Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ВОДНЫЙ РАСТВОР ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОНТРАСТНОЙ СРЕДЫ,ПРИМЕНЯЕМОЙ В УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДИАГНОСТИКЕ(71) Заявитель Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ(73) Патентообладатель Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ(57) 1.Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, содержащий 0,1-10,00 масс.(об.) полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера, отличающийся тем,что он дополнительно содержит 0,01-5,00 масс.(об.) отрицательно заряженного фосфолипида. 2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер имеет среднюю молекулярную массу 8350 - 14000. 3. Раствор по п.2, отличающийся тем, что он содержит 1 - 5 масс.(об.) полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера. 4. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве отрицательно заряженного фосфолипида он содержит фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилэтаноламин или фосфатидилсерин. 5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что в качестве отрицательно заряженного фосфолипида он содержит дистеароилфосфатидилглицерин. 6. Раствор по п. 1, отличающийся тем, что он содержит 3 масс.(об.) полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средней молекулярной массой 8400 и 1 масс.(об.) дистеароилфосфатидилглицерина. 7. Раствор по п.1, отличающийся тем, что отрицательно заряженный фосфолипид находится в лизоформе. 2729 1 Данное изобретение касается водного раствора для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике. Поскольку ультразвук сильно отражается от суспензированных в жидкостях газовых пузырьков, то водные растворы, содержащие газовые пузырьки в качестве контрастной среды для ультразвуковой диагностики, применялись и ранее. Известно, что газовые микропузырьки можно стабилизировать в водных растворах путем снижения поверхностного натяжения, то есть добавлением соответствующих поверхностно-активных веществ. Известно техническое решение, в котором указывается, что водные растворы, содержащие одно поверхностноактивное вещество или смесь поверхностно-активных веществ и дополнительно вещество, способствующее повышению вязкости, обладают предпочтительными контрастными свойствами. Как поверхностно-активные вещества, среди прочих, указываются неионогенные лецитины и лецитиновые фракции, а также полиоксиэтиленполиоксипропиленовые полимеры 1. В шести примерах растворов, приведенных в 1 указаны растворы, которые в качестве поверхностно-активного вещества содержат полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер, а как вещество, способствующее повышению вязкости - глюкозу или декстран или полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер непосредственно. Исследование этих растворов показало, что их контрастные свойства являются неудовлетворительными. В частности,они не пригодны для получения изображения левого предсердия. Задачей данного изобретения является создание водного раствора для получения контрастной среды для ультразвуковой диагностики растворами аналогичного назначения с более высокими контрастными свойствами по сравнению с известным. Поставленная задача решается тем, что, согласно изобретению, в водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике и содержащий полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер, дополнительно введен отрицательно заряженный фосфолипид, при этом полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер в растворе содержится в количестве 0,10-10,00 масс. (об.) , а отрицательно заряженный фосфолипид - 0,01-5,00 масс. (об.) . Предпочтительным является полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер со средней молекулярной массой 8350 - 14000. Полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер называют также полоксамером и он поступает в продажу, например, под товарным знаком Плюроникс. (/.). Раствор согласно изобретению содержит 0,1-10 масс. (об.) , преимущественно 1,0-5,0 масс. (об.)полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера. Содержание отрицательно заряженного фосфолипида в растворе составляет 0,01-5,0 масс. (об) , преимущественно 0,5-2,0 масс. (об.) . В качестве отрицательно заряженного фосфолипида раствор содержит фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилэтаноламин или фосфатидилсерин. Предпочтительно, если отрицательно заряженным фосфолипидом является дистеароилфосфатидилглицерин. Преимущественным является водный раствор, в котором содержится 1 масс. (об.)