Противовоспалительное, жаропонижающее, антикоагулянтное, анальгезирующее средство

61 31/60 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Открытое акционерное общество Белмедпрепараты(72) Авторы Гюрджян Татьяна Айрапетовна Бондаренко Анна Ивановна Петров Петр Тимофеевич Дунец Людмила Николаевна Царенков Валерий Минович(73) Патентообладатель Открытое акционерное общество Белмедпрепараты(57) Противовоспалительное, жаропонижающее, антикоагулянтное, анальгезирующее средство на основе ацетилсалициловой кислоты, отличающееся тем, что дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный, натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид и натрия гидрокарбонат при следующем соотношении компонентов, г кислота ацетилсалициловая 8-12 поливинилпирролидон низкомолекулярный 50-70 натрия хлорид 5-6 калия хлорид 0,4-0,5 кальция хлорид 0,4-0,6 магния хлорид 0,004-0,006 натрия гидрокарбонат 0,2-0,3.(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. 1993. - С. 208.2135169 1, 1999.2101014 1, 1998.2120284 1, 1998.2064475 1, 1996.00/02565 1.2648711 1, 1990.5723453 , 1998. Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности, к созданию противовоспалительных, дезагрегационных, жаропонижающих, анальгезирующих средств на основе ацетилсалициловой кислоты. 6282 1 Известно, что салицилаты оказывают специфическое противовоспалительное действие,это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом 1. Наиболее широко используемыми лекарственными средствами, обладающими вышеперечисленными свойствами, являются препараты на основе ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловая кислота представляет собой кристаллический порошок, малорастворимый в воде. Ацетилсалициловую кислоту в виде таблеток (таблетки аспирина) 2 (аналог) используют как противовоспалительное, жаропонижающее, болеутоляющее средство, обладающее антиагрегационными и антикоагулянтными свойствами, направленное на улучшение микроциркуляции крови. Ацетилсалициловая кислота в связи с этим используется как средство профилактики инфарктов миокарда и инсультов. Однако использование ацетилсалициловой кислоты в виде пероральных лекарственных форм (таблеток, порошков) имеет ряд недостатков, так как могут наблюдаться такие побочные явления как диспепсические расстройства и желудочные кровотечения, может поражаться слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки. Ульцерогенное действие ацетилсалициловой кислоты объясняется не только резорптивным действием (торможение факторов свертываемости крови и др.), но и непосредственным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка, особенно если препарат применяют в виде таблеток (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Кроме того, при приеме препарата в виде пероральной лекарственной формы биодоступность ацетилсалициловой кислоты гораздо ниже, чем при использовании инъекционных лекарственных форм. В связи с плохой растворимостью ацетилсалициловой кислоты в воде и нестабильностью субстанции в водном растворе создание инъекционых форм является сложной задачей и требует неординарных решений. Инъекционные лекарственные формы имеют такие важные преимущества, как возможность введения ацетилсалициловой кислоты непосредственно в изолированный орган,например глаз, высокую степень биодоступности. Известен инъекционный препарат ацетилсалициловой кислоты ацелизин 3 (прототип),представляющий собой смесь -лизина ацетилсалицилата и глицина в соотношении 91. Препарат применяют внутримышечно и внутривенно в качестве обезболивающего средства при послеоперационных, посттравматических, ревматических болях, при онкологических заболеваниях и др. Применяют как антиагрегационное средство. Как жаропонижающее средство используют при гипертермии инфекционного, церебрального происхождения, в послеоперационном периоде. Однако, недостатком ацелизина является его нефизиологичность неизотоничность,неизоионичность, неизогидричность, неизовязкостность. Препарат ацелизин не обладает пролонгированным действием, не устойчив, так как является солью слабой кислоты и слабого основания. Ацелизин не обладает дезинтоксикационным действием, не используется для лечения воспалительных процессов изолированных органов, в частности глаз. Целью изобретения является получение лекарственного средства свободного от вышеперечисленных недостатков. Поставленная цель достигается путем создания лекарственной композиции следующего состава, г кислота ацетилсалициловая 8-12 поливинилпирролидон низкомолекулярный 50-70 натрия хлорид 5-6 калия хлорид 0,4-0,5 кальция хлорид 0,4-0,6 магния хлорид 0,004-0,006 натрия гидрокарбонат 0,2-0,3. 2 6282 1 Учитывая нестабильность водного раствора ацетилсалициловой кислоты, полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры, разливают в асептических условиях во флаконы или ампулы и подвергают лиофилизации, т.е. сублимационной сушке. В результате получают стерильную сухую лиофилизованную массу - предлагаемую инъекционную форму ацетилсалициловой кислоты. Полученная лекарственная форма стабильна, выдерживает срок хранения не менее двух лет. Разработанный препарат может широко использоваться в лечебной практике, в том числе в офтальмологии. Это особенно важно, т.