Средство для профилактики или комплексной терапии остеопороза

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТЕОПОРОЗА(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Коваленко Юрий Дмитриевич Кугач Валентина Васильевна Лопатик Дина Владимировна Николаева Тамара Александровна Ржеусский Сергей Эдуардович Руденко Эмма Владимировна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Средство для профилактики или комплексной терапии остеопороза, содержащее холекальциферол, соль кальция и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что содержит холекальциферол 100000 /г, а в качестве соли кальция - кальция диглицинат,кальция дипролинат или их смесь в соотношении (0,5-1,5)(0,5-1,5) при следующем соотношении компонентов, мас.холекальциферол 100000 /г 0,15 кальция диглицинат, кальция дипролинат или их смесь в соотношении (0,5-1,5)(0,5-1,5) 74,00 вспомогательные вещества 25,85. Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, и предназначено для профилактики и комплексной терапии остеопороза, остеопении и их осложнений. Остеопороз определяется как прогрессирующее уменьшение массы костной ткани на единицу ее объема, что приводит к снижению прочности костного скелета, но при этом соотношение органической (в основном белковой) и неорганической (в основном кальций-фосфатные комплексы) составляющих кости остается неизменным. Остеопороз под 15346 1 2012.02.28 разделяется на первичный и вторичный. К первичному относят идиопатический остеопороз, редко встречающийся у детей и подростков, постменопаузальный остеопороз и инволюционный старческий остеопороз, связанный с процессом старения организма. Метаболически первичный остеопороз характеризуется преобладанием процессов резорбции,рассасывания костной ткани над процессами костеобразования. Обычно остеопорозу подвержен весь скелет, но клинически и социально важным является поражение позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Вторичный остеопороз, составляющий около 5 всех случаев остеопороза, развивается в результате эндокринологических расстройств. Остеопороз проявляется болями в пораженных костях, коллапсом позвоночника, переломами позвонков и длинных трубчатых костей, чаще всего дистального отдела костей предплечья и шейки бедренной кости 1. Обобщающей концепции этиопатогенеза остеопороза на сегодня нет, но основной считается теория, согласно которой остеопороз - это нарушение обмена кальция. Однако применение в качестве лекарственных средств только соединений кальция не приводит к желаемой реоссификации поврежденных костей. В медицинской практике известно применение лекарственных препаратов для профилактики и вспомогательной терапии костных тканей, которые помимо кальция содержат в своем составе и другие действующие вещества, такие как витамины, микроэлементы, физиологически активные соединения и др. Типичными представителями препаратов, применяемых для профилактики и терапии указанной группы заболеваний, являются Кальцемин (США) 2, с. Б-279, Кальцевид (Палестина) 2, с. Б-280 и Кальций-Д 3 - МИК(Беларусь) 2, с. Б-281. Эти средства содержат в своем составе в качестве активного вещества кальция карбонат. Запатентована многокомпонентная композиция для лечения болезней суставов и остеопороза, содержащая в качестве одного из компонентов соль кальция типа карбоната,цитрата, лактата, глюконата или солей аминокислот 3. Однако в патенте отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения заявляемого препарата для указанных целей. В РФ зарегистрирована БАД - биологически активная добавка к пище - Остеоформ производства США, в состав которой входят в качестве источников минеральных веществ кальция аскорбат, а также ряд микроэлементов (марганец, цинк, медь, ванадий, кремний,бор, магний) в форме аминокислотных комплексов или хелатов 4. При этом не указан конкретно вид аминокислоты и, кроме того, БАД не относится к лекарственным средствам. Наиболее близким по составу и достигаемому терапевтическому эффекту среди лекарственных средств, применяемых для профилактики и комплексного лечения остеопороза, является препарат Кальций-Д 3 Никомед (Норвегия), который рекомендуется как средство восполнения дефицита кальция и витамина Д 3. Препарат Кальций-Д 3 Никомед содержит в своем составе кальция карбонат, холекальциферол и вспомогательные вещества 2, с. Б-280 (прототип). К недостаткам указанного препарата можно отнести слабое усвоение кальция карбоната в желудочно-кишечном тракте. Задача изобретения - расширить арсенал и диапазон терапевтического действия лекарственного средства путем включения в его состав веществ, воздействующих не только на процессы минерализации белкового матрикса костной ткани, но и на сам процесс формирования белкового матрикса. Поставленная задача решается тем, что предлагаемое средство для профилактики или комплексной терапии остеопороза, содержащее холекальциферол, соль кальция