Способ получения фармпрепарата с технецием -99М

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ-99 М(73) Патентообладатель Савушкин Игорь Александрович(57) Способ получения фармпрепарата с технецием-99 М, заключающийся в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до заданной величины, в созревании геля и получении гельматрицы, с последующей наработкой в матрице технеция-99 М и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде, отличающийся тем, что рН раствора доводят до величины 6,3-6,8, а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля.(56) 1. Отчет инв.1244 ИЯЭ АН БССР. Генераторная технология получения технеция-99 М (аналитический обзор).-Минск, 1987,гос. Регистрации 0186-0062394. 2. Котегов К.В. и др. Технеций.-М. Атомиздат, 1965.-С. 80-82. 3. Патент Австралии 515808, МПК 21 1/00, 1978. 4. Патент США 4280053, МПК 21 1/04, 1981. Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно - к производству радиофармпрепарата с технецием - 99 М, применяемого для диагностики заболеваний головного мозга, печени,почек и т. п. Известны различные способы производства технеция-99 М, заключающиеся в отделении его от молибдена-99, дочерним нуклидом которого является технеций - 99 М хроматографический, экстракционный, сублимационный и гель-генераторный 1. Например, в 2 приведен способ получения технеция-99 М из облученного молибдена, который заключается в растворении щелочью молибденового ангидрида. Однако известный способ имеет существенный недостаток, заключающийся в загрязнении конечного продукта токсичными веществами, в большой доле ручного труда, что затрудняет использование его в фармокологии. Известен также способ получения технеция-99 М из цирконий-молибденового геля по 3, при осуществлении которого получают матрицу генератора технеция-99 М, а затем по мере наработки нуклида проводят элюирование целевого продукта водой или изотоническим раствором хлористого натрия. В результате технеций-99 М вымывается в виде раствора пертехнетата, а молибден и цирконий остаются в нерастворенном состоянии в составе матрицы. Выход технеция-99 М при элюировании составляет в среднем 85 от активности загруженного в генератор молибдена-99. Однако этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в том, что технологический процесс получения матрицы генератора многостадийный, требует значительного времени, что приводит к потере короткоживущего технеция-99 М. Кроме того, для получения геля в этом способе используют нитрат 2397 1 цирконила, что создает опасность попадания в конечный продукт нитратов и возможность их радиационного восстановления до токсичных нитритов. Из известных технических решений наиболее близким к заявляемому является способ получения фармпрепарата с технеция-99 М 4, принятый авторами за прототип. Способ заключается в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения циркониймолибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до 1,57, в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99 М и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде. Однако, принятый за прототип способ имеет существенный недостаток, приводящий к уменьшению выхода фармпрепарата, заключающийся в том, что полученная по этому способу матрица имеет структуру, затрудняющую вымывание технеция-99 М. Полученная по способу, принятому за прототип, гель-матрица представляет собой нестехиометрическое соединение в основном с неизвестной полимерной структурой, которая в значительной степени подвержена изменениям в зависимости от условий синтеза, что требует для улучшения характеристик генератора оптимизации всех стадий получения геля с точной регулировкой условий. Задачей, решаемой изобретением, является увеличение выхода фармпрепарата путем улучшения условий вымывания технеция-99 М из матрицы. Для решения поставленной задачи при осуществлении способа получения фармпрепарата с технецием-99 М,заключающегося в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до заданной величины,в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99 М и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде, согласно изобретению рН раствора доводят до величины 6,36,8, а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец,0,8 раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. Отличительной особенностью приготовления фармпрепарата является технология обработки геля, которую проводят, доводя рН раствора при получении геля до величины 6,36,8. Технология обработки заключается в том, что