Способ дифференциальной диагностики нейробластомы надпочечника и нефробластомы

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ НАДПОЧЕЧНИКА И НЕФРОБЛАСТОМЫ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии(72) Автор Бегун Игорь Васильевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии(57) Способ дифференциальной диагностики нейробластомы надпочечника и нефробластомы, заключающийся в том, что осуществляют ультразвуковое допплеровское определение объемного кровотока в главной артерии почки на стороне поражения и в главной артерии контрлатеральной почки, проводят сравнительную оценку полученных показателей и диагностируют нефробластому при разнице в их значениях 19,6 или более или нейробластому при разнице менее 19,6 . Изобретение относится к области медицины, в частности к детской онкологии, и может быть использовано для неинвазивной дифференциальной диагностики нейробластомы надпочечника и нефробластомы. Нейробластома является одной из наиболее распространенных опухолей, встречающихся у детей (7-10 всех злокачественных новообразований). Это вторая по частоте после нефробластомы из абдоминальных опухолей у детей, до 40 случаев исходит из надпочечника 1. Более 90 диагностированных случаев наблюдают у детей до 5 лет с наибольшей заболеваемостью в 2-3 года. 2. На этапе диагностической визуализации нейробластому, особенно в возрастной группе 1-5 лет, наиболее часто приходится дифференцировать с опухолью почки и, прежде всего, с нефробластомой 3. Нефробластома составляет более 90 всех опухолей почек, занимающих 4-е место (6 ), среди всех злокачественных опухолей у детей 4. Известен способ, где диагноз нефробластомы устанавливается на основании комплексного обследования, включающего морфологический анализ 5. Выполняется цитологическое исследование опухолевого материала, полученного методом аспирационной пункции опухоли тонкой иглой. рассмотрели точность чрескожной биопсии для предварительной диагностики и обнаружили, что 4 образцов биопсий были неинформативны, но в 85 случаев диагноз нефробластомы подтверждался 6. 17644 1 2013.10.30 Как нейробластому надпочечника, так и нефробластому в большинстве случаев первично диагностируют при УЗИ и обычно визуализируют как большие абдоминальные солидные массы, связанные с почками. Дифференциация этих опухолей затруднена,особенно при линейных размерах более 10 см. Известные сведения по дифференциальной диагностике нейробластомы абдоминальной локализации при ультразвуковом исследовании можно представить следующим образом кальцификации опухоли наблюдаются до 90 случаев, опухоль вовлекает сосудистые структуры, и она, как правило, односторонняя. Нейробластому могут характеризовать нечеткие границы и переднее смещение аорты. Ипсилатеральная почка часто смещена книзу при большой забрюшинной опухоли, и ее идентификация при отсутствии вовлечения способствует дифференциации с опухолью Вильмса 7, 8. Известен способ диагностики опухолей почек 9. Сущность состоит в том, что оценивают степень нарушения функциональной способности паренхимы пораженной почки вокруг объемного образования, при этом определяют функционирующий объем и суммарную активность пораженной и контрлатеральной почек, затем рассчитывают показатель соотношений функционирующих объемов пораженной и контрлатеральной почек и показатель соотношения удельных активностей пораженной и контрлатеральной почек. При определенных значениях показателей судят о снижении функциональной способности паренхимы пораженной почки и диагностируют наличие инвазивного роста опухоли. Недостатками способа являются его инвазивность, токсичность и лучевая нагрузка (необходимость введения радиофармпрепарата с последующим проведением эмиссионной компьютерной томографии). Известен способ радионуклидной дифференциальной диагностики забрюшинных опухолей у детей 10. Способ заключается во внутривенном последовательном введении радиофармпрепаратов (99 МТс - технефор, 67 - цитрат) с последующей статической сцинтиграфией всего тела и забрюшинного пространства. Предлагается констатация нейробластомы надпочечника либо нефробластомы в зависимости от дифференцированного накопления радиофармпрепарата, а при отрицательных результатах обоих