Фармацевтическая композиция для аэрозолей с двумя или c большим количеством действующих веществ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ АЭРОЗОЛЕЙ С ДВУМЯ ИЛИБОЛЬШИМ КОЛИЧЕСТВОМ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ(71) Заявитель БОЕРИНГЕР ИНГЕЛХЕИМ ФАРМАСЕУТИКАЛЗ, ИНК.(73) Патентообладатель БОЕРИНГЕР ИНГЕЛХЕИМ ФАРМАСЕУТИКАЛЗ, ИНК.(57) 1. Фармацевтическая композиция для ингалятора с дозирующим клапаном, в котором эвакуация происходит под действием пропеллента, содержащая фторуглеводород в качестве пропеллента и комбинацию двух или более активных соединений, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно активное соединение, выбранное из группы, включающей ипратропийбромид, фенотерол и их соли, присутствует в растворенной форме, полученной с использованием сорастворителя, и, по меньшей мере, одно другое активное соединение, выбранное из группы, включающей сальбутамол (альбутерол), кромоглициновую кислоту и их соли, присутствует в форме суспендированных частиц. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит комбинацию двух активных соединений. 3. Фармацевтическая композиция по пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит комбинацию двух активных соединений - ипратропийбромида и сальбутамолсульфата. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что в качестве пропеллента содержит 134 а и/или 227. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержит сорастворитель в количестве от 0,0001 до 50 мас.в пересчете на сжиженный пропеллент. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержит сорастворитель в количестве от 0,0001 до 25 мас.в пересчете на сжиженный пропеллент. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержит сорастворитель в количестве от 0,0001 до 10 мас.в пересчете на сжиженный пропеллент. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что содержит сорастворитель, выбранный из группы, включающей фармакологически приемлемые спирты, фармакологически приемлемые сложные эфиры, воду и их смеси. 8208 1 2006.06.30 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что в качестве сорастворителя содержит этанол. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит стабилизатор композиции. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора содержит одну или несколько кислот и/или их солей. 12. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что содержит стабилизатор, выбранный из группы, включающей соляную, серную, азотную, фосфорную, аскорбиновую и лимонную кислоты, бензалконийхлорид, этилендиаминтетрауксусную кислоту и их соли. 13. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора содержит лимонную кислоту. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-13, отличающаяся тем, что содержит стабилизатор в количестве до 100 ч/млн. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-13, отличающаяся тем, что содержит стабилизатор в количестве до 40 ч/млн. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию. 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей (5-20)-жирные спирты, (5-20)-жирные кислоты, сложные эфиры (5-20)-жирных кислот, лецитин, глицериды, сложные эфиры пропиленгликолей, полиоксиэтаны, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и углеводы. 18. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества содержит (5-20)-жирные кислоты и/или их сложные эфиры. 19. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества содержит олеиновую кислоту и/или сорбитанмоно-, -диили -триолеат. 20. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества содержит олеиновую кислоту. 21. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что поверхностноактивное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию, содержит токсикологически приемлемый полимер и/или блокполимер. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-21, отличающаяся тем, что содержит ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и 227. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-21, отличающаяся тем, что содержит ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и 134 а. Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для аэрозолей, содержащим два или большее количество действующих веществ, которые предназначены для применения с помощью ингаляции или назальным путем. В ингаляторах с дозирующим клапаном (ИДК), в которых эвакуация происходит под действием пропеллента, действующие вещества могут находиться в форме растворов или суспензий. Подавляющее большинство аэрозольных композиций для ИДК приготавливают в виде суспензий, особенно, если препарат содержит более одного действующего вещества. Композиции в форме растворов применяют только в ограниченной степени. В этих случаях композиции обычно содержат только одно действующее вещество. 