Способ лечения неоперируемого эпидермоидного рака легкого

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРИРУЕМОГО ЭПИДЕРМОИДНОГО РАКА ЛЕГКОГО(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Автор Кудрук Иван Иванович(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(57) Способ лечения неоперируемого эпидермоидного рака легкого, заключающийся в том,что в течение 10 дней вводят тималин внутримышечно по 2 мг ежедневно, а затем проводят курс радикальной лучевой терапии. Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, в частности к способам комплексного лечения неоперируемого эпидермоидного рака легкого (ЭРЛ). В настоящее время в эксперименте и клинике используют ряд препаратов вилочковой железы (тимозин, тимостимулин, тимоптин, Т-активин, тималин и др.) и их синтетических аналогов (тимозин альфа, тимоген, вилон и др.). Впервые препарат тималин был использован у больных с хроническими гнойновоспалительными заболеваниями, сопровождающимися значительным угнетением Т-системы иммунитета и процессов регенерации тканей 1. Введение тималина восстанавливало количество и функциональную активность Т-лимфоцитов, способствовало снижению до нормы числа В-лимфоцитов, что коррелировало с клиническим улучшением состояния больных, активизацией репаративных процессов. Тималин был применен у больных раком молочной железы, тела матки, легкого, желудка и других локализаций, как правило, после лучевой или химиотерапии по стандартным схемам 1. Применяемые разовые дозы составляли от 10 до 20 мг в сутки, а курсовые от 100 до 400 мг на курс лечения. Иммуномодулирующее действие тималина проявляется увеличением количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов в крови у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Известен способ прогнозирования эффективности лечения тималином у детей с нейродермитом 2. Проводят иммунологическое исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета и на основании их уровней прогнозируют эффективность лечения больных детей с нейродермитом. Недостатком способа является широкий спектр определяемых параметров для прогноза эффективности, что связано с высокими материальными затратами, не проведена оценка значимости определявшихся параметров для прогноза. 13128 1 2010.04.30 Известен способ лечения больных раком легкого с использованием иммуномодулятора тималина в качестве средства, обладающего психотропным действием 3. Тималин применяют для коррекции психоэмоционального статуса больных раком легкого. Недостатком способа является отсутствие учета исходных уровней иммунных параметров для прогноза эффективности применения тималина, не показан положительный иммуномодулирующий эффект тималина, не указывается морфологическая форма рака легкого. Задача повышение эффективности комплексного лечения неоперируемого больного эпидермоидным раком легкого путем применения в схеме лечения иммуномодулятора тималина с учетом чувствительности организма больного к иммунокоррекции тималином. Поставленная задача достигается тем, что неоперируемому больному раком легкого включают в схему лечения введение малых доз тималина в течение 10 дней до начала проведения курса лучевой терапии (ЛТ). Лучевую терапию проводят по радикальной программе расщепленным курсом в режиме динамического мультифракционирования дозы. Все проведенные этапы лечения сопровождают исследованием иммунологического статуса больного. До начала лечения, на всех этапах и через 1,5 месяца после завершения курса лучевой терапии проводят иммунологическое исследование клеточного звена иммунитета,выявляют положительный эффект применения тималина в плане иммунореабилитации клеточного звена иммунитета больного и смягчения агрессивного действия лучевой терапии на иммунитет. Способ лечения осуществляют следующим образом. Всем неоперируемым больным раком легкого до начала любого терапевтического воздействия