Способ получения метоксифенозида

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Ковганко Николай Владимирович Соколов Сергей Николаевич Чернов Юрий Германович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения метоксифенозида формулы Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения метоксифенозида формулы 1 Метоксифенозид 1 находит применение в качестве действующего вещества в инсектицидных препаратах, предназначенных для борьбы с насекомыми-вредителями сельского и лесного хозяйства 1. Известен 2 способ получения метоксифенозида 1 из -(3,5-диметилбензоил)третбутилгидразина 2 и 3-метокси-2-метилбензоилхлорида 3 (схема 1). По данному способу целевое соединение 1 получают в результате реакции производного гидразина 2 с хлорангидридом 3 в метиленхлориде. Дополнительно основание, необходимое для проведения ацилирования и связывания, выделяющегося в процессе реакции хлористого водорода, в данном способе не применяется. Вместо этого в данном способе в качестве основания используется один из реагентов 1,1-дизамещенный гидразин 2. Такая модификация методики Шоттена-Баумана приводит к тому, что -(3,5-диметилбензоил)трет-бутилгидразин 2 в данном способе необходимо использовать в двукратном по сравнению со стехиометрическим количестве. Выход метоксифенозида 1 по способу-прототипу составляет 64,1 в расчете на 3-метокси-2-метилбензойную кислоту, из которой в результате реакции с тионилхлоридом синтезируют 3-метокси-2-метилбензоилхлорид 3. Основными недостатками данного способа (схема 1) являются необходимость использования двукратного, как минимум, количества по сравнению со стехиометрическим (3,5-диметилбензоил)трет-бутилгидразина 2 и низкий выход целевого соединения 1 в расчете на реагенты 3-метокси-2-метилбензойную кислоту и -(3,5-диметилбензоил)-трет-бутилгидразин 2. Схема 2 Известен 4 способ получения метоксифенозида 1 по реакции -(3,5- диметилбензоил)трет-бутилгидразина 2 с 3-метокси-2-метилбензоилхлоридом 3 в диэтиловом эфире в качестве растворителя и в присутствии триэтиламина в качестве основания (схема 2). Выход соединения 1 по данному способу составляет 61,6 . Недостатками способа 4 являются сравнительно низкий выход целевого продукта 1 и необходимость использования для его синтеза пожароопасного диэтилового эфира и дорогого триэтиламина. Схема 3 17990 1 2014.02.28 данному способу-прототипу целевой метоксифенозид 1 получают в результате реакции (3-метокси-2-метилбензоил)трет-бутилгидразина 4 с 3,5-диметилбензоилхлоридом 5 в смеси метиленхлорида с водой в присутствии гидроксида натрия. Выход метоксифенозида в данной реакции составляет 84,6 . Основным недостатком способа 2 является труднодоступность исходного -(3 метокси-2-метилбензоил)трет-бутилгидразина 4. Указанное вещество получают в результате реакции трет-бутилгидразин гидрохлорида с 3-метокси-2-метилбензоилхлоридом в метиленхлориде в присутствии водного раствора гидроксида натрия. В данной реакции необходимо использование больших количеств наиболее дорогого компонента - третбутилгидразин гидрохлорида (в 4,2 раза больше по сравнению состехиометрическим). В результате выход соединения 4 составляет только 23 в расчете на трет-бутилгидразин гидрохлорид. Вторым недостатком данного способа является необходимость использования в процессах ацилирования производных трет-бутилгидразина по Шоттену-Бауману в качестве основания гидроксида натрия. Гидроксид натрия является щелочью. Это вещество имеет относительно высокую стоимость. При работе с гидроксидом натрия следует соблюдать особые меры предосторожности, поскольку это вещество по ГОСТ 12.1.007-76 относится ко второму классу опасности (вещества высокоопасные). При попадании на кожу и слизистые оболочки гидроксид натрия вызывает тяжелые ожоги (ПДК в воздухе 0,5 мг/м 3) 3. Задача изобретения - упрощение процесса получения метоксифенозида 1. Она достигается заявляемым способом получения метоксифенозида 1 (схема 4). Схема 4 В данном способе в качестве основного исходного сырья используются -(3,5 диметилбензоил)трет-бутилгидразин 2 и 3-метокси-2-метилбензоилхлорид 3. По заявляемому способу метоксифенозид 1 получают в результате ацилирования -(3,5 диметилбензоил)трет-бутилгидразина 2 под действием 3-метокси-2-метилбензоилхлорида 3 по Шоттену-Бауману. В синтезе метоксифенозида 1 по заявляемому способу в качестве основания, необходимого для проведения реакции Шоттена-Баумана, используется гидроксид кальция. В качестве растворителя в данном способе применяется смесь метиленхлорида и воды. 3-Метокси-2-метилбензоилхлорид 3, необходимый для синтеза метоксифенозида, может быть получен в результате взаимодействия 3-метокси-2 метилбензойной кислоты с тионилхлоридом и далее использоватьсяв процессе синтеза