и вспомогательные вещества, содержит холекальциферол 100000 /г, а в качестве соли кальция кальция диглицинат, кальция дипролинат или их смесь в соотношении (0,5-1,5)(0,51,5) при следующем соотношении компонентов, мас. 15346 1 2012.02.28 холекальциферол (100000 /г) 0,15 кальция диглицинат, кальция дипролинат или их смесь в соотношении (0,5-1,5)(0,5-1,5) 74,00 вспомогательные вещества 25,85. В качестве вспомогательных веществ используют фармацевтически приемлемые вещества - кальция стеарат, кальция цитрат, крахмал. Карбоксианионы глицина и -пролина, содержащиеся в предлагаемом средстве, являются самостоятельно действующими фармакологическими агентами, а не только носителями элементарного кальция. Органический матрикс зрелой костной ткани на 95 состоит из коллагена первого и второго типа (90 первого и 5 второго). На внутриклеточном этапе биосинтеза коллагена, происходящем в остеобласте, синтезируются препроколлаген, проколлаген и тропоколлаген. На заключительном внутриклеточном этапе формируется тройная спираль молекулы тропоколлагена, имеющей палочковидную форму, которая и секретируется во внеклеточное пространство. Каждая из трех полипептидных цепочек тропоколлагена(коллагена первого типа) состоит из аминокислотных остатков 18 основных аминокислот,но доминирующими по представительству являются две аминокислоты глицин и пролин. На долю глицина приходится 330 из 1000 аминокислотных остатков, а на долю пролина и -гидроксипролина - 129 и 97 соответственно. При этом -пролин и гидроксипролин встроены в полипептидную цепочку только во взаимосвязи с глицином. Таким образом, наличие в заявляемом препарате доминирующих коллагеновых аминокислот глицина и -пролина наряду с элементарным кальцием и холекальциферолом(один из основных регуляторов активности остеобластов и минерализации остеоида) может потенцировать терапевтическое воздействие кальций-витаминного комплекса. В Институте физико-органической химииБеларуси разработана технология получения действующих фармацевтических субстанций заявляемого средства кальция диглицината (ВФС РБ 0980-2006) и кальция дипролината (ВФС РБ 0981-2006). Содержание карбоксианиона глицина и элементарного кальция в 100 г кальция диглицината безводного составляет 80,6 г и 19,4 г соответственно, а в 100 г кальция ди-пролината - карбоксианиона -пролина 86,8 г и элементарного кальция 13,2 г. Лекарственное средство для профилактики или комплексной терапии остеопороза изготавливают следующим образом. Стадия 1 - отвешивание ингредиентов. На 1000 г таблетируемой массы используют холекальциферола (100000 /г) 1,5 г, кальция диглицината, кальция дипролината или их смеси 740 г, крахмала 94,5 г, кальция цитрата 154 г, кальция стеарата 10 г. Стадия 2 - смешивание. Загрузка кальциевых солей -аминокислот и кальция цитрата в смеситель-гранулятор, смешивание ингредиентов. Стадия 3 - гранулирование. Приготовление 5 -ного крахмального клейстера из 5 г крахмала, добавление клейстера в смеситель-гранулятор, приготовление гранулята, перенесение полученного гранулята в сушилку взвешенного слоя, сушка гранулята, дробление гранулята. Стадия 4 - таблетирование. Перенесение гранулята в двухконусный смеситель, загрузка 24 г крахмала, кальция стеарата и витамина 3 в смеситель, смешивание, опудривание гранулята с использованием 65,7 г крахмала, таблетирование полученной массы. На доклиническом этапе оценка специфического действия заявляемого средства проводилась на белых половозрелых беспородных крысах-самках стадной разводки и содержания. У крыс опытных групп и группы сравнения (референтной) путем хирургического удаления обоих яичников моделировался гипоэстрогенный остеопороз - наиболее адекватная экспериментальная модель постменопаузального остеопороза 5. У всех живот 3 15346 1 2012.02.28 ных, подвергнутых овариоэктомии, данные лабораторных и инструментальных исследований через три месяца после операции подтвердили наличие остеопороза уменьшилась толщина кортикальной пластинки бедренной кости задней лапы и площадь костных балок губчатой части кости, снизилась минеральная плотность костной ткани, снизилось содержание элементарного кальция в сухом остатке кости. Через три месяца после овариоэктомии на животных проводили изучение влияния композиций, составляющих основу средства для профилактики и комплексной терапии остеопороза, остеопении и их осложнений. Изучению подверглись животные трех опытных групп, а также референтная группа животных, которой вводили препарат сравнения Кальций-Д 3 Никомед Форте. Пример 1 (1-я опытная группа животных). После овариоэктомии животным этой группы ежедневно в течение двух месяцев внутрижелудочно вводили холекальциферол - суточная доза холекальциферола составляла 2,3 на 100 г массы тела, поступление элементарного кальция в суточной дозе 2,0 мг на 100 г массы тела обеспечивалось внутрижелудочным введением кальциевой соли аминокислоты - кальция