сцинтиграфических исследований констатируют отсутствие солидной нефробластомы и нейробластомы надпочечника. Недостатками способа являются его инвазивность, необходимость двукратного введения радиофармпрепарата и длительность процесса обследования. Различия в анатомии магистрального артериального русла, обеспечивающего кровоснабжение почки и надпочечника в норме и при опухолевом поражении, предопределяют методологию диагностического поиска. Кровоснабжение почек осуществляется за счет главных почечных артерий, отходящих от аорты. Добавочные почечные артерии могут встречаться в 30-35 случаев (одна - в 19,2 две - 2,1 три - 0,7 ) 11. При наличии большого числа вариантов кровоснабжения надпочечников выделяют основные магистральные источники их гемодинамического обеспечения - ветви от нижних диафрагмальных артерий, аорты и почечных артерий 12. Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является повышение эффективности курации больных нейробластомой надпочечника и нефробластомой путем диагностики этих опухолей при помощи допплерографического исследования в случаях, когда лучевые и клинико-лабораторные данные имеют неоднозначную трактовку. Поставленную задачу решают тем, что больному с подозрением на опухоль в области верхнего полюса почки на диагностическом этапе помимо базового проводят расширенное ультразвуковое исследование с определением объемного кровотока по главной артерии почки на стороне поражения и контрлатеральной. Диагностическим признаком служит величина отклонения объемной скорости кровотока по главной почечной артерии на стороне поражения, получаемая при сопоставлении с таковым для контрлатеральной почки. Предложенный способ осуществляется следующим образом. 2 17644 1 2013.10.30 При обследовании больного с объемным образованием в области верхнего полюса почки важно провести дифференциальную диагностику между наиболее часто встречающимися абдоминальными новообразованиями - нейробластомой надпочечника и нефробластомой. Проводят допплерографическое исследование из латерального и/или дорзального доступов при размещении конвексного ультразвукового датчика 4-6 МГц поочередно в проекции обеих почек. Сочетание доступов позволяет оптимизировать серошкальную визуализацию почечных артерий, подтверждаемую в дуплексном режиме сканирования. Характерным признаком при визуализации главных почечных артерий является наличие периодической пульсации, совпадающей с частотой сердечных сокращений. Измеряют внутренний просвет артерии. В режиме триплексного сканирования размещают контролируемый объем (размером не более 1/3 диаметра артерии) по центру сосуда в дистальном сегменте основной магистрали, корригируя угол инсонации, получают устойчивый сигнал кровотока. После фиксации допплерограммы проводят ее обработку в автоматическом или ручном режиме. На основании данных о частоте сердечных сокращений, усредненной линейной скорости кровотока на протяжении сердечного цикла и внутреннем диаметре главной почечной артерии поочередно для правой и левой почки по алгоритму ультразвукового аппарата рассчитывают объемную скорость кровотока . В случаях наличия добавочных почечных артерий аналогичные допплеровские показатели определяются для каждой из них с суммацией объемных скоростей кровотока. Далее по формуле(пораж.контр.)100/контр. рассчитывают процентное отклонение ( ) объемного кровотока для почки на стороне поражения и по величине отклонения этого значения, относящегося к одному из двух диапазонов, ассоциированных либо с нефробластомой в случае вхождения в диапазон 19,6 и более, либо с нейробластомой надпочечника в случае вхождения в диапазон менее 19,6 , диагностируют наиболее вероятную патологию. Приводим наши ранние данные. Линейные размеры нейробластомы надпочечника к моменту диагностики у детей составили от 2 до 12 см, а средний объем опухоли 171,042,2 см 3 (, от 14 до 690 см 3) 13. По больным нефробластомой представлены аналогичные сведения линейные размеры от 2,5 до 16,5 см, средний объем 504,4875,17 мл(, от 29 до 1730 см 3) 14. Нами проведена статистическая обработка данных, полученных в результате комплексного ультразвукового обследования 21 больного с морфологически доказанной нефробластомой и 18 детей с