Мягкое лекарственное средство

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Учреждение образования Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет(72) Авторы Хишова Ольга Михайловна Бычковская Татьяна Владимировна(73) Патентообладатель Учреждение образования Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет(57) Мягкое лекарственное средство, включающее кальция глюконат, отличающееся тем,что дополнительно содержит макрогол 35000, макрогол 400, эмульсионные воски, твин 80, глицерин, масло подсолнечное, димексид и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, г кальция глюконат 2,375-2,625 макрогол 35000 4,75-5,25 макрогол 400 47,5-52,5 эмульсионные воски 1,9-2,1 твин-80 0,95-1,05 глицерин 9,5-10,5 масло подсолнечное 9,5-10,5 димексид 4,75-5,25 вода очищенная 13,775-15,225. Изобретение относится к области фармации, а именно к технологии приготовления лекарственных средств. Макроголы в настоящее время приобретают наибольшую популярность среди водорастворимых мазевых основ, используемых в фармацевтической практике. Положительными качествами этого типа основ являются растворимость в секретах слизистых оболочек,что устраняет необходимость подбирать вещества со строго заданной температурой плав 16084 1 2012.06.30 ления способность полностью отдавать действующие вещества стойкость при хранении. Макроголы обладают отличными товарными качествами. Известен широкий ассортимент мягких лекарственных средств для местного действия с макроголами в различных сочетаниях 1, 2. Прототипом данного изобретения является гидрогель кальция глюконата 2,5 производства 3. Состав кальция глюконат 2,5 гидроксиэтилцеллюлоза 10 метилгидроксибензоат 10 пропилгидроксибензоат 10 пропиленгликоль 10 вода до 100 по массе. Однако данный гидрогель кальция глюконата является лекарственным средством зарубежного производства 4. Для расширения номенклатуры отечественных лекарственных средств нами предлагается гель кальция глюконата 2,5 отечественного производства. Целью изобретения является разработка состава мягкого лекарственного средства отечественного производства, содержащего макроголы и обладающего максимальным терапевтическим эффектом, который имеет достаточный срок годности, удобен в применении и может быть надежно стандартизирован. Сущность изобретения состоит в том, что состав лекарственного средства гель кальция глюконата 2,5 дополнительно включает макроголы 35000 и 400, эмульсионные воски, твин-80, глицерин, масло подсолнечное, димексид при следующем соотношении компонентов в граммах кальция глюконат 2,375-2,625 макрогол 35000 4,75-5,25 макрогол 400 47,5-52,5 эмульсионные воски 1,9-2,1 твин-80 0,95-1,05 глицерин 9,5-10,5 масло подсолнечное 9,5-10,5 димексид 4,75-5,25 вода очищенная 13,775-15,225. Структурные характеристики ингредиентов МЛС кальция глюконат - белый зернистый порошок без запаха и вкуса макрогол 35000 - продукт полимеризации этиленоксида, представляет собой твердое крупнокристаллическое вещество белого цвета без вкуса и запаха, легко расплавляется при нагревании, рН-нейтрален макрогол 400 - вязкая прозрачная жидкость без вкуса и запаха, -нейтрален, является продуктом полимеризации этиленоксида эмульсионные воски - твердая крупнозернистая масса белого цвета без вкуса и запаха легко расплавляются при нагревании твин-80 - вязкая прозрачная жидкость желтого цвета глицерин - вязкая прозрачная жидкость со сладким вкусом, без запаха масло подсолнечное - смесь глицеридов высших жирных кислот, представляет собой жидкую прозрачную маслянистую массу димексид - серосодержащее органическое соединение, представляет собой бесцветную прозрачную жидкость со слабым специфическим запахом вода очищенная - бесцветная прозрачная жидкость без цвета и запаха. Изобретение поясняется следующими графическими материалами на фиг. 1 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата из МЛС серии , на 2 16084 1 2012.06.30 фиг. 2 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата