Способ лечения вторичной меланомы кожи

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ(71) Заявитель Григорович Николай Александрович(72) Автор Григорович Николай Александрович(73) Патентообладатель Григорович Николай Александрович(57) Способ лечения вторичной меланомы кожи, включающий сенсибилизацию больного к вакцине БЦЖ с последующим введением этой вакцины в область метастазов, отличающийся тем, что сначала проводят иммунокоррекцию с помощью левамизола, вакцину БЦЖ вводят в область каждого метастаза в дозе по 0,5 мг, при этом проводят лечение путем приема индометацина, средств, стимулирующих тканевое дыхание, и циклофосфана,затем после видимого исчезновения метастазов в зоне каждого из них вновь индуцируют реакцию иммунного воспаления путем внутривенного введения больному 100 мкг туберкулина в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия, а затем после исчезновения местных и общей воспалительных реакций 6 раз в сутки на протяжении 7 суток местно на зоны гало, соответствующие областям метастазов, и на расстоянии 4 см по их периферии наносят 2,5 раствор 5-фторурацила в 50 -ном диметилсульфоксиде. Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и касается консервативного лечения больных с далеко зашедшей опухолью - вторичной меланомой кожи. Известно, что одним из наиболее эффективных методов лечения вторичной меланомы кожи с множественными метастазами опухоли является метод биотерапии, основанный на индукции в каждом метастазе опухоли реакции воспаления на иммунной основе 1, 2. Чем более выражена воспалительная реакция в зоне метастаза, тем более выражен некроз его и гибель всей массы опухолевых клеток. Речь идет по сути о методе неспецифической активной иммунотерапии. Несмотря на появление новых химиотерапевтических препаратов разных классов и их различных сочетаний для лечения этой категории онкологических больных, хороших результатов лечения меланомы кожи на этой стадии не удавалось получить. Не столь эффективны и другие методы биотерапии, используемые для лечения этой категории больных, например, методы активной специфической иммунотерапии аутологичными опухолевыми клетками, методы лечения с применением моноклональных антител против антигенов опухолевых клеток или методы, основанные на введении в метастазы опухоли цитокинов 3. 9085 1 2007.04.30 Практический опыт показал, что наилучшие результаты лечения больных вторичной меланомой кожи, подвергнутых неспецифической активной иммунотерапии вакциной БЦЖ, были получены в тех случаях, когда в местах кожи, в которых были метастазы, повторно индуцировали воспаление на иммунной основе, вводя внутривенно пациенту небольшие дозы туберкулина, индуцируя в местах метастазов меланомы реакцию воспламенения на иммунной основе, а спустя 2-3 недели после стихания воспалительной реакции эти участки кожи подвергали воздействию химиопрепарата 5-фторурацила,растворенного в универсальном проводнике - диметилсульфоксиде (ДМСО). Подвергнутые такому лечению больные оказались излеченными как по результатам клинического наблюдения, так и по данным динамики опухолевых маркеров. Разработаны способы профилактики возможных осложнений при этом виде лечения 4. Прототипом предлагаемого способа является способ лечения больных вторичной меланомой кожи путем сенсибилизации больного к вакцине БЦЖ и последующего введения этой вакцины в область метастазов, описанный в 5. Ранее было показано, что успешность биотерапии зависит от выраженности воспалительной реакции, индуцируемой в зоне каждого метастаза. В способе 5 используется усиление противовоспалительного потенциала больного и снижение способности к пролиферации и формированию опухолевого зачатка из клеток минимально оставшейся меланомы. Задачей предлагаемого способа является снижение опасности для больного метода лечения в связи с повторным введением вакцины БЦЖ, улучшение результатов лечения(увеличение числа радикально излеченных больных этой категории). Для решения поставленной задачи в способе лечения вторичной меланомы кожи,включающем сенсибилизацию больного к вакцине БЦЖ с последующим введением этой вакцины в область метастазов, сначала проводят иммунокоррекцию с помощью левамизола, вакцину БЦЖ вводят в область каждого метастаза в дозе по 0,5 мг, при этом проводят лечение путем приема индометацина, средств, стимулирующих тканевое дыхание, и циклофосфана, затем после видимого исчезновения метастаза в зоне каждого из них вновь индуцируют реакцию иммунного воспаления путем внутривенного введения больному 100 мкг туберкулина в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия, а затем после исчезновения местной и общей воспалительных реакций 6 раз в сутки на протяжении 7 суток местно на зоны гало, соответствующие областям метастазов, и на расстоянии 4 см по их периферии наносят 2,5 -ный раствор 5-фторурацила в 50 -ном диметилсульфоксиде. В дальнейшем пациент получает противовоспалительную терапию, направленную на ингибицию ангиогенеза в возможном опухолевом зачатке и снижение активности протеаз возможно оставшихся опухолевых клеток и стимуляцию их апоптоза. Предлагаемый способ лечения не связан с развитием таких осложнений, как некротизация кожи в области бывших метастазов или сенсибилизация к 5-фторурацилу с развитием реакции вторичного воспаления. С целью предупреждения развития синдрома внутрисосудистого свертывания крови перед внутрикожным введением вакцины и внутривенным введением туберкулина больному на протяжении двух суток дают по 50 мг препарата