2 8208 1 2006.06.30 Как правило, в суспензии химическая стабильность действующих веществ значительно выше, чем в растворе. Кроме того, в суспензии действующее вещество может находиться в более высокой концентрации, чем в растворе, в результате чего композиция в форме суспензии обеспечивает введение более высоких доз. Основным недостатком композиций в форме суспензии является то, что со временем(например, в процессе хранения) суспендированные частицы слипаются с образованием более крупных, более или менее стабильных агломератов или образуют свободные хлопьевидные частицы, осадки или плавающие слои, или в самом плохом случае происходит рост частиц, что значительно ухудшает фармацевтическое качество продукта. Размер образовавшихся частиц и скорость роста частиц зависят от особенностей растворимости жидкой фазы. Таким образом, проникновение влаги в процессе хранения или требуемое повышение полярности, которое, например, может быть получено путем добавления сорастворителей, может оказывать отрицательное воздействие на качество конечного медицинского продукта, особенно, если суспендированные частицы имеют полярные структурные элементы. Суспензия может быть физически стабилизирована добавлением поверхностно-активных веществ путем уменьшения вредных воздействий, вызываемых влагой и/или ростом частиц, в результате чего суспендированные частицы могут удерживаться в суспензии в течение более продолжительного периода времени. Как правило, композиции типа растворов не имеют проблем, связанных с увеличением размера частиц или с процессами разрушения смеси, такими как седиментация или флоккуляция. Однако в этом случае существует серьезный риск химического разложения. Также недостатком является то, что ограниченная растворимость ингредиентов может препятствовать введению высоких доз. В последнее время в качестве наиболее предпочтительных растворителей предложены хлорфторуглеводороды (ХФУ)11 (трихлорфторметан),12 (дихлодифторметан) и 114 (дихлортетрафторэтан). Растворимость ингредиентов может быть повышена добавлением сорастворителей. Кроме того, обычно требуется предпринимать дополнительные меры для химической стабилизации растворенных компонентов. До настоящего времени ХФУ, такие, как указанный выше 11, например, часто применялись в качестве пропеллентов. Однако поскольку с ХФУ связывают разрушение озонового слоя, их производство и применение находится на стадии прекращения. Предпринимаются попытки их замены на специальные фторуглеводороды (ФУ), которые обладают менее разрушительным действием на озоновый слой, но отличаются совершенно другими характеристиками растворимости. Токсикологический профиль и физикохимические свойства, такие как, например, давление пара, позволяют определить какие ФУ могут применяться в ИДК. Наиболее перспективными представителями в настоящее время являются 134 а (1,1,2,2-тетрафторэтан) и 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан). Для лечения с помощью ингаляции может требоваться наличие аэрозольных композиций с двумя или с большим количеством действующих веществ. В этих случаях готовят композицию действующих веществ, взятых в требуемой концентрации, в виде растворов или суспензий, при этом часто возникают проблемы, связанные с химической стабильностью индивидуальных веществ или с уровнем концентрации, который может быть достигнут. Основные проблемы возникают, если одно из действующих веществ не удается суспендировать, или оно является нестабильным в композиции этого типа в виде суспензии,или если одно из действующих веществ является химически нестабильным, или оно не может быть растворено в композиции этого типа в виде раствора, особенно, когда в качестве пропеллента применяют ФУ. Таким образом, одной из задач настоящего изобретения является разработка композиции для аэрозолей с дозирующим клапаном, которая включает два или большее количество действующих веществ и которая лишена указанных выше недостатков. 3 8208 1 2006.06.30 При создании изобретения неожиданно установлено, что большое количество действующих веществ может быть приготовлено в виде раствора и суспензии, объединенных в одной композиции. Фармацевтическая композиция для ингалятора с дозирующим клапаном, в котором эвакуация происходит под действием пропеллента, по изобретению содержит фторуглеводород в качестве пропеллента и комбинацию двух или более активных соединений, при этом, по меньшей мере, одно активное соединение, выбранное из группы, включающей ипратропийбромид, фенотерол и их соли, присутствует в растворенной форме, полученной с использованием сорастворителя, и, по меньшей мере, одно другое активное соединение, выбранное из группы, включающей сальбутамол (альбутерол), кромоглициновую кислоту и их соли, присутствует в форме суспендированных частиц. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция по изобретению содержит комбинацию двух активных соединений - ипратропийбромида и сальбутамолсульфата, в качестве пропеллента содержит 134 а и/или 22 7, а также содержит сорастворитель, выбранный из группы, включающей фармакологически приемлемые спирты,фармакологически приемлемые сложные эфиры, воду и их смеси, этанол, в количестве от 0,0001 до 50 мас. , предпочтительно от 0,0001 до 25 мас. , более предпочтительно от 0,0001 до 10 мас. , в пересчете на сжиженный пропеллент. Предпочтительно фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит стабилизатор композиции, выбранный из группы, включающей соляную, серную,азотную, фосфорную, аскорбиновую и лимонную кислоты, бензалконийхлорид, этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или их соли в количестве до 100 ч/млн, предпочтительно до 40 ч/млн. Предпочтительно фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию, выбранное из группы, включающей (С 5-С 20)-жирные спирты, (С 5-С 20)-жирные кислоты и/или их сложные эфиры, лецитин, глицериды, сложные эфиры пропиленгликолей, полиоксиэтаны, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и углеводы, олеиновую кислоту и/или сорбитанмоно-, -ди- или -триолеат, при этом поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию, содержит токсикологически приемлемый полимер и/или блокполимер. Предпочтительно фармацевтическая композиция по изобретению содержит ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и 227 или 134 а. Фармацевтическую композицию по изобретению применяют для лечения с помощью ингаляции, в частности для лечения болезней глотки и дыхательных путей, например, астматических заболеваний и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Согласно одному из вариантов осуществления применяют пригодную для медицинских целей комбинацию из двух или большего количества действующих веществ, включающую беклометазон, будесонид, кромоглициновую кислоту, фенотерол, флунизолид,флутиказон, ипратропийбромид, недокромил, орципреналин, окситропийбромид, репротерол, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, тербуталин, - 2,2-диметил-4-(2-оксо-2 Нпиридин-1-ил)-6-трифторметил-2 Н-1-бензопиран-3-илметилгидроксиацетамид, их сложные эфиры, соли, сольваты. Какие из перечисленных выше действующих веществ входят в композицию по изобретению в виде раствора, а какие в виде суспензии, зависит от конкретных комбинаций действующих веществ, и это может быть определено достаточно быстро с помощью опытов по растворению и суспендированию. Согласно предпочтительному варианту осуществления суспендируют одно или большее количество следующих действующих веществ будесонид, кромоглициновую кислоту, недокромил, репротерол и/или сальбутамол (альбутерол) или сложные эфиры, соли и/или сольваты этих соединений, и растворяют одно или большее количество следующих действующих веществ беклометазон, фенотерол, ипратропийбромид, орципреналин и/или 4 8208 1 2006.06.30 окситропийбромид, -2,2-диметил-4-(2-оксо-2 Н-пиридин-1-ил)-6-трифторметил-2 Н-1 бензопиран-3-илметилгидроксиацетамид или сложные эфиры, соли и/или сольваты этих соединений. Предпочтительными являются варианты, включающие два различных действующих вещества. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления в композицию входит растворенный ипратропийбромид, особенно в сочетании с сальбутамолсульфатом(альбутеролсульфатом) в качестве суспендированного действующего вещества. Во всех вариантах осуществления действующие вещества применяют в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, которое может обеспечивать успешное лечение. Концентрацию действующих веществ и объем, выделившийся при одном нажатии на распылительный клапан, регулируют таким образом, чтобы при одном или при нескольких нажатиях на распылительный клапан выделялось количество действующего вещества, необходимое или рекомендованное по медицинским показаниям. Один из вариантов осуществления относится к композициям, в которых суспендированные частицы стабилизированы добавлением поверхностно-активных веществ или других стабилизирующих суспензию агентов с целью стабилизации суспендированных частиц в отношении физических изменений. Важность такого подхода состоит в том, что размер частиц может сохраняться на фармацевтически приемлемом уровне даже в течение продолжительных периодов времени, например, в процессе хранения. Предпочтительные размеры частиц составляют до 20 мкм, однако особенно предпочтительный размер частиц находится в диапазоне от 5 до 15 мкм, наиболее предпочтительно не превышает 10 мкм. Преимуществом частиц такого размера является то, что такие частицы достаточно малы для того, чтобы глубоко проникать в легкие, но не столь малы, чтобы выделяться наружу с выдыхаемым воздухом. Пригодные поверхностно-активные вещества и стабилизирующие суспензию агенты включают все фармакологически приемлемые вещества, которые имеют липофильную углеводородную группу и одну или несколько функционально активных гидрофильных групп, прежде всего жирные 5-С 20 спирты, жирные С 5-С 20 кислоты, эфиры жирных С 5-С 20 кислот, лецитин, глицериды, сложные пропиленгликолевые эфиры, полиоксиэтилены, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и/или углеводы. Предпочтительными