нейробластомой надпочечника. Способ иллюстрируется фиг. 1-4. На фиг. 1 представлены допплерограммы кровотока по главной почечной артерии у больного с опухолью в проекции почки на стороне поражения (а, в) и контрлатеральной(нижний ряд изображений). На фиг. 2 приведены абсолютные значения показателей кровотока главных почечных артерий (л/мин) на стороне поражения и контрлатеральной в группе больных нефробластомой ( и ) и нейробластомой надпочечника ( и). На фиг. 3 изображены сонограммы (в режиме серой шкалы) нейробластомы (а) и нефробластомы (б). На фиг. 4 приведены процентные отклонения для значений показателей кровотока главных почечных артерий на стороне поражения относительно контрлатеральной в группе больных нейробластомой надпочечникаи нефробластомой . Установлено, что при нефробластоме увеличивается гемодинамическое обеспечение пораженной почки (0,002), чего не наблюдается в случаях нейробластомы надпочечника (фиг. 1, 2) при сопоставимых объемных (251 (52-480) мл и 128 (8-490) мл) и сходных 3 17644 1 2013.10.30 качественных сонографических характеристиках этих опухолей (фиг. 3). Результаты представлены в виде медианыс интерквартильным размахом (10-90-й перцентили). Объем пораженной почки при нефробластоме коррелировал с объемным кровотоком по ее главной артерии (0,65,0,05). Подобная зависимость отражает необходимое увеличение абсолютного объема крови, требуемого для роста опухоли. Различия в величинахкровоснабжения почки при нефробластоме и нейробластоме на стороне поражения еще более значимы (фиг. 4). Для нейробластомы надпочечникасоставило 0,89(-17,3-14,8), для нефробластомы 51,4 (20,0-91,1). Результаты представлены в виде медианыс интерквартильным размахом (10-90-й перцентили). Применение относительного показателя позволяет в значительной степени нивелировать погрешности, связанные с методическими особенностями исполнения измерений и возрастными характеристиками пациентов. Проблема выбора порогового уровнядля оценки чувствительности и специфичности разработанного способа решается при помощи математического аппарата анализа 15. Для скрининговых способов важен высокий уровень чувствительности, а для подтверждающих - уровень специфичности. При этом выбирали максимальную суммарную чувствительность и специфичность. Вышеуказанным условиям соответствуют значения порогового уровня- 19,6. Установленные факты положены в основу предлагаемого способа. Способ разработан в государственном учреждении Республиканский научнопрактический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии и прошел клиническую апробацию на 39 пациентах. Величины чувствительности и специфичности способа при выделении больных нефробластомой (в случаях необходимости дифференциации с нейробластомой) по критерию присутствия относительного прироста объемной скорости кровотока в главной почечной артерии на стороне поражения для порогового уровня маркера 19,6 составляют 90,5 (95 доверительный интервал 69,62-98,83 ) и 100(95 доверительный интервал 81,47-100,00 ) соответственно. Отличительными признаками предлагаемого способа являются относительная простота исполнения, отсутствие необходимости введения в ток крови радиофармпрепарата и лучевой нагрузки. Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что способ, обеспечивая неинвазивность, позволяет провести достаточно быстро, с высокой информативностью дифференциальную диагностику нейробластомы надпочечника и нефробластомы уже на этапе первичного обращения пациента за медицинской помощью. Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами. Пример 1. Больная Ш-ва (история болезни 535/2009), двух лет, поступила с диагнозом объемное образование правой почки. Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости от 03.08.2009 КТ-картина может соответствовать объемному образованию брюшной полости справа, возможно исходящего из правого надпочечника (нейробластома). При ультразвуковом исследовании от 05.08.2009 левая почка без особенностей. Определяется объемное образование правой почки больших размеров. Объем опухоли 1230 мл. КТ органов брюшной полости от 05.08.2009 (пересмотр) КТ-данные больше в пользу нефробластомы справа (нейробластома правого надпочечника с вовлечением паренхимы почки). Анализ крови на 03.08.2009 - 84,1 нг/мл, 12.08.2009 - 123,3 нг/мл. Допплерография почечных артерий от 06.08.2009 объемный кровоток по правой главной почечной артерии составляет 522 мл/мин, по левой - 287 мл/мин. Имеет место увеличение объемного кровотока справа на 80(характерно для нефробластомы). 