дистеароилфосфатидилглицерина и 3 масс. (об.)полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средней молекулярной массой 8400. Предпочтительно также, чтобы отрицательно заряженный фосфолипид находился в лизоформе. Под лизоформой отрицательно заряженного фосфолипида понимается отрицательно заряженный фосфолипид, который содержит только один ацильный остаток. Наилучшей для целей изобретения является лизоформа отрицательно заряженного фосфолипида, в которой ацильная группа связана с кислородом углеродного атома 1 глицериновой молекулы. Важным преимуществом водного раствора в соответствии с изобретением по сравнению с аналогичными растворами известными из уровня техники является то, что его можно получить путем небольших механических затрат, и что он содержит газовые микропузырьки, которые в результате своей высокой стабильности обеспечивают водному раствору долго сохраняющийся контраст и поэтому он прекрасно может быть использован в ультразвуковой диагностике, в том числе для изображения левого предсердия. Особо следует подчеркнуть, что предложенный раствор отлично пригоден для изображения внутренних поверхностных структур, так как газовые микропузырьки, вероятно,прилипают к поверхности и создают четкий контраст. Благодаря этому, например, возможно отчетливо изображать динамику сердца и после вымывания этого водного раствора. Получение предложенного раствора не имеет трудностей и может осуществляться путем внесения в воду вместе или последовательно отдельных компонентов, которые затем растворяются в воде. При необходимости раствор дополнительно нагревают и помешивают. При желании можно осуществить и стерилизацию,например, при высоких температурах. Как особенно пригодными для установления изотонии предложенных растворов оказались глицерин,маннит и аммониевые соли аминокислот, преимущественно глицин. Создание газовых микропузырьков в водном растворе осуществляется незадолго до введения его исследуемым пациентам и производится известным способом. Если, например, предложенный раствор находится в бутылке, которую можно прокалывать, то этот раствор можно набирать в обычный шприц вместе с желаемым количеством воздуха и снова впрыскивать в такую же прокалываемую бутылку с максимально высоким давлением через узкую канюлю. При необходимости процесс набирания и впрыскивания повторяют многократно. Альтернативно предложенный раствор можно нагнетать и выдавливать между двумя шприцами через соединительный элемент с узким поперечным сечением или посредством смесительной камеры, включенной 2 2729 1 между обоими шприцами. Микропузырьки, полученные последним из названных способов, позволяют с помощью этого раствора получать особенно информативные ультразвуковые изображения, при этом еще более повышается продуктивность. В качестве газа для создания газовых микропузырьков могут быть использованы физиологически совместимые газы. Предложенные растворы вспенивают посредством газа в количестве 0,01-0,10 мл, преимущественно 0,04-0,06 мл на один мл раствора. После образования газовых микропузырьков раствор вводят преимущественно внутривенно в количестве 1-20 мл, главным образом 2-8 мл, предпочтительно - 5 мл. Особо следует подчеркнуть, что раствор в соответствии с изобретением, по сравнению с известными из уровня техники, в результате более высокой эффективности может применяться в более низкой дозировке. Примеры. 1. 3,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средним молекулярным весом 8400 ( 68),1,0 г дипалмитилфосфатидилглицерина (ДПФГ) и 3,6 г глицерина добавляют в 80 мл воды. Нагревают примерно до тех пор, пока не произойдет полное растворение (до температуры примерно 80 С). После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл. 2. Поступают точно так же, как в примере 1, с той разницей, что вместо ДПФГ применяют 1,0 г соевого фосфатидилглицерина (фирма Лукас Мейер ( ), Гамбург). 3. В 80 мл воды помещают 1,1 г глицина. Посредством разбавленного аммиака устанавливают величину рН от 6 до 7. В раствор вводят 3,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средним молекулярным весом 8400 ( 68) и 1,0 г ДПФГ. Нагревают до 80 С и помешивают до тех пор, пока не произойдет полное растворение. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл. 4. Поступают точно так же, как в примере 3, с тем отличием, что вместо ДПФГ применяют 1,0 г соевого фосфатидилглицерина (фирма Лукас Мейер). 