курантил (персантин) и двое суток после стихания воспалительной реакции. Результатом применения нового способа является излечение от меланомы всех больных. Способ осуществляют следующим образом. Больному, прошедшему курс активной неспецифической вакцины БЦЖ, которому после сенсибилизации к этому препарату в каждый метастаз вводят по 0,5 мг вакцины, после стихания реакции воспаления, некротизации и распада метастатических опухолей и заживления кожных дефектов, вводят внутривенно 100 мл изотонического раствора хлорида натрия, содержащего 0,1 мл туберкулина. Спустя 30-60 мин развивается пирогенная реакция с развитием в зонах метастаза опухоли выраженной реакции воспаления на иммунной основе (ГЗТ в виде локального покраснения и припухания мест введения вакцины БЦЖ в метастазы опухоли). После стихания общей и местной воспалительной реакций и нормализации деятельности основных 2 9085 1 2007.04.30 физиологических систем организма (ВНД, ССС, ДС и системы пищеварения) места поверхности кожи, соответствующие зоне гало, и по окружности на расстоянии 4 см по периферии подвергают повторной многократной обработке 2,5 -ным раствором 5-фторурацила в 50 -ном диметилсульфоксиде. Раствор этого химиопрепарата наносят на указанные участки мягкой кисточкой 6 раз в сутки на протяжении 7 дней. Затем нанесенному препарату дают высохнуть на воздухе. Последний готовят следующим образом. Официнальный ампулированный 5 -ный раствор 5-фторурацила (5 мл) набирают в шприц, в который предварительно был набран 100 -ный раствор диметилсульфоксида. Содержимое шприца перемешивают путем повторного переворачивания его и переливают в медицинский флакон объемом 10 мл. Полученный препарат хранят при комнатной температуре. Ниже приведен пример использования предложенного способа. Пример. Больная З.Л.И., 41 года. Диагноз меланома кожи левой голени 410. Состояние после комбинированного лечения со свободной пластикой операционного дефекта аутокожей в 1987 г. и операцией Дюкена. Окончание клинической ремиссии в 1998 г., генерализация опухолевого процесса, множественные метастазы меланомы в кожу левой голени и левого бедра. 1-ый этап лечения создание вокруг метастазов опухоли полей активированных макрофагов. Для этого в кожу возле каждого из метастазов опухоли было введено по 50 мкг туберкулина. 2-ой этап введение циклофосфана с целью подавления Т-лимфоцитов-супрессоров внутримышечно в дозе 3 мг/ кг массы спустя 7 дней после предыдущего этапа, назначение приема индометацина по 25 мг 4 раза в сутки и курантила (персантина) по 25 мг 3 раза в сутки на протяжении 3 суток. 3-ий этап через 3 суток в каждый из метастазов опухоли вводят по 0,5 мг вакцины БЦЖ в объеме 0,3 мл изотонического раствора. После этого в каждом из метастазов опухоли развилась выраженная реакция гиперчувствительности замедленного типа на иммунной основе. В течение 10 дней метастазы опухоли нагноились и изъязвились. Раневая поверхность очистилась и зажила. С последующего (4-ого) этапа использовались новые элементы предлагаемого способа лечения. 4-ый этап через 20 дней на фоне трехкратного приема больной курантила (персантина) проводилась индукция реакции воспаления на иммунной основе в зоне бывших метастазов опухоли путем внутривенного введения 100 мкг туберкулина, растворенного в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия. После озноба и подъема температуры до 39,5 С спустя 12-24 ч в местах введения вакцины БЦЖ в зоне каждого метастаза появилась выраженная реакция ГЗТ (реакция возгорания). Проводилась инфузионная и лекарственная терапия, направленная на поддержание гомеостаза и профилактику осложнения (гемодез, 5 -ная глюкоза, сульфокамфокаин). Спустя 2 суток состояние больной нормализовалось, температура снизилась до нормы. Нарушений физиологических функций не наблюдалось. 5-ый этап после стихания местной и общей реакций на каждый из метастазов опухоли 4 раза в сутки наносили кисточкой 2,5 -ный раствор 5-фторурацила в 50 -ном диметилсульфоксиде. Нанесенный раствор высыхал, и на это же место препарат наносили вновь. Такая процедура лечения длилась на протяжении 7 суток. Сенсибилизации к наносимому на кожу химиопрепарату не наблюдалось. На месте бывших метастазов спустя месяц после окончания нанесения на кожу смеси 5-фторурацила в диметилсульфоксиде развились участки побледнения кожи (гало). В области левой ноги признаков рецидива меланомы нет. 3 9085 1 2007.04.30 Источники информации 1. Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Неспецифическая иммунотерапия вакциной БЦЖ при далеко зашедших формах меланомы // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Вып. 7. - Мн., 1977. - С. 46-49. 2. Григорович Н.А., Жаврид Э.А., Фрадкин С.З. Новый способ биотерапии больных генерализованной меланомой кожи // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. - Мн., 1996. - С. 322-332. 3. Хансон Х.П. и др. Биотерапия злокачественных новообразований // Труды 111 съезда онкологов СНГ. Т. 1. - Мн, 2004. - С. 46-51. 4. Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Нодельсон С.Е. Лечение осложнений, возникающих при иммунотерапии вакциной БЦЖ больных злокачественными заболеваниями // Вопросы онкологии. - 1984. -7. - С. 102-106. 5. Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Реактивность к туберкулину и типы реакций узлов меланомы в коже и в подкожной клетчатке на внутриопухолевое введение вакцины БЦЖ // Здравоохранение Белоруссии. - 1977. -3. - С. 23-25. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4