Фармацевтическая композиция в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В КАЧЕСТВЕ СУБСТАНЦИИ АНТИРЕФЛЮКСНОГО АНТАЦИДНОГО ПРЕПАРАТА(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Макаренко Михаил Васильевич Петров Петр Тимофеевич Демид Дмитрий Иосифович Казючиц Ольга Александровна Ильянок Галина Алексеевна Гаврилов Михаил Владимирович Усанов Сергей Александрович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Фармацевтическая композиция в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата, включающая альгинат натрия, бикарбонат калия, карбонат кальция и соединение магния, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гидроксиапатит при следующем соотношении компонентов, мас.альгинат натрия 26,9-53,0 бикарбонат калия 7,4-18,5 карбонат кальция 20,4-40,3 соединение магния 3,1-23,5 гидроксиапатит 2,0-14,2. Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, к препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни. Широкое распространение среди лекарственных средств этой группы получили содержащие различные полисахариды препараты, образующие при взаимодействии с кислотой желудка гелеобразную пену или плот , который плавает на поверхности содержимого желудка и предотвращает выброс кислотного содержимого желудка в пищевод, защищая таким образом слизистую оболочку от дальнейшего раздражения. Анализ рынка антирефлюксных лекарственных средств показывает, что в различных странах в 17792 1 2013.12.30 продаже представлены разные лекарственные формы с различными комбинациями рафтообразующих и антацидных компонентов. Препараты существенно различаются по кислотонейтрализующей активности (КНА), побочным эффектам, системным осложнениям. Известны препараты этого типа, содержащие в минимально рекомендованной дозе (2 таблетки или 1 саше) 0,52 г альгиновой кислоты или ее натриевой соли, 0,2 г бикарбоната натрия и 0,26 г смеси трисиликата магния и гидроокиси алюминия 1. Содержимое одного саше перед употреблением вносят в 20 мл воды и перемешивают. Быстро распадающаяся в воде таблетка содержит смесь альгиновой кислоты/пектина, кислого казеина и растворимого в воде карбоната 2. Количество альгиновой кислоты составляет 0,05-25(преимущественно 3-15 ) от веса таблетки. В качестве дезинтегратора заявлен -лейцин или-изолейцин в количестве 0,3-1,5 частей на 10 весовых частей таблетки. Антацидные ингредиенты содержат , , , , ,(гидроксиды и окиси, бикарбонаты и карбонаты). Содержание антацидных компонентов 1-75(1-50 вес.) от дозы в количестве,способном обеспечить КНА в пределах 5 мэкв. КНА разовой дозы препаратов зависит от состава используемых ингредиентов. Например, 2 таблетки (Гевискон, Канада) содержат 140 мг натрия бикарбоната и 80 мг карбоната магния и показывают КНА, равную 4 мэкв у 2 таблеток Гевискон (США), содержащих 140 мг натрия бикарбоната, 160 мг гидроокиси алюминия и 40 мг трисиликата магния, КНА составляет 3,7 мэкв 3. Известны рафтообразующие составы на основе альгината магния и ксантана в присутствии бикарбоната калия, карбоната магния, алюминия гидроксида 4, содержащие альгинат натрия и карбонат кальция, бикарбонат натрия, гидроксид алюминия или карбонат магния 5, альгинат магния и бикарбонат калия, карбонат магния, гидроксид алюминия,стабилизатор 6, альгинат магния и карбонат натрия, гидроксид алюминия и карбонат магния 7, альгинат магния и карбонат магния, гидроокись алюминия, бикарбонат натрия 8. Недостатком указанных составов является использование соединений алюминия, что ограничивает их применение. Прием алюминийсодержащих препаратов противопоказан при почечной недостаточности любого генеза. При продолжительном приеме таких препаратов 3 накапливается в костной ткани и тканях мозга, что увеличивает риск развития серьезных осложнений остеомаляции, энцефалопатии, нефропатии 9. Поэтому первостепенный интерес представляют антациды, не содержащие алюминий. Известен фармацевтический состав, содержащий наряду с альгинатом натрия, бикарбонат натрия от 0,16 до 2,60 весовых частей к весу альгината натрия и карбонат кальция от 0,10 до 1,04 весовых частей к весу альгината натрия 10. Недостатки препарата состав содержит относительно низкое количество антацида - КНА минимальной разовой дозы согласно составу антацидов 6,4 мэкв и относительно большое количество натрия - 76,86 мг/г, т.