17644 1 2013.10.30 Больная получила курс предоперационной полихимиотерапии (по протоколу 2002 02, группа среднего риска). 16.09.2009 произведена нефрэктомия справа. Гистологический диагноз преимущественно мезенхимальная (стромальная) нефробластома. Сделан вывод о правильности дифференциальной диагностики по предложенному способу. Пример 2. Больная Ш-я ( 6/2001), 10 лет, поступила с диагнозом опухоль правой почки. КТ брюшной полости от 06.11.2000 в верхнем полюсе правой почки определяется кистозное образование с тонкой капсулой и перегородками 6,36,46,0 см. Оно компремирует висцеральную поверхность правой доли печени. Правая почка имеет форму бумеранга, и из переднего отдела исходит солидная опухоль повышенной плотности негомогенной структуры 7,37,47,0 см с четкими, но неровными контурами. ЧЛС правой почки деформирована. В воротах печени, паракавально, парааортально, ретрокрурально определяется множество увеличенных лимфоузлов до 23 см, образующих на уровне 3- конгломерат 7,64,8 см. Нижняя полая вена на этом уровне не дифференцируется. В заднем средостении ниже бифуркации трахеи - конгломерат узлов 2,52,5 см. Заключение опухоль правой почки с метастазами в лимфоузлы ворот печени, параоартальных, паракавальных и заднего средостения. При ультразвуковом исследовании от 06.11.2000 выявлено многоузловое абдоминальное образование, представленное конгломератом опухолевых узлов, компрессирующих мочевыводящие пути справа, вызывающие обструктивную нефропатию. Опухоль расположена у верхнего полюса почки, имеет неоднородную структуру - по типу нейробластомы. Конгломерат опухолевых узлов лоцируется от эпигастрия до малого таза на протяжении 17 см, размер наибольшего узла составляет 687269 мм. Определяется компрессия нижней полой вены, воротной вены. Объемный кровоток по главной почечной артерии справа составляет 264 мл/мин, слева 282 мл/мин. Разница в кровоснабжении почек по объемному показателю составила 6(нехарактерно для нефробластомы). Морфологическое исследование опухоли 1672 от 8.11.2000 россыпи и скопления мелкокруглоклеточной опухоли, соответствующей дифференцирующейся нейробластоме. 10.11.2000 начато лечение по протоколу(нейробластома) 1999 02. С помощью предложенного способа исключено новообразование почки,что позволило предположить нейрогенную опухоль правого надпочечника и принять решение о заборе биопсийного материала. Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет провести качественно и информативно дифференциальную диагностику нейробластомы надпочечника и нефробластомы у ребенка и может быть рекомендован для использования в медицине. Источники информации 1. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей / Под ред. Е.Д.Черствого,Г.И.Кравцовой, А.В.Фурманчук. - Минск Аскар, 2002. - С. 125-131. 2..,К.//. - 2005. -5. - . 116-112. 3..,.,.,..//. - 2011. - . 13. - . 1. . 59-71. 4.. ,.//. - 2010. - . 40. - . 6. - . 1010-1018. 5. Шароев Т.А. Современная стратегия терапии нефробластомы у детей // Онкоурология. - 2006. -1. - С. 4-8. 17644 1 2013.10.30 6.,.,..3 //. 2003. - . 40. - . 18-22. 7..//. - 2007. - . 7. - . 1. - . 41-51. 8.,,// 1 . . 2005. - . 351-355. 9. Патент 2085119, МПК 61 6/02,61 6/03. 10. Патент 2058749, МПК 61 6/00. 11. Зубарев А.В., Гажонова В.Е. Диагностический ультразвук. Уронефрология. - М. Реальное время, 2002. - С. 40. 12. Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека Т. 2. Учение о внутренностях и эндокринных железах. - М. Медицина, 1996. - С. 242. 13. Бегун И.В., Папкевич И.И. Комплексное ультразвуковое исследование в диагностике нейробластомы надпочечника//Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006. -4. - С. 33-41. 14. Бегун И.В., Папкевич И.И. Ультразвуковое исследование в диагностике нефробластомы у детей//Медицинский журнал. - 2006. -1. - С. 34-37. 15.,//. - 1983. - . 148. - . 839-843. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7