серии ,на фиг. 3 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата серии ,на фиг. 4 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата в зависимости от состава вспомогательных веществ серий , , , , . Предлагаемое мягкое лекарственное средство получают следующим образом 2,5 г кальция глюконата измельчают в ступке под пестиком в присутствии 5 г димексида,тщательно смешивают. В выпарительной чашке сплавляют на водяной бане 5 г макрогола 35000, 10 г масла подсолнечного и 2 г эмульсионных восков и 50 г макрогола 400. Затем в слегка охлажденный сплав по частям при постоянном перемешивании добавляют 10 г глицерина, и 1 г твина-80 и 14,5 г воды очищенной. Полученной основой эмульгируют смесь кальция глюконата с димексидом. МЛС представляет собой вязкую массу белого цвета без запаха. Полученный гель стандартизируют по следующим показателям описание, качественное и количественное определение. Важнейшей характеристикой, которая обеспечивает достаточный срок годности, является микробиологическая чистота. Таблица 1 Показатели качества основы для мазей с макроголами 35000 и 400 Требование Наименование показателя Результаты анализов п/п по нормативной документации Аморфная масса белого цвета,1 Описание Соответствует без запаха Диффузия через Высвобождающая 2 полупроницаемую мембрану. Соответствует способность Метод Крувчинского Соответствует 3 Микробиологическая чистота Соответствует требованиям ГФ РБ В сухом, прохладном,4 Условия хранения Соответствует защищенном от света месте 5 Срок годности 1 год Соответствует При разработке состава геля изучено влияние технологических факторов на высвобождение кальция глюконата из основы. Для исследования берут три серии Геля кальция глюконата 2,5 , имеющие одинаковый состав, но различные способы введения кальция глюконата в основусерия - кальция глюконат вводят в основу в виде раствора-концентрата кальция глюконата в соотношении 110 (1 часть кальция глюконата, 10 частей воды очищенной).(фиг. 1)серия - кальция глюконат диспергируют в присутствии димексида (фиг. 2)- серия кальция глюконат диспергируют с основой (фиг. 3). Изучали следующие факторы 0 - сплавление компонентов основы 1 - диспергирование кальция глюконата со вспомогательными веществами (димексид, спирт) 2 - диспергирование кальция глюконата с расплавленной основой 3 - введение кальция глюконата в основу в виде концентрированного раствора 110. Навеску 2,000 Геля кальция глюконата 2,5 каждой серии наносят ровным слоем в виде круга на целлофановую пленку. Диаметр круга соответствует диаметру диализной трубки. Чистой стороной пленки трубку помещают в стакан с диализной средой (вода очищенная) на глубину 3-5 мм, поддерживают постоянную температуру 371 С. Отбор проб диализата проводят через 20, 40, 60, 80, 100, 120 мин по 10 мл с восполнением количества диализной среды. Количественное содержание кальция глюконата в диализате определяют тиртиметрически. 3 16084 1 2012.06.30 В колбу для титрования помещают 10 мл диализата, добавляют 5 мл аммиачного буферного раствора 10, 0,3 г индикатора кислотного хрома черного (раствор приобретает темно-фиолетовый цвет) и титруют при энергичном помешивании 0,05 М раствором натрия эдетата до темно-синего окрашивания. Содержание кальция глюконата в растворе в граммах рассчитывают по формуле,где- содержание кальция глюконата в растворе (в граммах)- концентрация титранта (моль/литр)- объем титранта, расходованный на титрование (в литрах)- молярная масса определяемого вещества (моль). Таблица 2 Содержание кальция глюконата в диализате в граммах 1 2 3 4 5 6 серия 0,027 0,031 0,036 0,043 0,045 0,049 серия 0,022 0,027 0,031 0,038 0,043 0,045 серия 0,025 0,027 0,029 0,036 0,040 0,045 Рассчитывают площади под фармакокинетическими кривыми(0,250,027)(0,750,031)0,0360,0430,045(0,50,049)0,180(0,250,022)(0,750,027)0,0310,0380,043(0,50,045)0,160(0,250,025)(0,750,027)0,0290,0360,040(0,50,045)0,154.