е. в максимальной разовой дозе из четырех таблеток содержание натрия составляет 246 мг. Большое количество натрия обусловлено составом натрийсодержащих ингредиентов, так в минимальной разовой дозе, наряду с альгинатом натрия (500 мг) и бикарбонатом натрия (267 мг), используют гидроксид натрия (30 мг) в качестве регулятора . Натрийсодержащие антациды вызывают задержку жидкости, что может быть нежелательно в некоторых случаях застойной сердечной недостаточности, при артериальной гипертензии,при нарушениях функции почек, а при длительном использовании или в больших дозах может вызвать алкалоз, при котором отмечаются тошнота, заторможенность, головная боль. Наиболее близким к заявляемому является фармацевтический состав, содержащий наряду с альгинатом бикарбонат и/или карбонат и поли (2-5 алкиленгликоль), молекулярная масса которого составляет по меньшей мере 6000 и который присутствует в композиции в количестве от 1 до 50 мас.11. Недостатки препарата состав содержит относительно низкое количество антацида - КНА одной таблетки согласно составу антацидов составляет 1,1-3,2 мэкв. Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата. 2 17792 1 2013.12.30 Цель изобретения была достигнута созданием фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата, включающей альгинат натрия,бикарбонат калия, карбонат кальция и соединение магния, отличающейся тем, что дополнительно содержит гидроксиапатит при следующем соотношении компонентов, мас.альгинат натрия 26,9-53,0, бикарбонат калия 7,4-18,5, карбонат кальция 20,4-40,3, соединения магния 3,1-23,5, гидроксиапатит 2,0-14,2. Использование заявляемых количеств бикарбоната калия и карбоната кальция достаточно для обеспечения плавучести гелевого альгинатсодержащего рафта без излишней газогенерации. Соединения кальция и магния способствуют укреплению образующегося на поверхности содержимого желудка гелеобразного рафта за счет поперечного сшивания катионами 2 и 2. Соли кальция вызывают констипацию (запор), поэтому введение соединений магния, оказывающих послабляющий эффект, позволяет устранить нежелательный побочный эффект. В качестве соединений магния используют гидроксид магния, карбонат магния, оксид магния. Магнийсодержащие препараты повышают слизеобразование и резистентность слизистой оболочки желудка, что усилит защиту слизистой оболочки пищевода от агрессивного воздействия сильнокислого содержимого желудкав случае регургитации. Указанные соотношения ингредиентов являются существенными для увеличения КНА в 1,3-6,8 раза по сравнению с прототипом. Тестирование композиционных субстанций без гидроксиапатита показало увеличение достигаемого значениявыше допустимой нормы (таблица, примеры 2, 7, 10 значения 6,3-6,7 и 9,1-9,3 соответственно). Приведенные примеры подтверждают использование гидроксиапатита для осуществления буферизации фармацевтической композиции. Наряду с -регулирующими свойствами гидроксиапатит увеличивает кислотонейтрализующую активность фармацевтической субстанции, способствует образованию плавающего гидрогеля, адсорбирующего пепсин и желчные кислоты, которые могут повредить слизистую пищевода и вызвать изжогу. Конкретные примеры оптимальных составов, согласно изобретению, приведены в таблице. Альгинат на- 3,2 ,3, ГА,КНА, Рафт, г Знач.