Способ комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Авторы Косенко Ирина Александровна Матылевич Ольга Павловна Жаврид Эдвард Антонович Дударев Вячеслав Сергеевич Литвинова Татьяна Михайловна(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(56).. - 2003. - . 90. - . 8-15.2243771 1, 2005.2280424 2, 2006. МАТЫЛЕВИЧ О.П. Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии Сб. научн. работ. - Минск,2002. - . 471-484.(57) Способ комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающий проведение двух курсов неоадъювантной полихимиотерапии с введением цисплатина в дозе 70 мг/м 2 и гемцитабина в дозе 1000 мг/м 2 с последующей гистерэктомией,отличающийся тем, что в первый день каждого курса вводят цисплатин внутривенно, а на третий день каждого курса - гемцитабин регионарно болюсно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации, при этом гистерэктомиютипа проводят при наступлении резорбции опухоли в параметральных отделах таза. Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комплексном лечении больных местно-распространенным раком шейки матки (МР РШМ). Несмотря на успехи современной онкогинекологии, результаты лечения больных МР РШМ остаются неудовлетворительными почти в 35 случаев в течение двух лет возникают рецидивы заболевания, до одного года после их появления доживает всего 10-15 больных, а при паллиативном и симптоматическом лечении длительность жизни измеряется месяцами 1. Современным стандартом лечения указанной категории больных является лучевая терапия с использованием химиосенсибилизации. Однако в случаях, когда проведение лучевой терапии у больных МР РШМ противопоказано (при сочетании РШМ с гинекологической патологией аденомиозом, миомой матки,опухолями яичников и воспалительными изменениями в придатках матки), методом выбора является хирургическое вмешательство, выполнение которого в радикальном объеме невозможно из-за наличия опухоли в параметральных отделах таза. В связи с этим в последние годы настойчиво изыскиваются новые пути комплексного лечения указанной категории больных, когда противоопухолевые препараты применяются в неоадьювантном режиме, что способствует созданию условий для последующей радикальной операции 2, 3. 13014 1 2010.04.30 В настоящее время надежды возлагают на использование схем на основе производных платины в комбинации с цитостатическими средствами нового поколения 4, 6. Известен способ лечения больной МР РШМ с применением внутриартериальной полихимиотерапии (ПХТ) на основе комбинации цисплатина и 5-фторурацила и последующей лучевой терапией 5. Схема лечения включает введение платидиама в количестве 120 мг/м 2 путем 24-часовой инфузии и 5-фторурацила 2 г/м 2 путем 48-часовой инфузии. Через 21 день после применения внутриартериальной ПХТ проводят стандартный курс лучевой терапии. Проведение лечения по такой схеме обеспечило увеличение концентрации химиопрепарата в опухоли в 4 раза по сравнению с методом внутривенной инфузии, продемонстрировало возможность уменьшения объема опухоли шейки матки до 45 и привело к улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости. Однако упомянутый способ имеет ряд недостатков, а именно 1. Отсутствие суперселективности (высокой избирательности) воздействия на опухоль шейки матки за счет катетеризации внутренних подвздошных, а не маточных артерий. При этом химиопрепараты проникают не только к опухоли, но и к неизмененным окружающим тканям, что может приводить к токсическому поражению их функционирования. 2. Необходимость длительной (в течение трех суток) внутриартериальной инфузии химиопрепаратов в специализированном химиотерапевтическом отделении, которая чревата осложнениями, приводит к значительным экономическим затратам и некомфортна для больной. Наиболее близким к заявляемому способу, принятым за прототип, является способ системной ПХТ больной РШМ, основанный на включении в программу комбинации цисплатина с противоопухолевым препаратом нового поколения гемцитабином 6. Схема лечения включает внутривенное введение цисплатина в количестве 70 мг/м 2 в первый день лечения и внутривенное введение гемцитабина в количестве 1000 мг/м 2 в первый и восьмой дни лечения. Курсы лечения повторяют через 21 день. Проводят, как правило, два курса. Объективная ремиссия у первичных больных достигает 57 , что по эффективности может быть сопоставимо с комбинацией, основанной на использовании 5 фторурацила. Проведение внутривенной инфузии осуществляется в течение трех часов и не предполагает госпитализацию в специализированное химиотерапевтическое отделение,что снижает затраты на лечение и более комфортно для пациентки. Но данный способ также имеет существенные недостатки 1. Отсутствие при системном введении химиопрепарата его терапевтической концентрации в ткани опухоли. 