Способ коррекции метаболического дисбаланса у лица, работающего в контакте с динилом

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДИСБАЛАНСА У ЛИЦА, РАБОТАЮЩЕГО В КОНТАКТЕ С ДИНИЛОМ(71) Заявитель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Пырочкин Владимир Михайлович Шейбак Владимир Михайлович Могилевец Ольга Николаевна(73) Патентообладатель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(56) ШЕЙБАК В.М. и др. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2007. -4. - С. 26-29. МОГИЛЕВЕЦ О.Н. и др. Здоровье и окружающая среда Сборник научных трудов. Вып. 9-й. - Минск, 2007. - С. 957-964. ШЕЙБАК В.М. и др. Гигиена и санитария. - 2008. -4. - С. 81-82. АРТЮНИНА Г.П. Изучение ранних клинико-биохимических признаков длительного воздействия динила и капролактама на организм рабочих Автореф. дис. - Ленинград, 1980. - С. 1-15.(57) Способ коррекции метаболического дисбаланса у лица, работающего в контакте с динилом, заключающийся в том, что вводят 1 раз в сутки в течение 1 месяца пиридоксин в дозе 5 мг, цианокобаламин в дозе 100 мкг, фолиевую кислоту в дозе 0,5 мг и глицин в дозе 100 мг. Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, и может применяться для коррекции метаболического дисбаланса у лиц, работающих в контакте с динилом. Ароматические углеводороды широко представлены в химической промышленности. По своему воздействию на организм эти соединения являются токсинами политропного и полиорганного действия. Одним из широко использующихся в химической промышленности ароматических углеводородов является динил (дифенильная смесь, даутерм) - эвтектическая смесь дифенила и дифенилового эфира. Известен способ лечения интоксикации металлами и ароматическими углеводородами с использованием Рекицена-Рд, являющегося продуктом ферментации пшеничных отрубей винными дрожжами (на 49,3 состоит из ферментированных винными дрожжами пищевых волокон, а также комплекса витаминов и минералов). Установлена высокая эффективность использования Рекицена-РД для выведения из организма избыточных количеств токсических металлов и ароматических углеводородов Кулемин Л.М. и др. Клинико-лабораторное обоснование использования Рекицена-Рд при интоксикации металлами и ароматическими углеводородами // Здоровье и образование Материалывсероссийской научно-практической конференции. - Пермь, 2004. 17933 1 2014.02.28 Недостатком данного способа является его направленность на выведение избыточных количеств токсических металлов и ароматических углеводородов за счет сорбционных свойств препарата, а не влияние на патогенетические изменения, вызванные в организме воздействием ароматических углеводородов. В настоящее время в литературе не найдено способов коррекции нарушений метаболического гомеостаза, развивающихся при воздействии на организм динила. Задачей изобретения является разработка патогенетически обоснованного способа коррекции метаболического дисбаланса у лиц, работающих в контакте с динилом. Поставленная задача решается путем введения 1 раз в сутки в течение 1 месяца пиридоксина в дозе 5 мг, цианкобаламина в дозе 100 мкг, фолиевой кислоты в дозе 0,5 мг и глицина в дозе 100 мг. Способ осуществляют следующим образом. Для лечения начальных проявлений метаболического дисбаланса у лиц, работающих в контакте с динилом, вводят 1 раз в сутки в течение 1 месяца пиридоксин в дозе 5 мг, цианкобаламин в дозе 100 мкг, фолиевую кислоту в дозе 0,5 мг и глицин в дозе 100 мг. Приведенные дозы соответствуют использованию данных препаратов с профилактической целью. Приводим доказательства возможности осуществления способа. Для клинической апробации предложенного способа проведено обследование 87 пациентов. Основная группа 61 работающий, имеющий контакт с динилом в воздухе рабочей зоны в концентрациях близких к предельно допустимым концентрациям и контрольная группа - 26 работающих того же предприятия без контакта с химическими веществами сопоставимых по возрасту,полу и стажу работы. В крови определялись уровни общего белка, альбуминов, общего билирубина, глюкозы, концентрация общих липидов (ОЛ), общего холестерина (ХС), ХСЛПВП, триглицеридов (ТГ), активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Исследование концентраций свободных аминокислот плазмы крови у обследуемых проводилось методом обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). С целью коррекции возможных патогенетических механизмов воздействия динила на