент Содержание в дозировочном ингаляторе Фенотерол в виде гидробромида 0,192 вес. Дегидрированный (абсолютный) этанол 30,00 вес. 1,1,1,2-тетрафторэтан (-134(а 67,806 вес. Лимонная кислота 0,002 вес. Вода (очищенная) 2,00 вес. Сумма 100,00 Количество активного вещества в аэрозольном препарате, которое можно подавать через клапан дозировочного ингалятора, зависит от концентрации активного вещества (мг/мл) в композиции и дозировочного объема (мкл) клапана. Часто используются клапаны дозировочного объема 25, 50, 63 или 100 мкл. Дозировочные ингаляторы, содержащие аэрозольные препараты медикаментов, можно изготавливать путем использования ряда обычных технологических методов. Один метод, пригодный для получения небольших партий лабораторного масштаба, представляет собой двухступенчатое наполнение под давлением. Этот метод используется в таблицах 5 и 6 для получения двух специфичных препаратов, содержащих ипратропиум в виде бромида, с применением клапана дозировочного объема 50 мкл. Двумя методами производства в крупном масштабе являются одноступенчатое наполнение в холодном состоянии и одноступенчатое наполнение под давлением. Таблица 5 Содержащая ипратропиум в виде гидробромида композиция, находящаяся в емкости,которая при манипулировании отдает количество 12 мл аэрозоля,содержащее 0,021 мг активного вещества. Композиция Содержание в дозировочном Компонент ингаляторе Ипратропиум в виде гидробромида, в качестве моногидрата 0,00505 г Дегидрированный (абсолютный) этиловый спирт 2,02500 г 1,1,1,2-тетрафторэтан (-134(а 11,40209 г Азотная кислота 0,00036 г Вода (очищенная) 0,06750 г Сумма 13,50 г. Компоненты ингалятора Емкость, пригодная для аэрозоля Клапан для дозировки аэрозольного раствора дозировочным объемом 50 мкл. Краткое описание технологического метода Концентрат активного вещества получают путем растворения ипратропиума в виде бромида, в качестве моногидрата, азотной кислоты и воды в этиловом спирте. Концентрат подают в пригодный наполнительный прибор. Концентрат активных веществ разливают в аэрозольные емкости. Верхнюю часть емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода -134 (очистительные вещества не должны содержать более 1 ч./милл. кислорода), а затем герметизируют клапанами. Частично фторированный углеводород -134 в качестве рабочей среды затем под давлением подают в герметичные емкости. Таблица 6 Содержащая ипратропиум в виде гидробромида композиция, находящаяся в емкости,которая при манипулировании отдает количество 12 мл аэрозоля,содержащее 0,021 мг активного вещества. Композиция Компонент Ипратропиум в виде гидробромида, в качестве моногидрата Дегидрированный (абсолютный) этиловый спирт 1,1,1,2-тетрафторэтан (-134( Аскорбиновая кислота Вода (очищенная) Сумма. Компоненты ингалятора Емкость, пригодная для аэрозоля Клапан для дозировки аэрозольного раствора дозировочным объемом 50 мкл.. Краткое описание технологического метода Концентрат активного вещества получают путем растворения ипратропиума в виде бромида, в качестве моногидрата, аскорбиновой кислоты и воды в этиловом спирте. Концентрат подают в пригодный наполнительный прибор. Концентрат активных веществ разливают в аэрозольные емкости. Верхнюю часть емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода -134 (очистительные вещества не должны содержать более 1 ч./милл. кислорода), а затем герметизируют клапанами. Частично фторированный углеводород -134(а) в качестве пропеллента затем под давлением подают в герметичные емкости. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.