Способ получения фармпрепарата с технецием-99м

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ-99 М(71) Заявитель Савушкин Игорь Александрович(72) Авторы Савушкин Игорь Александрович Кудряшов Владимир Петрович Гурко Ольга Брониславовна Шитиков Борис Демьянович(73) Патентообладатель Савушкин Игорь Александрович(57) Способ получения фармпрепарата с технецием-99 м, включающий приготовление геля молибдата натрия путем растворения трехокиси молибдена в концентрированном растворе гидроокиси натрия добавление к полученному гелю молибдата натрия при перемешивании хлористого цирконила и доведение рН до величины 6,3-6,8 с осаждением цирконий-молибденового геля получение гель-матрицы и ее последующую промывку при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 -ным водным раствором хлорида натрия объемом, равным объему геля сушку и измельчение полученного геля и облучение его потоком нейтронов в транспортной упаковке.(56)2397 1, 1998.2056657 1, 1996.364752/78 1, 1980.4280053 , 1981. Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно к производству радиофармпрепарата с технецием-99 м (99 мТс), применяемого для диагностики заболеваний головного мозга, печени, почек и т.п. Известны различные способы производства технеция-99 м, заключающиеся в отделении его от молибдена-99, дочерним нуклидом которого является технеций-99 м хроматографический, экстракционный, сублимационный и гель-генераторный 1. Например, в книге 2 стр. 80-82 приведен способ получения технеция-99 м из облученного молибдена, который заключается в растворении щелочью молибденового ангидрида. Однако известный способ имеет существенный недостаток, заключающийся в загрязнении конечного продукта токсичными веществами, в большой доле ручного труда, что затрудняет использование его в фармакологии. 5063 1 Известен также способ получения технеция-99 м из цирконий-молибденового геля по 3, при осуществлении которого получают матрицу генератора технеция-99 м, а затем по мере наработки нуклида проводят элюирование целевого продукта водой или изотоническим раствором хлористого натрия. В результате технеций-99 м вымывается в виде раствора пертехнетата, а молибден и цирконий остаются в нерастворенном состоянии в составе матрицы. Выход технеция-99 м при элюировании составляет в среднем 85 от активности загруженного в генератор мобилена-99. Однако этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в том, что технологический процесс получения матрицы генератора многостадийный, требует значительного времени, что приводит к потере короткоживущего технеция-99 м. Кроме того,для получения геля в этом способе используют нитрат цирконила, что создает опасность попадания в конечный продукт нитратов и возможность их радиационного восстановления до токсичных нитритов. Известно также техническое решение по 4, в котором способ получения фармпрерарата с технецием-99 м заключается в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до 1,57, в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99 м и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде. Однако и этот способ имеет существенный недостаток, приводящий к уменьшению выхода фармпрепарата, заключающийся в том, что полученная по этому способу гельматрица имеет структуру, затрудняющую вымывание технеция-99 м. Полученная гельматрица представляет собой нестехиометрическое соединение в основном с неизвестной полимерной структурой, которая в значительной степени подвержена изменениям в зависимости от условий синтеза, что требует для улучшения характеристик генератора оптимизации всех стадий получения геля с точной регулировкой условий. Из известных технических решений наиболее близким объектом к заявляемому является Способ получения фармпрепарата с технеция-99 м по 5, принятый авторами за прототип. Принятый за прототип способ получения фармпрепарата с технецием-99 м заключается в облучении потоком нейтронов трехокиси молибдена, в приготовлении геля из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3-6,8, а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 -ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. Однако принятый за прототип способ имеет существенный недостаток, заключающийся в недостаточном выходе фармпрепарата, так как при его осуществлении не используют все возможности для увеличения удельной объемной активности технеция-99 м в элюате. При использовании способа, принятого за прототип, часть образовавшегося 99 м в результате взаимодействия с продуктами радиолиза мишени (сольватированные электроны, Н-атомы) подвергается восстановлению до 99 м. 99 м образует окисел 99 мТсО 2, который не вымывается из гель-матрицы при элюировании. Задачей, решаемой изобретением, является увеличение выхода фармпрепарата путем повышения удельной массовой активности исходного нуклида молибдена-99, усовершенствования технологии получения гель-матрицы и наработки в ней технеция-99 м, а также путем улучшения условий вымывания технеция-99 м из матрицы. Для решения поставленной задачи при осуществлении способа получения фармпрепарата с технецием-99 м, включающем 2 5063 1 приготовление геля молибдата натрия путем растворения трехокиси молибдена в концентрированном растворе гидроокиси натрия добавление к полученному гелю молибдата натрия при перемешивании хлористого цирконила и доведение рН до величины 6,3-6,8 с осаждением цирконий-молибденового геля получение гель-матрицы и ее последующую промывку при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 -ным раствором хлорида натрия объемом,равным объему геля сушку и измельчение полученного геля и облучение его потоком нейтронов в транспортной упаковке. При этом в качестве мишени для генераторной системы был использован предварительно полученный неактивный гель, который