проводят иммунологическое исследование. Исследование иммунного статуса включает определение относительного количества 3 Т-клеток (общих Т-лимфоцитов),4 Т-клеток (Т-хелперов/индукторов), 8 Т-клеток (Т-супрессоров/цитотоксических),С 72 В-клеток (В-лимфоцитов) методом моноклонального фенотипирования лимфоцитов с использованием лазерной проточной технологии и классических методов определения иммунных параметров. Из определяемого широкого спектра иммунологических параметров при анализе значимыми для данного исследования являются данные относительного количества 3 Т-клеток (общих Т-лимфоцитов), 4 Т-клеток (Т-хелперов/индукторов). Диапазон нормы в процентном содержании составляет для Т-лимфоцитов 55,2-59,2 ,Т-хелперов 42,6-46 , индекса / 3,06-3,87. На фиг. 1-4 диапазон нормы отмечен выделением фона. Неоперируемых больных эпидермоидным раком легкого делят на две группы. Первой группе больных вводят тималин, второй - нет. По результатам исходных данных Т-клеточного звена иммунитета больных перед началом специального лечения каждую из двух групп разделяют на две подгруппы соответственно уровню процентного содержания Т-лимфоцитов (исходный низкий и исходный нормальный уровни) для дальнейшего анализа эффекта действия тималина на иммунологическую реактивность. Больным первой группы (обе подгруппы) вводят внутримышечно инъекции тималина в дозе 2 мг в течение 10 дней до суммарной дозы 20 мг до начала курса лучевой терапии. На следующий день после завершения курса введения тималина исследуют иммунологический статус каждого больного, определяют процентное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров. Далее больному проводят курс лучевой терапии по радикальной программе. Иммунологический статус больного определяют по завершении полного курса лучевой терапии и спустя 1,5 месяца. Второй группе больных (обе подгруппы) начинают лучевую терапию по радикальной программе без введения тималина. У больных первой группы (1-я подгруппа) с низким исходным уровнем процентного содержания Т-лимфоцитов наблюдают заметный эффект иммуномодулирующего действия тималина, выраженный нормализацией этого параметра с 45,62,6 до 57,62,22(р 0,005), сразу после завершения курса введения тималина (фиг. 1). На протяжении последующего проведения специального лечения (лучевая терапия) и через 1,5 месяца после его завершения процентное содержание Т-лимфоцитов находится в диапазоне нормы (соответственно 58,252,3 и 59,72,26 ). Аналогичный эффект тималина выявляют и в отношении процентного содержания Т-хелперов в этой же группе больных (фиг. 2). Иммуномодулирующее действие тималина выражено нормализацией этого параметра с 35,32,9 до 42,42,5(р 0,005) сразу после завершения курса введения тималина. На протяжении последующего проведения специального лечения (лучевая терапия) и через 1,5 месяца после его завершения процентное содержание Т-хелперов находится в диапазоне нормы(соответственно 44,62,8 и 43,63,2 ). У больных второй группы (1-я подгруппа) с низким исходным процентным содержанием Т-лимфоцитов (без введения тималина) при определении этого параметра сразу после завершения лучевой терапии и через 1,5 месяца спустя не имеет место повышение его,при этом его величина не достигает нижней границы нормы (с исходного уровня 45,71,6 до 472,7 сразу после ЛТ и до 50,04,3 через 1,5 месяца после ЛТ)(фиг. 3). Аналогичное поведение отмечают и в уровнях процентного содержания Т-хелперов в этой группе больных. При исходном уровне Т-хелперов 35,82,0 после проведения ЛТ значения снижены до 32,51,9 , через 1,5 месяца после ЛТ уровень составляет 36,03,8 , что значительно ниже нижней границы нормы. У больных первой группы (2-я подгруппа) с высоким исходным уровнем процентного содержания Т-лимфоцитов не отмечают статистически достоверного изменения его. Он сохраняется в пределах нормы с исходным уровнем 62,51,3 , сразу после завершения введения