5. В 80 мл воды добавляют 4,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера (Полоксамер 188, 68). 1,0 г дистеарилфосфатидилглицерина и 3,4 г маннита. Нагревают до температуры 80 С и помешивают до полного растворения. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл. Исследования полученных согласно описанному выше растворов осуществлялись на служебных собаках- гончих мужского пола (вес тела 18,2-30,5 кг). Этим собакам вводили 5 мл внутривенно нижеописанных растворов А Раствор, содержащий на каждые 1000 мл 35 г сшитых полипептидов, для замены плазмы ( фирмы Берингверке). В Эховист (контрастное вещество фирмы Шеринг). С Водный раствор содержащий 4 вес.Полоксамера 188,68 и 4 вес.глюкозы (пример 1 в 1).Водный раствор, содержащий 2 вес.Полоксамера и 4 вес.глюкозы (пример 2 в 1). Е Водный раствор, содержащий 1 вес.Полоксамера и 4 вес.глюкозы (пример 3 в 1).Водный раствор согласно примеру 5. Растворы А, С, , Е инабирают без доступа воздуха в первый шприц. Этот шприц соединяют затем со свободным концом смесительной камеры, прочно связанной со вторым шприцом. Непосредственно перед применением эти растворы пять раз перекачиваются из первого шприца через смесительную камеру во второй шприц и обратно. Контрастное вещество В, поступающее в торговую сеть, приготавливают согласно инструкции упаковочного приложения. Кардиографические снимки были получены с помощью ультразвукового прибора Соноскоп 4 ( 4) с механической головкой при 3,5 Мгц. Снимки полученных ультразвуковых изображений подвергали анализу относительно интенсивности контраста с помощью денситометра. Применяемый денситометр Гретаг 182 ( 182) определяет изменения яркости в 100 шагах в диапазоне от 0,00 до 2,50 единиц плотности. Калибровка осуществлялась на основе предоставляемой изготовителем калибровочной шкалы по ДИН 16536, причем наиболее яркому белому свету соответствует величина 1,64, а наиболее темному черному цвету соответствует величина 0,00. Средняя величина из четырех отдельных измерений на поверхности 1 см х 1 см дает величину интенсивности контраста для каждого раствора вводимого животным. Полученные результаты отражены в нижеприведенной таблице. Правый желудочек сердца Интенсивность Контраст Макс. 10 сек Да 1,18 0,86 Да 1,09 0,65 Да 1,20 0,78 Да 1,23 0,87 Да 1,22 0,93 Да 1,19 0,82 3 Левый желудочек сердца Интенсивность Контраст Макс. 10 сек Нет 0,00 0,00 Нет 0,00 0,00 Нет 0,00 0,00 Нет 0,00 0,00 Нет 0,00 0,00 Да 0,78 0,72 2729 1 Интенсивность контраста отображена в единицах плотности. Из результатов видно, что водный раствор согласно изобретению в отличие от аналогичных растворов,известных из уровня техники, может быть применен для легких и поэтому отлично пригоден для диагностики левого предсердия. Возможность применения ультразвукового изображения в диагностике сердечных заболеваний значительно расширяется в результате использования предложенного водного раствора. Кроме того, было сделано предположение, что микропузырьки в водных растворах, полученных в соответствии с изобретением, имеют значительное сродство с внутренними поверхностями сосудов и полостей тела. Благодаря этому контуры сосудов и полостей могут быть изображены значительно лучше и, следовательно, информативнее, чем это было возможно с помощью водных растворов для получения контрастных веществ известных из уровня техники. Особенно важным при этом является то, что такое значительное улучшенное изображение поверхностей сосудов и полостей сохраняется и после того, как просвет сосуда или полости уже освобожден от контрастной среды. Такое неожиданное контрастирование поверхностей можно использовать, например, для наблюдения эндокарда. На фиг. 1 и 2 представлен результат эксперимента для подтверждения такого своеобразного контрастирования поверхностных структур. Фиг. 1 показывает эхокардиографическое изображение эндокарда служебной собаки-гончей в так называемом четырехкамерном взгляде непосредственно перед появлением первого контраста, после введения 1 мл водного раствора согласно примеру 1. На фиг. 2 показан эндокард животного после того, как контрастное средство уже было вымыто из сердца. Из сравнения обоих изображений видно, что с помощью использования предложенного водного раствора для получения контрастной среды возможно получить неожиданный рисунок эндокарда, имеющий для диагностических целей высокое информационное содержание. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 4