после удаления избытка тионилхлорида и продуктов его разложения без дополнительной очистки. По заявляемому способу метоксифенозид 1 получается с выходом около 80 в расчете на -(3,5-диметилбензоил)трет-бутилгидразин 2, 64 в расчете на 3-метокси 2-метилбензойную кислоту 3. Заявляемый способ отличается от прототипа, во-первых, различными исходными замещенными гидразинами (1-ацил-1-трет-бутилгидразин 2 в заявляемом способе, а не более труднодоступный 2-ацил-1-трет-бутилгидразин 4 в прототипе), во-вторых, различными хлорангидридами кислот (3,5-диметилбензоилхлорид в прототипе и 3-метокси-2 метилбензоилхлорид в нашем способе) и, в-третьих, различными основаниями (водный раствор гидроксида натрия в прототипе и суспензия гидроксида кальция в воде в заявляемом способе). 3 17990 1 2014.02.28 Применение гидроксида кальция в реакциях ацилирования замещенных гидразинов по Шоттену-Бауману ранее известно не было. Хотя гидроксид кальция и является известным основанием, однако возможность замены им гидроксида натрия в обсуждаемых реакциях представляляется неочевидной. Во первых, гидроксид кальция, в отличие от гидроксидов натрия или калия, мало растворим в воде и используется в условиях реакции главным образом в виде суспензии. Как поведет себя эта суспензия в ходе реакции, предсказать было трудно. Во-вторых, продуктом превращения гидроксида кальция в реакции ацилирования является хлорид кальция. Хлорид кальция, в отличие от хлоридов натрия или калия, склонен к образованию комплексов с электронодонорными веществами, к которым относятся и замещенные гидразины. О степени устойчивости этих комплексов и возможности побочных реакций до начала работы также судить было невозможно. Следует указать, что гидроксид кальция является более распространенным и дешевым продуктом по сравнению с гидроксидом натрия, который используется в качестве основания в способе-прототипе 2. Это вещество является также менее опасным по сравнению с едким натром 3. По своим токсическим свойствам гидроксид кальция по ГОСТ 12.1.00776 относится к третьему классу опасности (вещества умеренно опасные). ПДК в воздухе рабочей зоны для гидроксида кальция составляет 2 мг/м 3 5. Описанные усовершенствования позволяют значительно упростить по сравнению со способом прототипом 2 процесс получения целевого соединения 1 при практически одинаковом выходе в расчете на исходные ацилпроизводные трет-бутилгидразина. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Однако возможности применения заявляемого способа получения метоксифенозида 1 этим примером не ограничиваются. Пример. Метоксифенозид 1. К 0,91 г 3-метокси-2-метилбензойной кислоты добавляют 6 мл тионилхлорида и реакционную смесь кипятят в течение 2 ч. Избыток реагента удаляют сначала упариванием в вакууме, затем совместным упариванием с толуолом. Полученный 3-метокси-2-метилбензоилхлорид 3 без дополнительной очистки растворяют в 2 мл метиленхлорида. К суспензии 0,5 г гидроксида кальция в 5 мл воды добавляют раствор 1,00 г -(3,5 диметилбензоил)трет-бутилгидразина 2 в 3 мл метиленхлорида и к полученной смеси при перемешивании и охлаждении до 5 С добавляют в течение 30 мин полученный выше раствор 3-метокси-2-метилбензоилхлорида 3. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1,58 г неочищенного метоксифенозида 1, содержащего примесь гидроксида кальция. Фильтрат разбавляют 10 мл метиленхлорида, органический слой отделяют,водный экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния. Неочищенный метоксифенозид обрабатывают 30 мл смеси дихлорэтана с метанолом(601), полученную суспензию профильтроввывают через слой оксида алюминия, после чего сорбент промывают той же смесью растворителей. Фильтрат объединяют с метиленхлоридным экстрактом, полученным ранее, растворитель упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси петролейного эфира с этилацетатом (11). Получают 1,30 г метоксифенозида 1, выход 78 в расчете на -(3,5 диметилбензоил)трет-бутилгидразин, 64 в расчете на 3-метокси-2-метилбензойную кислоту. Т.пл. 203-205 С (петролейный эфир-этилацетат), лит. 204-204,5 С 2, 206208 С 4. ИК спектр (, см-1, ) 1680, 1640 , 3437, 3237 . Спектр 1 ЯМР. Масс-спектр (/) 368 , 367 (-1). Источники информаци 1. Ковганко Н.В., Ананич С.К. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов. - Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. -6. - С. 563-581. 2. Патент США 5344958, 1994. 3. Вредные вещества в промышленности. Т - Л. Химия, 1977. - 608 с. 4..,.,.,.,., - ,. . - 2000. - . 65. - . 1. . 117-123. 5. СанПиН 11-19-94. Перечень регламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ. Министерство здравоохранения Республики Беларусь. - Минск, 1994. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5