тималина - 59,32,9 , сразу после ЛТ - 60,72,04 и через 1,5 месяца после ЛТ - 60,13,3(фиг. 1). Аналогичный эффект тималина выявляют и в отношении процентного содержания Т-хелперов в этой же группе больных. Не происходит статистически достоверного изменения его. Он сохранен в пределах нормы (исходный уровень - 45,51,6 ,сразу после ЛТ - 60,72,04 , через 1,5 месяца после ЛТ - 60,13,3(фиг. 2). У больных второй группы (2-я подгруппа) с высоким исходным процентным содержанием Т-лимфоцитов (без тималина) при определении этого параметра сразу после завершения лучевой терапии и через 1,5 месяца имеет место достоверно значимое его снижение(с исходного уровня 60,80,8 до 54,92,9 сразу после лучевой терапии и до 52,12,5 через 1,5 месяца после ЛТ) (фиг. 3). Аналогичное поведение отмечено и в уровнях процентного содержания Т-хелперов в этой группе больных. При исходном уровне Т-хелперов 44,51,3 после проведения ЛТ значения снижены до 43,22,7 , а через 1,5 месяца после ЛТ уровень составляет 37,32,4 , что ниже нижней границы нормы(фиг. 4). Отличительные признаки предлагаемого способа лечения введение в состав комплексного лечения неоперируемого эпидермоидного рака легкого иммуномодулятора тималин перед началом специального лечения (лучевой терапии) применение тималина перед проведением лучевой терапии позволяет улучшить клиническое состояние больного с низкими исходными показателями Т-клеточного иммунитета исследование иммунологического статута больных в двух группах соответственно уровню процентного содержания Т-лимфоцитов применение в ходе лечения малых доз тималина по 2 мг ежедневно в течение 10 дней до суммарной дозы 20 мг, что экономично, сопряжено с небольшими материальными затратами применение тималина позволяет нивелировать супрессивное воздействие лучевой терапии на иммунитет. Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами. Пример 1. Больной М., 69 лет, амб. карта 452/89, поступил в отделение радиология-1 с диагнозом рак правого промежуточного бронха, 210. При исследовании иммунного статуса 3 13128 1 2010.04.30 выявлено низкое содержание Т-лимфоцитов (33 ), Т-хелперов (21 ), Т-супрессоров(12 ). Больному проведен курс препарата тималин в дозе по 2 мг в течение 10 дней до суммарной дозы 20 мг. Сразу после завершения курса тималина при исследовании параметров клеточного звена иммунитета выявлено резкое повышение процентного содержания Т-лимфоцитов (59 ), Т-хелперов (41 ), при менее выраженном повышении уровня Т-супрессоров (18 ), что улучшило иммуномодулирующий индекс, т.е. соотношение Т-х/Т-с было 1,75, стало 2,28. После завершения полного курса ЛТ тенденция улучшения иммунных параметров клеточного иммунитета у больного сохранилась. Содержание Тлимфоцитов - 60 , Т-хелперов - 51 , Т-супрессоров - 9 , иммуномодулирующий индекс - 5,66, т.е. все параметры клеточного звена у больного находились в диапазоне нормы. Такая же тенденция сохранялась и через 1,5 месяца после завершения лучевой терапии. Пример 2. Больной Г., 60 лет, амб. карта 2782/86, поступил в отделение радиология-1 с диагнозом рак правого промежуточного бронха, 210. При исследовании иммунного статуса выявлено низкое содержание Т-лимфоцитов (45 ), Т-хелперов (32 ), Т-супрессоров(13 ). Больному не проводился курс препарата тималин перед лучевой терапией. Сразу после завершения полного курса ЛТ при исследовании параметров клеточного звена иммунитета у больного выявлено содержание Т-лимфоцитов 44 , т.