опыта 0 1 2 3 0,154 Далее рассчитывают коэффициенты уравнения регрессии 0(0,1800,1600,154)30,165 1(0,1800,1600,154)30,058 2(0,1800,1600,154)30,045 3(0,1800,1600,154)30,058. С увеличением факторов 0, 2, 3 биодоступность мази увеличивается. Уравнение регрессии имеет вид 0,16500,05810,04520,0583. Установлено, что кальция глюконат предварительно следует измельчать в присутствии спирта и димексида, затем смешивать с остальными компонентами. Проведено изучение влияния вспомогательных веществ на биодоступность геля кальция глюконата 2,5 . Для исследования берут пять серий Геля кальция глюконата 2,5 , имеющих различный состав(фиг. 4). Изучали влияние следующих вспомогательных веществ 0 - димексид 1 - вазелин 2 - макроголы (35000, 400) 3 - глицерин. Навеску 2,000 геля кальция глюконата 2,5 каждой серии наносят ровным слоем в виде круга на целлофановую пленку. Диаметр круга соответствует диаметру диализной трубки. Чистой стороной пленки трубку помещают в стакан с диализной средой (вода очищенная) на глубину 3-5 мм, поддерживают постоянную температуру 37 С 1 С. Отбор проб диализата проводят через 20, 40, 60, 80, 100, 120 мин по 10 мл с восполнением количества диализной среды. Количественное содержание кальция глюконата в диализате определяют тиртиметрически. В колбу для титрования помещают 10 мл диализата, добавляют 5 мл аммиачного буферного раствора рН 10, 0,3 г индикатора кислотного хрома 4 16084 1 2012.06.30 черного (раствор приобретает темно-фиолетовый цвет) и титруют при энергичном помешивании 0,05 М раствором натрия эдетата до темно-синего окрашивания. Содержание кальция глюконата в растворе в граммах рассчитывают по формуле,где- содержание кальция глюконата в растворе (в граммах)- концентрация титранта (моль/литр)- объем титранта, расходованный на титрование (в литрах)- молярная масса определяемого вещества (моль). Таблица 3 Содержание кальция глюконата в диализате в граммах за разные промежутки времени Серия 1 2 3 4 5 6 0,022 0,038 0,043 0,045 0,047 0,047 Рассчитывают площади под фармакокинетическими кривыми(0,250,027)(0,750,040)0,0430,0450,045(0,50,047)0,193(0,250,025)(0,750,045)0,0450,0470,049(0,50,049)0,205(0,250,022)(0,750,038)0,0400,0400,043(0,50,045)0,180(0,250,029)(0,750,040)0,0430,0450,045(0,50,047)0,167(0,250,022)(0,750,038)0,0430,0450,047(0,50,047)0,193. Серия 0 1 2 3 0,193 Далее рассчитывают коэффициенты регрессии 0(0,1930,2050,1800,1670,193)50,188 1(0,1930,2050,1800,1670,193)50,049 2(0,1930,2050,1800,1670,193)50,049 3(0,1930,2050,1800,1670,193)50,105. Уравнение регрессии имеет вид 0,18800,04910,04920,1053. Установлено, что вазелин уменьшает полноту высвобождения кальция глюконата из мягкого лекарственного средства. Наиболее полно кальция глюконат высвобождается в присутствии вспомогательных веществ димексида, макроголов (35000, 400), глицерина. Положительный эффект состоит в том, что данное лекарственное средство является лекарственным средством отечественного производства, обладает максимальным терапевтическим эффектом, имеет достаточный срок годности, удобно в применении и может быть надежно стандартизировано. Ценными свойствами предлагаемой основы для МЛС являются значительная эмульгирующая и суспендирующая способности неподвергаемость старению длительные сроки годности микробиологическая устойчивость удобство применения отсутствие канцерогенных, эмбриотоксических и тератогенных свойств, а также раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу 1, 2. 16084 1 2012.06.30 Источники информации 1. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология (технология лекарственных форм) Учебник для вузов / Под. ред. И.И. Краснюк, Г.В. Михайловой. - М. Издательский центр Академия, 2005. 2. Хишова О.М. Вспомогательные вещества в производстве мазей / О.М.Хишова,Т.В.Бычковская, А.А.Яремчук // Вестник фармации. - 2009. -4 (46). - С. 97-105. 3.2,52,513103 00808042008.(прототип). 4. , , В,, / 2000. - . 7. -1. - З. 18. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6