2. Значительная гематологическая и нефрологическая токсичность за счет внутривенного введения цитостатиков. 3. Внутривенное введение цисплатина и гемцитабина в первый день лечения способствует усилению побочных реакций в организме и плохо переносится больной в силу возникающей в организме реакции на одновременное воздействие препаратов. 4. Отсутствие улучшения результатов общей и безрецидивной выживаемости больных. Задачей предлагаемого в качестве изобретения способа комплексного лечения МР РШМ является повышение эффективности лечения, создание благоприятных условий для резорбции опухоли в параметральных отделах таза для проведения гистерэктомиитипа. Поставленная задача достигается тем, что в способе комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки, при котором путем неоадъювантной ПХТ вводят цисплатин и гемцитабин в количестве 70 мг/м 2 и 1000 мг/м 2 соответственно, при этом цисплатин вводят в первый день лечения внутривенно, введение препаратов осуществляют неоднократно (два курса) с интервалом в один месяц. Гемцитабин вводят на третий день лечения регионарно болюсно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации. При наступлении резорбции опухоли в параметральных отделах таза проводят гистерэктомиютипа. Внутривенное введение в первый день цисплатина системно воздействует на возможные микрометастазы опухоли во всем организме, препятствуя развитию отдаленных метастазов в последующем. 2 13014 1 2010.04.30 В течение двух дней побочные реакции, возникающие в организме, стихают, и поэтому введение гемцитабина именно на третий день переносится больной удовлетворительно. Кроме того, введение гемцитамина регионарно болюсно непосредственно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации позволяет повысить концентрацию препарата в опухоли, т.е. депонировать препарат непосредственно в опухоли, а также снизить степень выраженности токсических реакций на организм больной. Болюсное регионарное введение гемцитабина осуществляют, как правило, в условиях ангиографического кабинета, что не требует госпитализации больной в специализированное химиотерапевтическое отделение. Это способствует снижению затрат на лечение и содержание пациентки, а также является более комфортным для больной и не приводит к осложнениям. Таким образом, системное воздействие в первый день цисплатина и в третий день лечения гемцитабина способствуют резорбции опухоли в параметральных отделах таза и создает благоприятные условия для проведения гистерэктомиитипа. Заявляемый способ по сравнению с известными способами лечения РШМ наиболее эффективен, позволяет увеличить продолжительность жизни больной и улучшить ее самочувствие. Способ комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки осуществляют следующим образом. Лечение больной начинают с двух курсов неоадъювантной ПХТ, интервал между которыми 3-4 недели. В первый день лечения больной внутривенно вводят цисплатин в количестве 70 мг/м 2,на третий день в виде суперселективной жировой химиоэмболизации регионарно болюсно в маточные артерии вводят гемцитабин в количестве 1000 мг/м 2. Через 3-4 недели после проведения первого курса неоадьювантной ПХТ лечение повторяют. Спустя 3-4 недели после завершения второго курса ПХТ оценивают эффект неоадъювантного воздействия на опухоль по клиническим данным и результатам магнитнорезонансной томографии (МРТ). В случае достаточной резорбции опухоли в параметральных отделах таза решают вопрос об операбельности больной и выполняют гистерэктомиютипа. Если в процессе проведенных курсов лечения резорбции опухоли не происходит и условия для проведения хирургического вмешательства отсутствуют, проводят сочетанную лучевую терапию по стандартным протоколам в онкогинекологии. При наличии в параметрии остаточной опухоли, а также при обнаружении метастатических тазовых лимфоузлов через 2 недели после операции проводят стандартный послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии по 2 Гр ежедневно в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 40 Гр на фоне радиосенсибилизации согласно стандартам. Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что введение гемцитабина осуществляют на 3-й день в дозе 1000 мг/м 2 регионарно болюсно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации. Предлагаемый способ используют в РНПЦ ОМР им. Александрова Н.Н. в практике лечения больной МР РШМ. Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больная П.Т.Н., 32 года (амб. карта 7093/00). Поступила в онкогинекологическое отделение 2 РНПЦ ОМР им. Александрова Н.Н. 04.06.2007 г. с диагнозом рак шейки матки В стадии, 200, эндофитная форма, двусторонний параметральный вариант. Гистологическое заключение умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак. Больной проведены два курса ПХТ (15-18.06.07, 9-12.07.07) с использованием комбинации цисплатин 70 мг/м 2/гемцитабин 1000 мг/м 2 с химиоэмболизацией маточных артерий. Лечение сопровождалось тошнотой, рвотой 1-2 ст., циститом 2 ст., отмечались проявления постэмболизационного синдрома. Проводилась коррегирующая терапия, не повлиявшая на ритм лечения. Через 18 дней (30.07.07) у пациентки развился острый гнойный цистит,проявления которого были купированы назначением противовоспалительной и уросепти 3 13014 1 2010.04.30 ческой терапии. В последующем оценена резектабельность опухоли по клиническим данным, результатам МРТ, выполнена гистерэктомиятипа в полном объеме. Осложнений во время операции не было. При морфологическом исследовании удаленного органа в краях отсечения и регионарных лимфатических узлах опухолевого роста не обнаружено. По критерию радикальности операция расценена в пределах 0. Послеоперационный период протекал удовлетворительно и на 15-е сутки больная выписана домой. Клинически и по данным УЗИ осложнений нет. Последний осмотр 12.11.2007. Пример 2. Больная П.Г.Б., 56 лет (амб. карта 3666/07). Поступила в онкогинекологическое отделение 2 РНПЦ ОМР им. Александрова Н.Н. 18.06.2007 с диагнозом рак шейки матки В стадии, 200, смешанная форма, двусторонний влагалищно-параметральный вариант. Гистологическое заключение умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. Проведены два курса ПХТ (02-04.07.07, 23-26.07.07) комбинацией цисплатин 70 мг/м 2/гемцитабин 1000 мг/м 2 с химиоэмболизацией маточных артерий. Лечение сопровождалось тошнотой, рвотой 1-2 ст., постэмболизационным синдромом. Проводилась коррегирующая терапия, не повлиявшая на ритм лечения. Второй курс осложнился гематомой предпузырной клетчатки и передней стенки влагалища в верхней трети. Проведено противовоспалительное, рассасывающее и общеукрепляющее лечение с положительным эффектом, подтвержденным клиническими данными и результатами УЗИ. 21.08.07 у пациентки произошло обострение мочекаменной болезни, проведено лечение в стационаре по месту жительства. В последующем оценена резектабельность опухоли по клиническим данным, результатам МРТ и выполнена гистерэктомиятипа. При морфологическом исследовании удаленного органа в краях отсечения и лимфатических узлах опухолевого роста не обнаружено, 0. Послеоперационный период протекал удовлетворительно, на 15-е сутки больная выписана домой. Клинически и по данным УЗИ осложнений нет. Последний осмотр 26.11.2007. Таким образом, применение неоадьювантных курсов полихимиотерапии комбинацией цисплатин 70 мг/м 2 и гемцитабин 1000 мг/м 2 в сочетании с рентгенэндоваскулярными вмешательствами и последующим проведением гистерэктомиитипа является эффективным способом лечения больной местно-распространенным раком шейки матки и может найти широкое применение в онкологических учреждениях, занимающихся лечением данной категории пациенток. Источники информации 1. Коломиец Л.А., Важенин А.В., Чуруксаева О.Н., Гладков О.А. Местнораспространенный рак шейки матки возможности химиолучевого лечения // Современная онкология,том 07/4/2005// ///06-03/39 2.// . . . 2003. - . 4(6). - . 859-867. 3. - ..// . . , 2002. - . 20. - . 179-186. 4.,,., ,// .. - 2000. - . 76(1). - . 63-66. 5. Патент РБ 1210, 1995. 6.,// . . - 2003. - . 2.8-15 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4