е. восстановления их уровня не произошло Т-хелперов - 35 , нормализации уровня их процентного содержания не наступило Т-супрессоров - 9 , иммуномодулирующий индекс - 3,88. Такая же картина отмечена и через 1,5 месяца после завершения курса ЛТ. Процентное содержание Т-лимфоцитов составило 39 и Т-хелперов 27 , что значительно ниже нормы. Процентное содержание следующих параметров Т-супрессоров - 12 , иммуномодулирующий индекс - 2,25. Пример 3. Больной Ш., 55 лет, амб. карта 5395/88, поступил в отделение радиология-1 с диагнозом рак левого верхнедолевого бронха с ателектазом верхней доли, 210 стадия. При исследовании иммунного статуса выявлено высокое содержание Т-лимфоцитов 62 , Т-хелперов - 50 , Т-супрессоров - 12 . Больному проведен курс препарата тималин в дозе по 2 мг в течение 10 дней, всего 20 мг. Сразу после завершения курса тималина при исследовании параметров клеточного звена иммунитета выявлено сохранение высокого процентного содержания Т-лимфоцитов (59 ), Т-хелперов (50 ), при снижении уровня Т-супрессоров (9 ), что улучшило иммуномодулирующий индекс, т.е. соотношение Т-х/Т-с было 4,16, стало 5,55. И после завершения полного курса ЛТ тенденция улучшения иммунных параметров клеточного иммунитета у больного сохранилась. Содержание Т-лимфоцитов повысилось до 71 , Т-хелперов - до 63 , Т-супрессоров, наоборот,снизилось до 8 , что еще более улучшило иммуномодулирующий индекс, который составил 7,87. Все параметры клеточного звена иммунитета у больного находились в диапазоне нормы, т.е. тималин нивелировал супрессивное воздействие лучевой терапии на иммунитет. Через 1,5 месяца модулирующее влияние тималина сохранялось. Пример 4. Больной Ш., 57 лет, амб. карта 5988/86, поступил в отделение радиология-1 с диагнозом рак правого главного бронха с поражением лимфоузлов корня легкого, 310 стадия. При исследовании иммунного статуса выявлено высокое содержание Т-лимфоцитов (60 ), Т-хелперов (50 ), Т-супрессоров (10 ). Больному не проводился курс препарата тималин перед лучевой терапией. Сразу после завершения полного курса ЛТ при исследовании параметров клеточного звена иммунитета у больного выявлено значительное, ниже диапазона нормы, снижение процентного содержания Т-лимфоцитов до 47 ,Т-хелперов - до 38 , опять же снижение до уровня ниже диапазона нормы Т-супрессоров до 9 , что практически равно исходному уровню, однако на фоне снижения уровня Т-хелперов произошло ухудшение иммуномодулирующего индекса. Такая же картина 4 13128 1 2010.04.30 отмечена и через 1,5 месяца после завершения курса ЛТ. Процентное содержание Т-лимфоцитов составило 50 и Т-хелперов - 39 , что значительно ниже нижнего уровня диапазона нормы. Процентное содержание следующих параметров Т-супрессоров - 11 ,иммуномодулирующий индекс - 3,54. Таким образом, проведенный анализ результатов комплексного лечения неоперируемых больных эпидермоидным раком легкого путем разделения на две группы с подгруппами с низкими и высокими исходными данными процентного содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов позволяет сделать вывод, что введение тималина разовой дозой 2 мг до суммарной дозы 20 мг в ходе выполнения комплексного лечения повышает иммунную реактивность больного с изначально низким процентным содержанием Т-лимфоцитов и Тхелперов и дает положительный эффект в плане иммунореабилитации клеточного звена иммунитета и смягчения агрессивного действия лучевой терапии на иммунитет. Восстановление процентного содержания Т-хелперов позволяет улучшить иммуномодулирующий индекс (соотношение Тх/Тс), т.е. все параметры клеточного звена у больного в результате данного лечения находятся в пределах нормы, что улучшает результаты лечения. Предлагаемый способ может быть рекомендован к использованию в онкологических клиниках Республики Беларусь. Фиг. 1. Динамика содержания Т-лимфоцитовразного исходного уровня у больных ЭРЛ при лучевой терапии с тималином Фиг. 2. Динамика содержания Т-хелперовразного исходного уровня у больных ЭРЛ при лучевой терапии с тималином Фиг. 3. Динамика содержания Т-лимфоцитовразного исходного уровня у больных ЭРЛ при лучевой терапии с тималином и без него Фиг. 4 . Динамика содержания Т-хелперовразного исходного уровня у больных ЭРЛ при лучевой терапии с тималином и без него Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6