Способ получения фармпрепарата с технецием-99м

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ-99 М(71) Заявитель Шитиков Борис Демьянович(72) Авторы Шитиков Борис Демьянович Савушкин Игорь Александрович Кудряшов Владимир Петрович Гурко Ольга Брониславовна(73) Патентообладатель Шитиков Борис Демьянович(57) 1. Способ получения фармпрепарата с технецием-99 м, включающий облучение потоком нейтронов природной трехокиси молибдена до содержания молибдена-98 не менее 90 мас. ,приготовление геля молибдата натрия из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия,осаждение цирконий-молибденового геля путем добавления при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3-6,8,получение гель-матрицы и ее последующую промывку при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 -ным водным раствором хлорида натрия объемом, равным объему геля. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промывку гель-матрицы начинают с ее обработки 50-70 мл 0,8-1,2 -ного водного раствора перекиси водорода.(56)2397 1, 1998.2056657 1, 1996.364752/78 1, 1980.4280053 , 1981. Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно к производству радиофармпрепарата с технецием - 99 м (99 мТс), применяемого для диагностики заболеваний головного мозга, печени, почек и т.п. Известны различные способы производства технеция-99 м, заключающиеся в отделении его от молибдена-99, дочерним нуклидом которого является технеций-99 м хроматографический, экстракционный, сублимационный и гель-генераторный 1. Например, в книге 2 стр. 80-82, приведен способ получения технеция-99 м из облученного молибдена, который заключается в растворении щелочью молибденового ангидрида. 5275 1 Однако известный способ имеет существенный недостаток, заключающийся в загрязнении конечного продукта токсичными веществами, в большой доле ручного труда, что затрудняет использование его в фармакологии. Известен также способ получения технеция-99 м из цирконий - молибденового геля по 3, при осуществлении которого получают матрицу генератора технеция-99 м, а затем по мере наработки нуклида проводят элюирование целевого продукта водой или изотоническим раствором хлористого натрия. В результате технеций-99 м вымывается в виде раствора пертехнетата, а молибден и цирконий остаются в нерастворенном состоянии в составе матрицы. Выход технеция-99 м при элюировании составляет в среднем 85 от активности загруженного в генератор молибдена-99. Однако этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в том, что технологический процесс получения матрицы генератора многостадийный, требует значительного времени, что приводит к потере короткоживущего технеция-99 м. Кроме того,для получения геля в этом способе используют нитрат цирконила, что создает опасность попадания в конечный продукт нитратов и возможность их радиационного восстановления до токсичных нитритов. Известно также техническое решение по 4, в котором способ получения фармпрерарата с технецием-99 м заключается в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до 1,57, в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99 м и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде. Однако и этот способ имеет существенный недостаток, приводящий к уменьшению выхода фармпрепарата, заключающийся в том, что полученная по этому способу гельматрица имеет структуру, затрудняющую вымывание технеция-99 м. Полученная гельматрица представляет собой нестехиометрическое соединение в основном с неизвестной полимерной структурой, которая в значительной степени подвержена изменениям в зависимости от условий синтеза, что требует для улучшения характеристик генератора оптимизации всех стадий получения геля с точной регулировкой условий. Из известных технических решений наиболее близким объектом к заявляемому является Способ получения фармпрепарата с технеция-99 м, по 5, принятый авторами за прототип. Принятый за прототип способ получения фармпрепарата с технецием-99 м заключается в облучении потоком нейтронов природной трехокиси молибдена, в приготовлении геля из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3-6,8,а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 -ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. Однако принятый за прототип способ имеет существенный недостаток, заключающийся в недостаточном выходе фармпрепарата, так как при его осуществлении не используют все возможности для увеличения объемной активности технеция-99 м в элюате. При использовании способа, принятого за прототип, часть образовавшегося 99 м в результате взаимодействия с продуктами радиолиза мишени (сольватированные электроны,Н-атомы) подвергается восстановлению до 99 м. 99 м образует окисел 99 мТсО 2,который не вымывается из гель-матрицы при элюировании. Задачей, решаемой изобретением, является увеличение выхода фармпрепарата путем повышения удельной массовой активности исходного нуклида молибдена-99, усовершен 2 5275 1ствования технологии получения гель-матрицы и наработки в ней технеция-99 м, путем улучшения