трия, мг мг мгмг мг мэкв 1 200 55 175 Г 300 15 8,4 14,4 7,6 6,3 (без 2 250 50 45 О 220 50 8,3 10,8 ГА-9,1) 3 250 100 45 О 110 35 12,4 8,2 6,8 К 4 250 50 60 225 50 14,1 10,3 6,5 О 5 400 100 26 200 120 13,4 8,9 6,8 6 400 100 30 К 200 100 13,7 9,1 6,9 6,7 (без 7 400 100 36 О 280 100 13,5 11,6 ГА-9,3) 8 400 100 35 О 200 20 17,6 9,3 7,5 О 9 400 100 36 200 80 13,8 10,1 7,0 6,4 (без 10 400 100 36 О 200 40 13,2 9,7 ГА-9,2) 11 400 100 100 К 180 30 17,5 10,8 7,0 Г 12 400 110 54 172 34 14,4 9,2 6,6 Г 13 400 110 56 173 35 14,9 9,3 6,7 14 400 100 80 О 300 50 16,2 15,0 7,0 Г 15 420 120 55 200 42 20,7 10,1 6,5 Г 16 440 121 60 190 36 19,1 10,3 6,8 17 500 145 67 Г 215 40 19,8 11,5 6,9 Г 18 600 165 78 255 54 24,4 13,2 7,0 3 17792 1 2013.12.30 индекс О - оксид магния, Г - гидроксид магния, К - карбонат магния. Результаты тестированияподтверждают, что заявляемые составы при взаимодействии с 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты образуют альгинатсодержащие гелевые рафты (объем 19-48 мл), сохраняющие плавучесть в течение нескольких часов(более 4 ч). Вес полученных рафтов зависит от количественного и качественного состава ингредиентов (данные приведены в таблице) и составляет 8,3-24,4 г. Определение кислотонейтрализующей активности заявляемых субстанций проводили в стандартных условиях моделимодифицированным методом . Заявляемые образцы фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата показывают более высокие по сравнению с прототипом значения кислотонейтрализующей активности разовой дозы (две таблетки) 8,2-15,0 мэкв, что соответствует требованиям современной фармакопеи (норма КНА 5 мэкв). Экспериментальные данные тестирования фармакологических композиций подтверждают выраженное рафтообразование и высокую КНА при допустимых достигаемых значениях рН растворов (норма 7,0). Фармацевтический состав существующего изобретения может использоваться в виде жевательных таблеток, гранул, порошков или суспензий. Заявляемый состав может содержать по мере необходимости дополнительно фармацевтически приемлемые ингредиенты наполнители, суспензирующие вещества, связующие вещества, стабилизаторы,подсластители, разрыхлители, красители, консерванты. Для улучшения вкуса и запаха жевательных таблеток использовали аспартам, сахаринат натрия, сорбитол, натрия цитрат и комбинации их, а также ароматизаторы типа Мята, Вишня, Яблоко, Лимон,Апельсин, Ваниль. Таблетки получают, используя обычные методы и технологию изготовления таблеток. Наряду с этим возможно включение в состав активных лекарственных ингредиентов анальгетиков, супресантов, противоязвенных, антигрибковых,антисептиков и др. Заявляемое изобретение поясняется примером фармацевтической композиции, который не ограничивает объем изобретения. Пример 1. Получение фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата. Для получения субстанции смешивают 120 г бикарбоната калия, 200 г карбоната кальция, 56 г гидроксида магния, 43 г гидроксиапатита и 420 г альгината натрия. Полученную смесь тщательно перемешивают до получения гомогенного порошка. В качестве вспомогательных веществ прибавляют 200 г макрогола, 60 г коповидона, 1,5 г сахарина, 2,4 г ароматизатора Мята, 367,1 г сорбитола, 15 г стеарата магния. После смешивания компонентов и таблетирования из смеси компонентов были получены таблетки двояковыпуклой формы с диаметром 12 мм, вес таблетки 0,75020,0034 г. Тестированиедля разовой дозы (2 жевательные таблетки) показало, что вес образующегося альгинатсодержащего рафта был равен 23,3 г, а КНА составила 10,2 мэкв. Источники информации 1. Патент 1524740, МПК 761 31/715, 33/00, 1978. 2. Патент 4414198, МПК 723 9/00,61 9/46, 1983. 3..- ., ,.,1991. - Р. 127. 4. Патент 5112813, МПК 761 33/08 33/10 47/36, 1992. 5. Патент 5036057, МПК 761 9/00 9/46, 1991. 6. Патент 4744986, МПК 761 33/10, 33/08, 1988. 7. Патент 4 869902, МПК 761 33/00, 9/00, 1989. 8. Патент 85/04806, МПК 761 31/715, 33/00, 33/08, 33/10, 1985. 4 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5