организм работающих, всем обследуемым основной группы сроком на 1 месяц ежедневно назначалась следующая схема препаратов пиридоксин - 5 мг в сутки, фолиевая кислота - 0,5 мг в сутки, цианкобаламин - 0,1 мг в сутки, глицин - 100 мг в сутки. При проведении обследования выявлены признаки воздействия динила на организм работающих. Так, пациенты предъявляли жалобы на головные боли, нарушение настроения, расстройство сна, повышение АД. Это сопровождалось нарушением качества жизни,в сочетании с изменениями в биохимическом анализе крови, приведенными в табл. 1 (снижение общего белка, увеличение активности АлАТ, ГГТП, снижение коэффициента Де Ритиса), которые зависели от стажа работы Могилевец О.П., Кареева Л.В., Маркевич Н.Е. Изменения показателей биохимического анализа крови у работающих в контакте с динилом. Гродненской областной клинической больнице 60 лет. Через инновации - к успеху Материалы научно-практической конференции. - Гродно, 2009. - С. 371-376. Таблица 1 Показатели биохимического анализа крови у пациентов, работающих в контакте с динилом при применении ВА композиции, МКонтрольная Основная группа Показатель группа До назначения ВА После применения ВА Глюкоза, ммоль/л 4,240,483 4,550,668 3,930,498 Билирубин, мкмоль/л 13,026,552 11,754,504 12,071,748 АсАТ, Ед/л 23,75,81 23,99,88 23,684,514 АлАТ, Ед/л 18,86,26 25,011,71 14,751,75 Коэффициент Де Ритиса 1,330,336 1,040,3 1,610,245 ГГТП, Ед/л 17,64,93 31,517,16 30,28,94 2 17933 1 2014.02.28 Продолжение таблицы 1 Контрольная Основная группа Показатель группа До назначения ВА После применения ВА КФК, Ед/л 80,2821,541 103,6249,459 86,8727,068 Общие липиды, г/л 5,390,88 7,051,78 5,801,823 ОХ, мкмоль/л 5,230,92 5,721,13 5,330,648 ЛПВП, мкмоль/л 2,250,38 1,950,42 2,320,872 ИА, у.е. 1,280,31 2,030,91 1,570,828 ЛПНП, мкмоль/л 2,500,64 3,321,12 2,620,568 ТГ, мкмоль/л 0,870,29 0,930,47 0,920,299 Примечание - 1), ,- различия со значениями в контрольной группе статистически значимы с использованием критерия Манна-Уитни (0,05,0,01 и 0,001 соответственно) , ,- различия со значениями до лечения статистически значимы с использованием критерия Уилкоксона (0,05,0,01 и 0,001 соответственно). Лица, работающие в контакте с динилом, имеют ряд нарушений липидного спектра крови (повышенное содержание атерогенных ЛПНП, сниженная концентрация ЛПВП,увеличение индекса атерогенности). Выявленная зависимость уровня ОХ от стажа работы может свидетельствовать о неблагоприятном влиянии продолжительной работы в контакте с динилом на состояние липидного обмена, особенно у молодых рабочих. Как видно из табл. 1, при применении ВА композиции отмечалось статистически значимое снижение активности АлАТ (на -41 ,0,001) и повышение коэффициента Де Ритиса (на 54,8 ,0,001), что может свидетельствовать об улучшении функционального состояния печени, а также уменьшении цитолиза гепатоцитов. При этом отмечалась отрицательная корреляция относительного изменения активности АлАТ со стажем работы пациентов (-0,430,01). После назначения ВА композиции отмечалось снижение концентрации общих липидов крови (на 17,7 ). Снижалась также концентрация общего холестерина (на 6,8 ). Содержание ЛПВП, ЛПНП, ТГ и ИА не отличались от исходных значений. При этом при распределении пациентов до и после лечения по частоте встречаемости изменений жирового обмена отмечено увеличение числа пациентов с желательным уровнем ОХ, оптимальным и близким к оптимальному уровнем ЛПНП, у всех пациентов после применения ВА композиции значения ТГ находились в диапазоне нормальных значений. Таким образом, можно отметить, что применение ВА композиции у пациентов, работающих в контакте с динилом, приводит к улучшению функционального состояния печени, а также некоторому улучшению показателей липидного обмена. При оценке показателей белкового обмена отмечено, что, несмотря на более высокое содержание общего белка в основной группе по сравнению с контрольной, концентрация альбуминов была статистически значимо ниже (табл. 2). Как следствие можно отметить статистически значимое снижение коэффициента альбумины/общий белок. Следует отметить также статистически значимое увеличение суммарного содержания аминокислот. Все вышеизложенное может свидетельствовать о снижении скорости синтеза белка и преобладания процессов его распада. Снижение белок-синтетической функции печени, о чем свидетельствует также снижение концентрации альбуминов может быть следствием влияния динила на функциональное состояние гепатоцитов. Преобладание катаболизма белка может являться следствием общетоксического, стрессового воздействия ароматических углеводородов и дезинтеграции процессов метаболизма. В то же время снижение концентрации альбуминов, основных белков-переносчиков большинства ксенобиотиков в организме, усугубляет токсическое действие динила за счет увеличения доли свободной фракции токсина. 