к. глаз изолирован от остальных тканей организма гематоофтальмическим барьером, и поэтому пероральный метод лечения глазных болезней требует повышенных доз лекарственных препаратов с вытекающими отсюда побочными действиями ацетилсалициловой кислоты на организм в целом и в том числе на желудочно-кишечный тракт. Пероральный прием ацетилсалициловой кислоты характеризуется меньшей эффективностью для глаза в сравнении с субконъюктивальным введением. Лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты для субконъюктивального и инсталляционного введения не описано. Предлагаемая лекарственная форма создана путем образования водорастворимого комплекса ацетилсалициловой кислоты с поливинилпирролидоном (ПВП), полимером широко используемым в производстве дезинтоксикационных кровезаменителей (гемодез,неогемодез). Исследование процесса растворимости ацетилсалициловой кислоты в комплексе с поливинилпирролидоном показало, что этот процесс описывается линейной функцией. При повышении концентрации поливинилпирролидона увеличивается растворимость ацетилсалициловой кислоты. При концентрации поливинилпирролидона 60 г/л растворимость ацетилсалициловой кислоты достигает 10 г/л. Более высокая степень растворимости ацетилсалициловой кислоты в водном растворе выявлена в присутствии солей кальция и магния. Таким образом, при концентрации в растворе поливинилпирролидона 50-70 г/л содержание ацетилсалициловой кислоты может достигать 8-12 г/л - это особенно важно для офтальмологии, где объем вводимого субконъюктивально (или парабульбарно) раствора не превышает 0,5 мл. При этом предлагаемая лекарственная форма обеспечивает доставку в орган ацетилсалициловой кислоты не менее 5 мг. Таким образом, разработанная лиофильная инъекционная лекарственная форма способна обеспечивать высокое содержание ацетилсалициловой кислоты. Включение в препарат поливинилпирролидона обеспечивает дезинтоксикационный эффект, что является важным фактором в лечении воспалительных процессов, в том числе травматических увеитов глаз. Присутствие в данной лекарственной форме физиологически сбалансированного солевого состава обеспечивает изотоничность, изоионичность, изогидричность, а наличие в комплексе полимера поливинилпирролидона (молекулярная масса 10-12 кДа) обеспечивает изовязкостность. Комплексообразование ацетилсалициловой кислоты с поливинилпирролидоном обеспечивает пролонгированный эффект препарата. Ниже приведены примеры конкретного получения ацетилсалициловой кислоты для инъекций. Пример 1. В 900 мл воды для инъекций при температуре 30 С растворяют 60 г поливинилпирролидона при перемешивании, затем прибавляют при перемешивании соли, г натрия хлорид 5,5 калия хлорид 0,45 3 6282 1 кальция хлорид 0,45 магния хлорид 0,005 натрия гидрокарбонат 0,25. После полного растворения солей при перемешивании в раствор добавляют 10 г ацетилсалициловой кислоты и растворяют ее при температуре (505) С. Раствор охлаждают до 20 С, объем раствора доводят до 1000 мл водой для инъекций. Устанавливают рН раствора 2,5-3,5. Раствор фильтруют через стерилизующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Далее в асептических условиях проводят ампулирование или розлив во флаконы и последующую лиофилизацию. После лиофильной сушки ампулы запаивают, флаконы укупоривают. Препарат готов для внутривенного, внутримышечного, субконъюктивального и парабульбарного введения. Пример 2. Выполняется по примеру 1 с той лишь разницей, что массы компонентов, входящих в заявленный состав, имеют следующие значения, г ацетилсалициловая кислота 9 поливинилпирролидон 50 натрия хлорид 5 калия хлорид 0,4 кальция хлорид 0,4 магния хлорид 0,004 натрия гидрокарбонат 0,2. Пример 3. Выполняется по примеру 1 с той лишь разницей, что массы компонентов, входящих в заявленный состав, имеют следующие значения, г ацетилсалициловая кислота 12 поливинилпирролидон 70 натрия хлорид 6 калия хлорид 0,6 кальция хлорид 0,6 магния хлорид 0,006 натрия гидрокарбонат 0,3. Полученный по примерам 1-3 препарат был использован в проведении доклинических и клинических испытаний. Доклинические исследования, включающие изучение на моделях лабораторных животных острой и хронической токсичности, специфической активности,показали низкий уровень токсичности и высокую фармакологическую эффективность разработанного лекарственного средства антипростогландиновую активность, антикоагулянтное и противовоспалительное действие. Исследования выполнены на базе ЦНИЛ БелГИУВ. Препарат на основе заявленного состава прошел клинические испытания на 243 больных на базе Минской областной детской клинической больницы (164 больных), Гомельского центра Микрохирургии глаза (25 больных), 10-ой клинической больницы г. Минска(29 больных), Витебской областной клинической больницы (25 больных). Заявляемый препарат использовали в лечении больных с прободными ранениями глаз,контузиями и другими травмами органа зрения, которые сопровождались травматическими увеитами, а также при воспалительных процессах различной локализации и этиологии. Препарат проявил себя как высокоэффективное противовоспалительное средство, улучшающее реологические показатели крови, обладающее анальгезирующим эффектом. МЗ Республики Беларусь препарат зарегистрирован (г. номер Б-1- 99/186/680) и рекомендован к применению, утверждены Инструкция по применению и Фармакопейная статья на ацетилсалициловую кислоту для инъекций заявляемого состава. 4 6282 1 Источники информации 1. Чекмана И.С. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - Киев 3 доровя, 1986. - С. 187-191. 2., Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль. - М. АстраФармСервис,1997. - С. Б-60-Б-61. 3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М. Медицина, 1993. - Т. 1. - С. 208 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.