Способ получения 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонов

(51)07 401/06 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(73) Патентообладатель ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ гдеозначает фтор, хлор, бром или водород, - пиридил, пиразинил или пиримидинил,отличающийся тем, что замещенные соли фталидил-3-трифенилфосфония общей формулы гдеозначает фтор, хлор, бром или водород,подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы 9213 1 2007.04.30 в присутствии основания, затем осуществляют взаимодействие с гидратом гидразина, при необходимости, в кислой среде. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют амины или гидроксиды щелочных либо щелочноземельных металлов. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие с гидратом гидразина и последующую обработку реакционной смеси с использованием ангидрида уксусной кислоты или уксусной кислоты. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют 1-1,1 эквивалента гидрата гидразина и осуществляют последующую обработку реакционной смеси с использованием 0,1-0,3 эквивалента ангидрида уксусной кислоты. Настоящее изобретение относится к способу получения 4-(гетероарилметил)галоген 1(2 Н)-фталазинонов. 4-(гетероарилметил)галоген-1(2 Н)-фталазиноны, прежде всего 4-(4-пиридилметил)1(2 Н)-фталазинон, являются ценными, образующимися при получении производных фталазина промежуточными продуктами, которые обладают представляющими большой интерес для фармакологии свойствами, такими, например, как ингибирование ангиогенеза( 98/35958), ингибирование цГМФ-фосфодиэстеразы (ЕР 0722936) и ингибирующее воспаления и понижающее кровяное давление действие (2021195), и которые тем самым открывают новые возможности по терапии различных заболеваний, прежде всего для лечения рака и болезней сердца. Так, например, 4-(4-пиридилметил)-1(2 Н)-фталазинон получают по известному на сегодняшний день методу, основанному на проведении реакции между ангидридом фталевой кислоты и 4-метилпиридином при приблизительно 200 С и на последующем взаимодействии полученного продукта конденсации (-пирофталона) с избытком гидразина при 130 С (- 1061788). К недостаткам этого метода относятся низкий выход(менее 50 ) и низкое качество продукта и прежде всего очень высокая температура, необходимая для проведения реакции конденсации, что крайне затрудняет проведение этого метода в промышленном масштабе. В другом варианте 4-(4-пиридилметил)-1(2 Н)-фталазинон можно получать путем конденсации фталида с 4-пиридинальдегидом в присутствии метилата натрия и последующим взаимодействием между полученным 2-(4(1 Н)-пиридинилиден)-4,5,6,7-тетрагидроинден-1,3 дионом и используемым в большом избытке (16 экв.) гидразином при 130 С ( 98/35958). Выход продукта после проведения этих двух стадий составляет приблизительно 40 от теоретического. Серьезные проблемы при осуществлении этого метода связаны с необходимостью использовать большой избыток канцерогенного гидразина и проводить реакцию при температуре, превышающей температуру его разложения (приблизительно 120 С). Одновременно при переработке и выделении продукта практически не удается соблюдать очень низкие предельно допустимые нормы содержания гидразина в воздухе (ПДК, предельно допустимая концентрация, составляет 0,008 част./млн) или в сточных водах. Из заявки 99/32456 известна реакция, которую, однако, проводят с приблизительно 100-кратным избытком гидразина и при температуре, близкой к температуре разложения гидразина (приблизительно 120 С). Поэтому проведение этого способа в промышленном масштабе связано с большими проблемами. Кроме того, выход продукта при этом сравнительно низкий. С учетом вышеизложенного в основу изобретения была положена задача разработать простой в осуществлении способ получения 4-(гетероарилметил)галоген-1(2 Н)-фталазинонов, прежде всего 4-(4-пиридилметил)-1(2 Н)-фталазинона, который позволил бы избежать технических и технологических проблем (реакция при 200 С), а также проблем, связан 2 9213 1 2007.04.30 ных с техникой безопасности (нагревание гидразина до 130 С) и охраной окружающей среды (большой избыток гидразина), присущих известным способам. Предлагаемый в изобретении способ позволяет устранить известные недостатки. Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения 4-(гетероарилметил)галоген-1(2 Н)-фталазинонов общей формулы где 1 обозначает фтор, хлор, бром или водород, а А обозначает пиридин, пиразин или пиримидин, отличающийся тем, что замещенные соли фталидил-3-трифенилфосфония общей формулы где 1 обозначает фтор, хлор, бром или водород, подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы-,(,) гдеобозначает пиридин, пиразин или пиримидин,в присутствии основания и затем проводят реакцию с гидратом гидразина при необходимости в кислых условиях. Остаток 1, при условии, что он представляет собой галоген, может находиться в любом положении фенильного кольца в пиназиноновой системе, т.е. в положении 1, 2, 3 или 4. В качестве пригодных для этой цели остатков А можно назвать пиридин, пиримидин или пиразин. Пригодными для указанной цели альдегидами являются, например, 2-, 3- или 4 пиридинальдегид, 2-метил-4-пиридинальдегид, 3-метил-4-пиридинальдегид, 4-пиримидинальдегид, 5-пиримидинальдегид, 3-пиразинальдегид или 4-пиразинальдегид. Таким образом, целевой продукт можно получать, например, взаимодействием соли фталидил-3-трифенилфосфония с 4-пиридинальдегидом в присутствии основания (основное вспомогательное вещество), последующей реакцией с гидратом гидразина и кислотной обработкой реакционной смеси. Поставленная в изобретении задача решается, в частности, с помощью способа, предусматривающего взаимодействие солей фталидил-3 трифенилфосфония с 4-пиридинальдегидом, осуществляемое в соответствующем растворителе в присутствии основания (основное вспомогательное вещество), последующую реакцию с 1-1,1 экв. гидрата гидразина и дальнейшую обработку реакционной смеси 0,1-0,3 экв. ангидрида уксусной кислоты. 9213 1 2007.04.30 Для выделения продукта реакционную смесь смешивают с водным раствором кислоты, отгоняют растворитель, отфильтровывают выпавший в осадок трифенилфосфин и фильтрат подщелачивают. При этом происходит осаждение целевого продукта, который после фильтрации и сушки получают с высокой степенью чистоты и высоким выходом(95-98 от теоретического). В качестве растворителей, используемых при проведении реакции, пригодны органические растворители, такие, например, как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, метанол, этанол или диметилформамид. В качестве оснований применяют органические основания,такие как амины, например триэтиламин, этилдиизопропиламин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат магния либо их гидроксиды. Продолжительность реакции превращения солей фталидил-3-трифенилфосфония составляет 1 ч при 40 С, а реакции взаимодействия с гидразином - от 7 до 14 ч при температуре в интервале от 50 до 70 С. Применяемые в качестве эдуктов соли фталидил-3-трифенилфосфония (бромиды и хлориды) можно легко получать по известным из литературы методам (.. 1972, 391 . . . 1973, 4164). К преимуществам предлагаемого в изобретении способа в отличие от способов, известных из уровня техники, относятся более мягкие условия проведения реакции, существенно более высокий выход целевого продукта (более 90 ) и прежде всего применение стехиометрических количеств гидразина. При этом реакции протекают до полного завершения и в замкнутой системе, в результате чего перед переработкой гидразин в реакционной смеси практически отсутствует (реакция, осуществляемая по так называемому методу проведения реакций в одном реакционном аппарате). Тем самым исключается опасность работы с этим канцерогенным веществом. Примеры выполнения. Пример 1. Получение 4-(4-пиридилметил)-фталазинона 500 г хлорида фталидил-3-трифенилфосфония (1,160 моля) суспендируют в 2250 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Затем при 5 С добавляют 110,7 мл 4-пиридинальдегида (124,2 г,1,160 моля), после чего к белой суспензии порциями добавляют 161,7 мл триэтиламина(117,4 г, 1,160 моля). По окончании процесса добавления триэтиламина реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при 40 С, после чего смешивают с 62,0 мл гидрата гидразина (63,9 г, 1,276 моля) и перемешивают в течение 8 ч при 70 С. После этого к смеси добавляют 32,7 мл ангидрида уксусной кислоты (35,5 г, 0,348 моля) и продолжают перемешивать в течение 2,5 ч при 20 С. Затем реакционную смесь вначале смешивают с 1500 мл воды, а затем с 367 мл 4 М раствора серной кислоты. Далее из этой смеси под вакуумом отгоняют приблизительно 2500 мл смеси ТГФ/вода. Полученную суспензию фильтруют через стеклянную фритту. Фильтрат смешивают с 50 -ным раствором гидроксида натрия до достижения рН раствора 8,0 (приблизительно 185 мл). Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают 450 мл воды и сушат при 60 С. Таким путем получают 264,2 г (96 от теории) твердого вещества со слегка желтоватой окраской. пл 193-194 С, МС(Е)(МН) 242. Другие производные получают аналогичным образом. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4