17933 1 2014.02.28 Таблица 2 Характеристика пула свободных аминокислот плазмы крови у пациентов, работающих в контакте с динилом на фоне применения ВА композиции, МКонтрольная Основная группа Показатель группа До назначения ВА После применения ВА Общий белок, г/л 69,84,97 73,05,38 71,466,813 Альбумины, г/л 45,27,81 41,28,28 46,837,554 Альбумины/общий белок 0,640,082 0,570,121 0,660,082 41491042,5 57721 584,6 40331260 Протеиногенные АК 3656962,5 51161407,8 35281045 Непротеиногенные АК 493112,3 656206,6 505,6231,24 х Заменимые АК 2486625,2 3309904,6 2116543,1 Незаменимые АК 1169358,8 1807547,9 1411511,5 Заменимые/незаменимые 2,150,208 1,860,264 1,560,203 Примечание -,,- различия со значениями в контрольной группе статистически значимы с использованием критерия Манна-Уитни (0,05,0,01 и 0,001 соответственно) , ,- различия со значениями до лечения статистически значимы с использованием критерия Уилкоксона (0,05,0,01 и 0,001 соответственно). У пациентов, применявших ВА композицию, выявлялось увеличение концентрации альбуминов (на 13,7 , а также снижение суммарного содержания аминокислот (на 30,1 ), протеиногенных (на 27,6 ) и производных (на 22,9 ), заменимых (на 36,1 ) и незаменимых (на 21,9 ). При этом коэффициент заменимые/незаменимые аминокислоты снижался (на 16,1 ), а альбумины/общий белок увеличивался (на 15,7 ), что может свидетельствовать об активизации процессов синтеза белка, в том числе и за счет улучшения белоксинтезирующей функции печени. Увеличение коэффициентов альбумины/ААК (с 0,140,075 до 0,210,081,0,01),альбумины/заряженные АК (с 0,0310,017 до 0,0480,012,0,001) свидетельствует об улучшении связывания ксенобиотиков и выведения их из организма. Улучшение метаболизма белка может объясняться введением основных коферментов (главным образом пиридоксина). В концентрации индивидуальных аминокислот отмечались следующие изменения(табл. 3). Следует отметить, что содержание большинства из определяемых аминокислот в основной группе было статистически значимо выше, чем в контрольной, что с может также являться подтверждением преобладания катаболизма белка, что уже отмечалось ранее Могилевец О.Н., Дорошенко Е.М., Пырочкин В.М., Шейбак В.М. Состояние аминокислотно-белкового обмена у работающих в контакте с динилом. Здоровье и окружающая среда Сборник научных трудов. ГУ Республиканский научно-практический центр гигиены. - Минск, 2007. - Вып. 9. - С. 957-964. Таблица 3 Концентрация аминокислот и их производных в плазме крови при назначении ВА композиции, МДо назначения ВА После применения ВА Контрольная группа Показатель нмоль/л нмоль/л нмоль/л 17933 1 2014.02.28 Продолжение таблицы 3 До назначения ВА После применения ВА Контрольная группа Показатель нмоль/л нмоль/л нмоль/л ФЭА 0,650,392 2,291,987 1,151,004 Примечание - , ,- различия со значениями в контрольной группе статистически значимы с использованием критерия Манна-Уитни (0,05,0,01 и 0,001 соответственно) , ,- различия со значениями до лечения статистически значимы с использованием критерия Уилкоксона (0,05,0,01 и 0,001 соответственно). Повышенными по сравнению с контрольной группой были концентрации группы возбуждающих нейроактивных аминокислот (аспартата, глутамата, аспарагина, глутамина),статистически значимо выше (в 1,4 раза,0,001) в основной группе был и коэффициент возбуждающие/тормозные АК, который составил 2,340,519, в то время как в контрольной - 1,620,345. При воздействии динила выше в сравнении с контрольной группой были концентрации основных АРУЦ. Та же картина отмечена и для ААК, концентрации которых в основной группе были статистически значимо повышенными. Следует отметить также изменения в метаболизме основных гидроксиаминокислот у работающих с динилом. Так, при повышенном в сравнении с контрольной группой содержании серина и треонина, концентрация этаноламина статистически значимо не изменялась, в то время как содержание фосфоэтаноламина было статистически значимо меньшим. Приведенные данные могут свидетельствовать о снижении