условий вымывания технеция-99 м из матрицы. Для решения поставленной задачи при осуществлении способа получения фармпрепарата с технецием-99 м, заключающегося в облучении потоком нейтронов трехокиси молибдена, предварительно обогащенной до содержания молибдена-98 не менее 90 , в приготовлении геля из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3-6,8, а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями 0,8-1,2 -ной перекиси водорода, равными объему геля, объемом воды, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 -ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. Отличительной особенностью заявляемого способа получения фармпрепарата является то, что природную трехокись молибдена предварительно обогащают до содержания молибдена-98 не менее 90 и в процессе приготовления геля из МоО 3 его обрабатывают водным раствором перекиси водорода. Состав естественной смеси изотопов молибдена следующий 92 Мо - 14,894 Мо - 9,395 Мо - 15,996 Мо - 16,797 Мо - 9,698 Мо - 24,1100 Мо - 9,66, стр. 252,табл. 16.9. При использовании для приготовления радиофармпрепарата 99 мТс технологии обработки геля с обогащением природной трехокиси молибдена до содержания молибдена-98 не менее 90 значительно увеличивается активность полезного продукта. Использование обогащенной мишени при прочих равных условиях облучения увеличивает активность полученного 99 Мо почти в три раза. Активность 99 мТс, вымываемая из гель-генератора,приготовленного из обогащенной мишени, также возрастает в три раза по сравнению с активностью, получаемой из гель-генератора на основе необогащенной мишени. Кроме того, количество циклов вымывания гель-генератора во втором случае возрастает на треть. Обогащение природной трехокиси молибдена производят любым из известных способов 7,8, при этом обогащение до содержания молибдена-98 свыше 90 экономически невыгодно и не приводит к существенному увеличению выхода фармпрепарата с технецием-99 м. Пример конкретного выполнения способа получения фармпрепарата с технецием-99 м. Навеску трехокиси молибдена, обогащенную по молибдену-98 до 90 , массой 12 г помещали в кварцевую ампулу и запаивали. Запаянную ампулу проверяли на герметичность путем погружения ее в воду. При отсутствии пузырьков в воде ампула считалась герметичной. В случае негерметичной запайки готовили новую ампулу. Запаянную ампулу заворачивали в алюминиевую фольгу, помещали в алюминиевый блок-контейнер и облучали в (, ) - поле активной зоны реактора ВВР-М (г. Киев) потоком тепловых нейтронов 51013 нейтр/см 2 с при жесткости спектра нейтронов 0,1 в течение 70 ч. Активность мишени на момент выгрузки из реактора составляла 219.0 ГБк. Доставка мишени на технологический участок заняла 69 ч, активность мишени на момент доставки в лабораторию составила 106,2 ГБк. После доставки на технологический участок облученную мишень подвергали химической переработке для приготовления цирконий-молибденового геля. Мишень помещали в горячую камеру, где смонтирована установка для получения натрия пертехнетата. После замера исходной активности производили ее вскрытие. Содержимое ампулы переносили в загрузочное окно фильтратора, где находился концентрированный раствор едкого натра. Содержащиеся в упаковке 12 г МоО 3, облученные в потоке нейтронов 51013 нейтр/см 2 с в течение 70 ч, растворяли в 36 мл 5 М . К полученному раствору добавляли 4 мл НС 11 (,185), при этом рН раствора молибдата натрия после перемешивания становится 3 5275 1 равным 6,3-6,8. В раствор молибдата натрия при постоянном перемешивании для осаждения геля приливали раствор хлористого цирконила (24 г 2 в 16 мл Н 2 О). В результате образовывался гель сложного состава объемом примерно 50 мл. Окончательное созревание геля происходило при периодическом перемешивании (через каждые 15 мин в течение 1 мин) в течение 2 часов с момента введения в раствор 2. Затем производили промывку геля последовательно порциями 50-70 мл 0,8-1,2 -ой перекиси водорода, 150 мл воды для инъекций, 50 мл воды для инъекций, 50 мл 0,8 -ного раствора хлорида натрия в воде. Затем из гель-матрицы с помощью вакуума откачивали жидкую фазу. После окончания формирования геля его промывали водой, при этом раствор образующегося натрия пертехнетата 99 мТс отделялся от геля. Первый полный смыв шел в отходы из-за высокой концентрации хлористого натрия. После промывки матрицу сушили вакуумом в течение 30 мин, и на этом зарядка генератора заканчивалась. Затем гель выдерживали в течение суток, происходило вторичное накопление радионуклида 99 мТс за счет распада изотопа 99 Мо, достаточное для приготовления фармпрепарата. Технеций-99 м, образующийся в гель-матрице, по реакции 99 отделяли раз в сутки путем заливки каждые сутки в гель-матрицу 50 мл воды для инъекций и элюирования этого же количества раствора пертехнетата натрия (технеция-99 м) в течение 10 дней. Готовый фармпрепарат расфасовывали в завальцованные пенициллиновые флаконы и направляли на стерилизацию. Ее проводили при температуре 110-120 С в течение 20 мин. Далее, после