после получения геля его промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. При этом полученная гель-матрица обладает как устойчивостью, так и извлекаемостью растворимых в воде компонентов, что позволяет вести наработку технеция-99 М из молибдена 99 в этой матрице, а затем элюировать из нее целевой продукт-фармпрепарат с технецием-99 М. Экспериментально установлено, что гели, полученные из молибдена в мономерном состоянии (при рН более 6,8),имеют четкие профили элюирования, но они неустойчивы и отдают молибден элюатам. При рН ниже 6,3 видообразование в растворе молибдата происходит в виде смеси крупных полимерных частиц. Гели, полученные из высокомолекулярных полимеров в сильнокислых условиях, отличаются большой устойчивостью, но фактически неизвлекаемы. И только в области рН от 6,3 до 6,8 можно получить как устойчивость геля, так и извлекаемость из него растворимых соединений. Пример конкретного выполнения способа получения фармпрепарата с технецием-99 М. Содержащиеся в упаковке 12 г. МоОз, облученные в потоке нейтронов (5 х 1013 н/см 2 с) в течение 100 часов, растворяли в 36 мл 5 . К полученному раствору добавляли 4 мл НС (11(1,185), при этом рН раствора молибдата натрия после перемешивания становится рН 6,7. В раствор молибдата натрия при постоянном перемешивании приливали раствор хлористого цирконила(24 г 2 в 16 мл 2). В результате образовывался - гель сложного состава, объемом примерно 50 мл. Окончательное созревание геля происходило при периодическом перемешивании (через каждые 15 мин в течение 1 мин) в течение 2 часов с момента введения в раствор 2. Затем производили промывку геля последовательно порциями-150 мл воды для инъекций,-50 мл воды для инъекций,-50 мл воды для инъекций,-50 мл 0,8 раствора хлорида натрия в воде. Технеций-99 м, образующийся в гель-матрице по реакции 99 2397 1 отделяли раз в сутки путем заливки каждые сутки в гель-матрицу 50 мл воды для инъекций и элюирования этого же количества раствора пертехнетата натрия (тенеция-99 М) в течение 10 дней. Аналогично выполняли технологические операции с такой же упаковкой облученного МоОз, но рН раствора молибдата натрия доводили до величин рН 6,0, рН 6,3, рН 6,8, рН 7,0. При этом изменялись выход полезного продукта Тс-99 м и вымывание загрязняющего фармпрепарат 99 Мо в связи с изменением в зависимости от кислотности вымываемости этих элементов. Результаты опытов представлены в таблице. Кислотность геля рН 6,0 Выход элементов Тс-99 м 99 Мо В , 1-ый день от 60 0,016 деления 2-ой день 70 0,014 3-ий день 63 0,020 4-ый день 72 0,018 5-ый день 59 0,015 6-ой день 51 0,018 7-ой день 55 0,020 8-ой день 63 0,014 9-ый день 48 0,013 10-ый день 52 0,016 По требованиям фармокопейной статьи ВФС 42-1783-88 в фармпрепарате с технецием-99 м количество Мо не должно превышать величины 0,2. В связи с чем препарат, полученный при рН более 6,8 не может быть использован в качестве фармацевтического. При уменьшении рН устойчивость гель-матрицы растет, но и ухудшается выход Тс-99 м, так при рН 6,3 выход технеция достигает 85, а при рН 6,0 - падает до величины порядка 60. Таким образом, из приведенных в таблице опытов следует, что оптимальным интервалом рН геля является рН от 6,3 до 6,8, в котором качество фармпрепарата соответствует требованиям (количество 99 Мо меньше 0,2), а выход полезного продукта достаточно высок (выход Тс-99 м около 91 в среднем). Таким образом, в сравнении с прототипом, заявляемый способ получения фармпрепарата с технецием 99 м обеспечивает увеличение выхода фармпрепарата за счет улучшения условий вымывания технеция-99 М из гель-матрицы. Заявляемый способ имеет также следующие технико-экономические преимущества- исключается загрязнение целевого продукта посторонними примесями, что повышает его качество как фармпрепарата, делает ненужным дополнительный контроль на примеси- обеспечивается безопасность эксплуатации генератора технеция-99 М за счет того, что все операции по промывке полученного геля, а также корректировка рН геля, выполняются без извлечения гель-матрицы из генератора, дистанционно, с использованием имеющегося в прототипе оборудования. В настоящее время разработан технологический регламент получения фармпрепарата с технецием-99 М в соответствии с ВФС 42-1783-88, разработана конструкторская документация и осуществляется эксплуатация установки для наработки фармпрепарата. 99 оставитель А.Ф. Фильченкова Редактор Т.А. Лущаковская Корректор Т.Н. Никитина Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.