активности декарбоксилирования серина и,как следствие, снижении синтеза компонентов клеточных мембран. При применении ВА композиции снижалось содержание основных возбуждающих аминокислот, при этом концентрации их не отличались от контрольных значений. Отмечалось увеличение коэффициента глутамат/глутамин на 66,8 ,0,001. При этом отмечалось снижение коэффициента возбуждающие/тормозные аминокислоты (с 2,340,519 до 2,140,413,0,01), что может свидетельствовать о нормализации процессов возбуждения, вероятно как следствие воздействия глицина. При использовании ВА композиции концентрация основных АРУЦ снижалась на 18,6(0,001) и не отличалась (за исключением валина) от контрольных значений. Снижалась также концентрация ААК на 13(0,05). Соотношение АРУЦ/ААК статистически значимо не изменялось. При использовании ВА композиции отмечалось также статистически значимое снижение суммарной концентрации серосодержащих аминокислот на 35,7 ,0,001. При 5 17933 1 2014.02.28 этом концентрации метионина и цистеата статистически значимо не изменялись. Уменьшалось содержание цистеина на 51(0,001) и цистатионина на 89,7(0,001), что свидетельствует об улучшении процессов реметилирования за счет активизации ключевых реакций метаболизма, кофакторами которых являются пиридоксин, цианкобаламин и фолиевая кислота. После применения ВА композиции отмечено снижение концентрации серина на 38,5(0,001), треонина на 47(0,001) и этаноламина на 67,7(0,001) как по сравнению с исходными значениями, так и с контрольной группой, при этом содержание фосфоэтаноламина повышалось на 252,3(0,001), что может свидетельствовать об оптимизации процессов синтеза компонентов клеточных мембран. На фоне использования ВА композиции суммарное содержание аминокислот предшественников глутатиона (глутамат, цистеин, глицин) статистически значимо снижалось на 33,7(с 1279,4394,42 нмоль/л до 848,2199,82,0,001), что может быть обусловлено активизацией его синтеза, что в конечном итоге приводит к снижению токсического влияния ксенобиотиков, прежде всего динила. Таким образом, применение ВА композиции, состоящей из пиридоксина, цианкобаламина, фолиевой кислоты и глицина действительно приводит к коррекции метаболического дисбаланса у лиц, работающих в контакте с динилом. Приводим примеры, подтверждающие возможность осуществления способа. Пример 1. О., 43 года, стаж работы в контакте с динилом 15 лет. Исходные показатели, определенные в плазме крови общий белок 75 г/л альбумин 32 г/л альбумин/белок 0,43 АсАТ 28 Ед/л АлАТ 33 Ед/л коэффициент Де Ритиса 0,85 ГГТП 62 Ед/л холестерин 6,87 ммоль/л Асп 183 нмоль/л Асн 120 нмоль/л Глу 1143 нмоль/л Глн 257 нмоль/л ФЭА 1,58 нмоль/лАК 6908 нмоль/лпротеиногенных АК 6145 нмоль/л альбумин/ААК 0,09 возбуждающие/тормозные АК 1,79. Через месяц после назначения ВА композиции общий белок 63 г/л альбумин 48 г/л альбумин/белок 0,76 АсАТ 26 Ед/л АлАТ 16 Ед/л коэффициент Де Ритиса 1,62 ГГТП 36 Ед/л холестерин 5 ммоль/л Асп 37 нмоль/л Асн 83 нмоль/л Глу 579 нмоль/л Глн 151 нмоль/л ФЭА 2,12 нмоль/лАК 4991 нмоль/лпротеиногенных АК 4326 нмоль/л альбумин/ААК 0,14 возбуждающие/тормозные АК 2,1. Отмечается нормализация большинства определяемых показателей. Пример 2. Т., 38 лет, стаж работы в контакте с динилом 18 лет. Исходные показатели, определенные в плазме крови общий белок 72 г/л альбумин 32 г/л альбумин/белок 0,44 АсАТ 34 Ед/л АлАТ 26 Ед/л коэффициент Де Ритиса 1,31 ГГТП 47 Ед/л холестерин 6,9 ммоль/л Асп 133 нмоль/л Асн 82 нмоль/л Глу 1189 нмоль/л Глн 307 нмоль/л ФЭА 0,64 нмоль/лАК 6074 нмоль/лпротеиногенных АК 5386 нмоль/л альбумин/ААК 0,1 возбуждающие/тормозные АК 2,52. Через месяц после назначения ВА композиции общий белок 73 г/л альбумин 52 г/л альбумин/белок 0,71 АсАТ 28 Ед/л АлАТ 17 Ед/л коэффициент Де Ритиса 1,65 ГГТП 35 Ед/л холестерин 6,8 ммоль/л Асп 68 нмоль/л Асн 95 нмоль/л Глу 782 нмоль/л Глн 157 нмоль/л ФЭА 1,92 нмоль/лАК 5979 нмоль/лпротеиногенных АК 5141 нмоль/л альбумин/ААК 0,14 возбуждающие/тормозные АК 2,07. Отмечается нормализация большинства определяемых показателей. Из приведенных примеров видно, что предлагаемый способ действительно позволяет проводить коррекцию метаболического дисбаланса у лиц, работающих в контакте с динилом. Таким образом, предлагаемый способ является доступным, эффективным, патогенетически обоснованным и может найти широкое применение в клинической практике. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6