являются жирные С 5-С 20 кислоты, диэфиры пропиленгликоля и/или триглицериды и/или сорбитаны жирных С 5-С 20 кислот, причем особенно предпочтительными являются олеиновая кислота и моно-, ди- и триолеаты сорбитана. В альтернативном варианте в качестве стабилизирующих суспензию агентов могут применяться токсикологически и фармакологически приемлемые полимеры и блоксополимеры. Примененные поверхностно-активные вещества могут быть либо нефторированными, либо частично фторированными или перфторированными, где понятие фторированный относится к замене радикалов водорода, связанных с углеродом, радикалами фтора. Количество поверхностно-активного вещества может находиться в соотношении до 11 в пересчете на массу суспендированных действующих веществ предпочтительно в соотношении от 0,00011 до 0,51, особенно предпочтительно в соотношении от 0,00011 до 0,251. Еще одним преимуществом указанных выше поверхностно-активных веществ является то, что они могут применяться для смазывания клапана. Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления изобретение относится к композициям, в которых поверхностно-активные вещества добавляют для смазывания клапана. Согласно другому варианту осуществления растворимость по меньшей мере одного действующего вещества, подлежащего растворению, может быть повышена путем добавления одного или нескольких сорастворителей. Преимуществом такого варианта является то, что действующее(ие) вещество или вещества, подлежащее (ие) растворению, может (гут) быть включено (ы) в композицию в более высоких концентрациях. Добавление сорастворителя не должно превышать критический порог полярности жидкой фазы, при котором 5 8208 1 2006.06.30 начинает проявляться действие в отношении суспендированных частиц действующего вещества одного из описанных выше неблагоприятных факторов. Пригодными сорастворителями являются фармакологически приемлемые спирты, такие как этанол, сложные эфиры или вода или их смеси предпочтительным является этанол. Концентрация сорастворителя по отношению к общей массе композиции составляет от 0,0001 до 50 мас. , предпочтительно от 0,0001 до 25 мас. . Согласно другому варианту осуществления предпочтительной является концентрация от 0,0001 до 10 мас. ,причем, особенно предпочтительными вариантами осуществления являются те, согласно которым добавляют такое количество спирта, которое необходимо для растворения действующего вещества, подлежащего растворению. Согласно еще одному варианту осуществления к ФУ-пропеллентам добавляют другие обычные пропелленты. Эти дополнительные пропеллленты помимо других ФУ, могут представлять собой углеводороды, такие как пропан, бутан, изобутан или пентан, при условии, что эта смесь является фармакологически приемлемой. И согласно еще одному варианту осуществления к композиции добавляют стабилизаторы, важным свойством которых является воздействие на фармацевтическую стабильность действующих веществ даже в течение продолжительных периодов времени, например, в процессе хранения. В контексте настоящего описания понятие стабилизаторы обозначает такие вещества, которые пролонгируют стойкость и годность к употреблению фармацевтической композиции путем предупреждения или замедления химических изменений индивидуальных ингредиентов, прежде всего действующих веществ, например, вызываемых последующими взаимодействиями или разложением, или такие вещества, которые предупреждают биологическое загрязнение. Предпочтительными для этих целей стабилизаторами являются вещества, которые оказывают влияние на значение рН жидкой фазы, такие как кислоты и/или их соли, особенно пригодными веществами являются соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота и их соли. Кроме того, предпочтительными также являются бактерициды, фунгициды и т.д., такие как бензалконийхлорид или этилендиаминтетраацетат. Наиболее предпочтительным стабилизатором является лимонная кислота. Концентрация стабилизаторов может достигать 1000 част./млн, предпочтительно до 100 част./млн и наиболее предпочтительно составляет от 20 до 40 част./млн. Один наиболее предпочтительный вариант осуществления включает суспендированный сальбутамолсульфат (альбутеролсульфат), растворенный ипратропийбромид, этанол в качестве сорастворителя и лимонную кислоту в качестве стабилизатора. Пример 1 В растворе, содержащем 89,96 г (1 моль, 89,71 мас. ) сжиженного 134 а и 10,03 г(0,88 ммоля, 0,21 мас. ) сальбутамол-сульфата (альбутеролсульфата) вместе с 0,05 мас.поверхностно-активного вещества (например, 50 мг (177 ммолей) олеиновой кислоты. Пример 2. Аналогичен примеру 1, но в качестве газообразного пропеллента используют 227 вместо 134 а. Пример 3. Динатрийхромогликат суспендируют в сжиженном Р 134 ( 134 а) и в нем растворяют небольшие количества этанола и гидробромида фенотерола. Пример 4. Аналогичен примеру 3, но в качестве газообразного пропеллента используют 227 вместо 134 а. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6