паспортизации и соответствующей требованиям упаковки, препарат был готов к употреблению. Из первой фасовки проводили анализ препарата согласно ВФС-421732-87. Описанный выше генератор позволяет многократно получать короткоживущий изотоп 99 м Тс при распаде материнского изотопа 99 Мо. По мере отделения 99 мТс объемная активность получаемого препарата падает, когда она уже не отвечает требованиям ВФС-421732-87 (менее 74 МБк/мл или 2 мКи), процесс заканчивается. В табл. 1 приведены характеристики гель-генераторов, полученные при облучении необогащенной и обогащенной по изотопу 98 Мо мишеней потоком тепловых нейтронов,равным Фт 51013 нейтр/(см 2 с), при жесткости спектра нейтронов 0,1. Таким образом, можно получить весьма высокую активность мишени из МоО 3 при различных режимах облучения, что приводит к высокой активности 99 мТс в элюате. При использовании при приготовлении радиофармпрепарата 99 мТс технологии обработки геля с предварительной промывкой гель-матрицы 50-70 мл раствора 0,8-1,2 перекиси водорода в структуру гель-матрицы включаются оксигруппы, которые окисляют 99 м до 99 м, что позволяет увеличить выход 99 мТс при элюировании целевого продукта с радиофармпрепаратом 99 мТс. Экспериментально установлено, что при использовании большего количества перекиси водорода происходит образование молибденовой сини - низкоокислительных форм молибдена, которые переходят в элюат радиофармпрепарата. Более низкое количество перекиси водорода (при концентрации менее 0,8 ) не дает максимального выхода 99 мТс. В табл. 2 представлены экспериментальные результаты по выходу технеций-99 м в зависимости от объема перекиси водорода, используемой для промывки геля. Из представленных в табл. 2 примеров следует, что оптимальным является объем перекиси водорода для промывки 50-70 мл, где наблюдается максимальный выход 99 мТс, а качество радиофармпрепарата соответствует требованиям фармстатьи (количество 99 Мо 0,2 ). 5275 1 Таблица 1 Стадия процесса Облучение мишени Доставка Приготовление геля Элюация Активность мишени(99 Мо), ГБк Обогащение мишени 98 Мо,24 90 Элюация Актив- Удельная активАктивУдельная акНомер цикВыход 99 мТс,ность ность 99 мТс,ность 99 Мо, тивность 99 мТс,ла элюации 99 Мо, ГБк МБк/мл ГБк МБк/мл 1 74 102.7 Первый смыв 314,3 Первый смыв 2 73 81,5 856.1 249.4 2560,0 3 63 64,7 664,0 197,9 1782.0 4 75 51,3 462.3 157,0 1648,6 5 78 40.7 427.5 124.6 1362.0 6 79 32,3 352,1 98,9 1928,0 7 80 25.7 283,4 78,5 877,2 8 86 20,4 228.0 62,3 743,2 9 88 16,2 192,2 49.4 600.3 10 88 12,8 156,3 39,2 478,4 11 88 10.2 124.1 31,1 363,8 12 88 24,7 301.2 13 88 19.6 239,0 14 88 15.6 189.7 15 88 12,3 150,5 16 88 9,8 119.6 17 88 7.8 94.8 18 88 6,2 75,2 Примечание Фт - поток тепловых нейтронов, Т 1 - время проведения -той стадии процесса,- жесткость спектра нейтронов. Таблица 2 опыта 1 2 3 4 7 8 Объем перекиси водорода для промывки геля, мл 0 40 50 60 70 80 5275 1 В табл. 3 приведены результаты опытов по оптимизации концентрации перекиси водорода, используемой для промывки геля. Таблица 3 примера 1 2 3 4 5 Концентрация перекиси водорода для промывки - геля 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Из представленных в табл. 3 примеров следует, что оптимальной является концентрация перекиси водорода для промывки 0,8-1,2 , где наблюдается максимальный выход 99 м Тс, а качество радиофармпрепарата соответствует требованиям фармстатьи (количество 99 Мо 0,1 ). По требованиям фармакопейной статьи ВФС 42-1783-88 в фармпрепарате с технецием-99 м количество 99 Мо не должно превышать величины 0,2 . Таким образом, в сравнении с прототипом, заявляемый способ получения фармпрепарата с технецием-99 м обеспечивает получение высокой активности мишени из МоО 3 при различных режимах облучения, что приводит к высокой активности технеция-99 м в элюате и одновременно обеспечивает увеличение выхода полезного продукта. Заявляемый способ имеет также следующие технико-экономические преимущества исключается загрязнение целевого продукта посторонними примесями, что повышает его качество как фармпрепарата, делает ненужным дополнительный контроль на примеси обеспечивается безопасность эксплуатации генератора технеция-99 м за счет того, что все операции по промывке полученного геля, а также корректировка рН геля, выполняются без извлечения гель-матрицы из генератора, дистанционно, с использованием имеющегося в прототипе оборудования. Источники информации 1. Генераторная технология получения технеция-99 м (аналитический обзор). - Отчет инв.1244 ИЯЭ АН БССР. - Мн., 1987,гос. регистрации 0186-0062394. 2. Котегов К.В. и др. Технеций. - М. Атомиздат, 1965. 3. Патент Австралии 515808, МПК 21 1/00, 1978. 4. Патент США 4280053, МПК 21 1/04, 1981. 5. Патент РБ 2397, МПК 21 4/08, 1998 (прототип). 6. Герасимов А.С., Зарицкая Т.С., Рудик А.П. Справочник по образованию нуклидов в ядерных реакторах. - М. Энергоатомиздат, 1989. 7. 4-. , ,1-4, 1991.-99 м. , , .. - . 77-78. 8. 5.20-24, 1994.. , .,. - . 1-8. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6