облучался в (, ) - поле ядерного реактора. Для технологического решения предложен способ изготовления генератора, в котором матрица нерастворимых молибдатов применяется сначала как материал мишени, а после облучения непосредственно как вымываемый наполнитель генератора. Благодаря этому удалось повысить удельную активность мишени из природного молибдена или его соединений при облучении в ядерном реакторе со средней плотностью потока нейтронов(1-5)1013 нейтр./см 2 с. Для уменьшения количества примесей в облученном сырье необходимо использовать такие соединения молибдена, в результате облучения которых не возникала бы значительная активность других элементов, помимо молибдена. Таким требованиям отвечают титан и цирконий. Кроме того, если образование цирконий-молибденового геля происходит в щелочной среде, где используются щелочии КОН, при облучении нейтронами образуются радиоактивные изотопы 24 и 42 К с периодом полураспада 15,06 и 12,02 часов соответственно. В связи с чем изготовление геля в присутствии этих металлов недопустимо, поэтому использовался водный аммиак. Пример конкретного выполнения способа получения фармпрепарата с технецием-99 м. Молибдат циркония готовили следующим образом 4 г МоО 3 растворяли в 27 мл водного аммиака концентрацией 2 моль/л, кислотность раствора доводили до 5,5 концентрированной азотной кислотой. Затем 8,7 г 28 Н 2 О растворяли в 110 мл дистиллированной воды (рН этого раствора меньше 1). Раствор молибдата при непрерывном помешивании по каплям добавляли к раствору цирконила. Конечный рН раствора составил 6,7. Выпавший осадок геля оставляли на ночь для созревания. Затем гель отфильтровывали на воронке Бюхнера под вакуумом. Осадок геля высушивали в сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 24 ч. После сушки гель измельчали в агатовой ступке и просеивали через сито. Отбирали фракцию размером 0,25-0,5 мм. Навеску геля массой 1 г запаивали в кварцевую ампулу и облучали в вертикальном канале ядерного реактора с потоком нейтронов (1-2)1013 нейтр./см 2 с в течение 6 часов. После облучения ампулу охлаждали в течение суток, затем вскрывали и гель переносили в колонку со стеклянным фильтром в нижней части. После получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля. Элюирование технеция проводили при помощи 0,8 водного раствора . Измерения содержания радионуклидов осуществляли на -спектрометрической системес детектором из германия особой чистоты. Содержание нерадиоактивного циркония и молибдена определяли на пламенном спектрометре. В первом смыве -спектрометрическими измерениями были обнаружены радионуклиды 99 м, 99, 24 и 56 М. В последующих смывах линии 24 и 56 М практически отсутствовали. Это, вероятно,обусловлено активацией микропримесей натрия и марганца в (, ) - поле ядерного реак 3 5063 1 тора. Однако эти элементы не входят в структуру геля и, очевидно, легко вымываются первым элюированием. Ни в одном из элюирующих смывов не были обнаружены изотопы 94 и 96, которые образуются при облучении природных ядер циркония. Данный факт говорит о том, что ионы циркония являются неподвижным элементом матрицы геля и при смывании водой и физиологическим раствором практически не переходят в раствор. Это также имеет большое значение при эксплуатации генератора, поскольку исключается возможность введения другого радионуклида при проведении медицинских исследований в организме и переоблучения человека, возникает перспектива дальнейшего развития гель-генератора,получаемого непосредственным облучением геля в активной зоне ядерного реактора. Генератор с гелиевой матрицей является перспективным типом генератора для получения 99 мТс. Его выход при элюации зависит от свойств цирконий-молибденовой матрицы, а также от условий облучения, т.е. плотности потока нейтронов, продолжительности облучения и температуры охлаждающей воды. С описанным типом цирконий-молибденовой матрицы проведены эксперименты в диапазоне плотности потока нейтронов (0,7-2,2)1013 нейтр./см 2 с и при продолжительности облучения 12-60 часов. Определены кривые элюирования генератора (активность 99 мТс в зависимости от объема элюата) и описаны эмпирическими функциями. Из полученных результатов можно сделать вывод, что оптимальные параметры работы генераторов получаются при следующих условиях облучения плотность потока нейтронов 1013 нейтр./см 2 с, цикл облучения 4-12 часов. С удлинением цикла облучения и увеличением плотности потока нейтронов в данных условиях повышается его удельная активность, но понижается общая эффективность генератора. Таким образом, в сравнении с прототипом, заявляемый способ получения фармпрепарата с технецием-99 м обеспечивает увеличение выхода полезного продукта. Заявляемый способ имеет также следующие технико-экономические преимущества исключается загрязнение целевого продукта посторонними примесями, что повышает его качество как фармпрепарата, делает ненужным дополнительный контроль на примеси обеспечивается безопасность эксплуатации генератора технеция-99 м за счет того, что все операции по промывке полученного геля, а также корректировка рН геля выполняются без извлечения гель-матрицы из генератора, дистанционно, с использованием имеющегося в прототипе оборудования сокращается число стадий технологического процесса, не теряется время на приготовление геля, что уменьшает потерю активности для 99 Тс. Источники информации 1. Отчет инв.1244 ИЯЭ АН БССР. Генераторная технология получения технеция 99 (аналитический обзор). - Минск, 1987,гос. регистрации 0186-0062394. 2. Котегов К.В. и др. Технеций. - М. Атомиздат, 1965. 3. Патент Австралии 515808, МПК 211/00, 1978. 4. Патент США 4280053, МПК 21 1/04, 1981. 5. Патент РБ 2397, МПК 21 4/08, 1998 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.