диглицината. После перерыва продолжительностью в один месяц двухмесячный курс введения препарата повторяли еще один раз. Пример 2 (2-я опытная группа животных). Аналогично описанному в примере 1, только в качестве кальциевой соли аминокислоты подопытным животным вводят кальция дипролинат. Пример 3 (3-я опытная группа животных). Аналогично описанному в примере 1, только в качестве кальциевой соли аминокислоты подопытным животным вводят смесь кальция диглицината и кальция ди-пролинат в соотношении 11. Пример 4 (пример сравнения (референтная группа животных. Животным этой группы ежедневно в течение двух месяцев внутрижелудочно вводили препарат сравнения - Кальций-Д 3 Никомед Форте в дозе, обеспечивающей суточное поступление 2,3 хо-лекальциферола и 2,8 мг элементарного кальция на 100 г массы тела подопытного животного. После перерыва продолжительностью в один месяц двухмесячный курс введения препарата повторяли еще один раз. Режим и способ введения испытуемых средств во всех четырех группах были одинаковыми. Как видно из примеров, у животных 1-3 опытных групп обеспечивалось одинаковое в сравнении с животными референтной группы поступление холекальциферола, но меньшее на 1/4 поступление элементарного кальция, однако дополнительно им скармливались доминирующие аминокислоты коллагенаглицин и пролин. Сравнительная оценка специфического действия композиций на основе холекальциферола, кальция диглицината, кальция дипролината или смеси обеих солей проводилась на основе анализа данных, напрямую характеризующих качество костной ткани морфометрия микропрепаратов бедренной кости задней лапы (толщина кортикальной пластинки и площадь костных балок губчатой части кости), атомо-эмиссионная спектрометрия кальция в костных препаратах, ДРА-денситометрия костей головы. Все полученные данные лабораторных и инструментальных исследований обработаны статистически с использованием параметрических и непараметрических критериев вариационной статистики. Результаты приведены в таблице. 15346 1 2012.02.28 Данные лабораторных и инструментальных тестов специфического действия сравниваемых лекарственных средств Группы наблюдения, наименование испытуемого лекарственного средства и значения измеряемых показателейКальция Наименование глицинат и Кальция Кальция Кальцийтеста, едини- Группа инкальция диглици- дипД 3 Никоцы измерения тактных жи- Плацебо дипронатД 3 линатД 3 мед вотных линат(1) г/кг Примечания / наличие или -/ отсутствие достоверных различий (0,05) с показателями группы интактных животных// наличие или /-/ отсутствие достоверных различий с показателями группы животных с гипоэстрогенным остеопорозом, получавших плацебо/ / наличие или / /- отсутствие достоверных различий с показателями группы животных с гипоэстрогенным остеопорозом, получавших препарат сравнения Кальций-Д 3 Никомед Форте(1) - наилучший по тесту показатель. Из приведенных результатов видно, что по завершении приема испытуемых лекарственных средств у животных всех трех опытных групп, получавших кальциевые соли глицина и -пролина, показатели всех тестов свидетельствовали о выраженном улучшении качества костной ткани в сравнении с группой животных, получавших плацебо. У животных референтной группы, получавших препарат сравнения Кальций-Д 3 Никомед Форте, прирост площади костных балок и минеральной плотности кости оказался недостаточным для признания его статистически достоверным. При сравнении данных лабораторного и инструментального мониторинга животных референтной группы с данными мониторинга трех опытных групп оказалось, что по каждому из тестов, свидетельствующих об улучшении качества костной ткани, наилучшие показатели были в одной из групп животных, получавших препарат на основе кальция диглицината, кальция дипролината или смеси этих солей. Таким образом, доклинические исследования специфического действия композиций на основе кальция диглицината, кальция дипролината или их смеси показали, что наличие в составе лекарственного средства карбоксианионов глицина, пролина или обеих-аминокислот в сочетании с витамином Д 3 обеспечивает более выраженное терапевтиче 5 15346 1 2012.02.28 ское действие даже при меньшем содержании элементарного кальция в составе лекарственного средства по отношению к препарату сравнения. Источники информации 1. Корж Н.А., Поворознюк В.В., Дедух .В., Зупанец И.А. Остеопороз эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. - Харьков Золотые страницы, 2002. С. 648. 2. Справочник Видаль. Лекарственные средства в Беларуси. - . Астра-ФармСервис,2007. - С. Б-279, Б-280, Б-281. 3. Патент США 6812215, 2004. 4. Реестр продукции, прошедшей государственную регистрацию. Номер свидетельства и дата 77.99.23.3.У.9350.8.05 от 15.08.2005. 5. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., Менопауза и костно-мышечная система. - Киев,2004. - С. 512. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6