Способ получения 6-метоксиникотинового альдегида

(51)07 213/48 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Ковганко Николай Владимирович Чернов Юрий Германович Сурвило Владимир Леонидович Кашкан Жанна Николаевна включающий превращение никотиновой кислоты в гидрохлорид хлорангидрида, его взаимодействие с пентахлоридом фосфора, метанолиз полученного гидрохлорида 3-трихлорметилпиридина в щелочных условиях и кислый гидролиз полученного диметилацеталя 6-метоксиникотинового альдегида, при этом весь процесс получения проводят без выделения и очистки промежуточно образующихся веществ. Альдегид 1 является промежуточным веществом при получении 2-хлор-5-хлорметилпиридина 1. 2-Хлор-5-хлорметилпиридин широко используется для производства имидаклоприда, тиаклоприда, ацетамиприда и нитенпирама, относящихся к инсектицидам группы неоникотиноидов 2. Известно несколько способов получения 6-метоксиникотинового альдегида 1. Известен способ получения 6-метоксиникотинового альдегида 1 из никотиновой кислоты 2 3. Способ включает несколько химических стадий и промежуточное образование нескольких веществ, из которых два - 3-трихлорметилпиридин 3 и 2-метокси-5 бис(метокси)метилпиридин 4 - выделяются в чистом виде. По данному способу исходную никотиновую кислоту 2 сначала подвергают реакции с пентахлоридом фосфора с образованием гидрохлорида 3-трихлорметилпиридина, который затем превращают в свободный 3-трихлорметилпиридин 3 в результате реакции с раствором гидроксида натрия. Выход 3 трихлорметилпиридина 3 составляет 64 . Далее 3-трихлорметилпиридин 3 реагирует с метоксидом натрия в метаноле с образованием с выходом 73 диметилацеталя 4. На последнем этапе синтеза диметилацеталь 4 гидролизуют концентрированной соляной кислотой в тетрагидрофуране до целевого 6-метоксиникотинового альдегида 1. Выход на последней стадии в работе 3 не указан, однако, даже если предположить, что он количественный, то по данному способу общий выход альдегида 1 из никотиновой кислоты 2 не может превышать 47 . Основным недостатком данного способа 3 является низкий общий выход целевого соединения 1. Вторым недостатком способа 3 является сложность процесса получения нужного альдегида 1. Это обусловлено необходимостью выделения промежуточных соединений 3 и 4 из реакционных смесей в чистом виде. Для этого выделения используются такие процессы, как экстракция реакционной смеси органическими растворителями, сушка экстрактов безводным сульфатом магния и очистка соединений 3 и 4 методом фракционной перегонки в вакууме. К недостаткам обсуждаемого способа следует отнести также необходимость применения большого количества пентахлорида фосфора на стадии превращения никотиновой кислоты 2 в 3-трихлорметилпиридин 3. Данный реагент используется как для превращения никотиновой кислоты в хлорангидрид, так и для последующего перевода хлорангидрида в трихлорпроизводное 3. 1. 2 2. 3, 2 Известен еще один способ получения 6-метоксиникотинового альдегида 1 из никотиновой кислоты 5 1 (прототип). По нему исходная никотиновая кислота 2 на первой стадии реагирует с тионилхлоридом с образованием гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты, который далее без выделения подвергается взаимодействию с трихлоридом фосфора и хлором (данные вещества в реакционной смеси реагируют с образованием пентахлорида фосфора) с образованием гидрохлорида 3-трихлорпиридина. Последний непо 2 8492 1 2006.10.30 средственно в реакционной смеси в результате нейтрализации карбонатом натрия превращается в свободный 3-трихлорметилпиридин 3, который выделяется в чистом виде. Выход соединения 3 из никотиновой кислоты 2 по способу 1 составляет 89 . Далее соединение 3 подвергают реакции с гидроксидом натрия в метаноле и образовавшийся при этом диметилацеталь 4 без выделения из реакционной смеси гидролизуют соляной кислотой до целевого альдегида 1. Выход соединения 1 из 3-трихлорпиридина 3 по данным патента 1 составляет 78,5 , а общий из никотиновой кислоты 2-70 . Основным недостатком способа-прототипа 1 является сложность процесса получения нужного альдегида 1. Это обусловлено необходимостью выделения промежуточного вещества 3 в чистом виде. Для такого выделения, как и в способе 3, используются экстракция реакционной смеси органическими растворителями, сушка экстракта безводным сульфатом магния и очистка соединения 3 методом фракционной перегонки в вакууме. Задача изобретения - упрощение процесса получения 6-метоксиникотинового альдегида 1 и увеличение его выхода. Она достигается заявляемым способом получения 6-метоксиникотинового альдегида 1. По данному способу вначале при действии на исходную никотиновую кислоту 2 хлорирующих агентов, истользуемых обычно для получения хлорангидридов, образуется хлорангидрид никотиновой кислоты в виде гидрохлорида, который далее непосредственно в реакционной смеси подвергается взаимодействию с пентахлоридом фосфора до гидрохлорида 3-трихлорпиридина. Последнее вещество без выделения и очистки реагирует с раствором щелочи в метаноле и полученный диметилацеталь 6-метоксиникотинового альдегида 4 без выделения из реакционной смеси гидролизуется раствором кислоты с образованием целевого альдегида 1, который выделяется обычными методами. По заявляемому способу в качестве хлорирующих агентов на первой стадии для перевода никотиновой кислоты в гидрохлорид хлорангидрида никотиновой кислоты могут быть использованы тионилхлорид, сульфурилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксалилхлорид, фосген и другие хлорирующие агенты, применяемые для синтеза хлорангидридов кислот. В качестве щелочей при метанолизе гидрохлорида 3-трихлорпиридина по заявляемому способу могут использоваться гидроксид натрия, гидроксид калия или другие растворимые щелочи. Для кислого гидролиза диметилацеталя 4 могут быть применены различные сильные неорганические кислоты, например соляная. 1. 2 2. 53. ,4. По заявляемому методу целевой 6-метоксиникотиновый альдегид 1 получается с высоким выходом. Его основное отличие от прототипа состоит в том, что все процессы получения 6-метоксиникотинового альдегида из никотиновой кислоты проводят без выделения и очистки промежуточно образующихся веществ. Это стало возможным в результате того, что в заявляемом способе в реакцию метанолиза вводится не свободный 3 трихлорметилпиридин, а его гидрохлорид, который сразу получается в результате последовательного взаимодействия никотиновой кислоты с хлорирующим агентом и пентахлоридом фосфора. Это дает возможность по заявляемому способу не выделять из реакционной смеси 3-трихлорметилпиридин 3, а сразу вводить его в реакцию метанолиза в присутствии щелочей и, тем самым, во-первых, значительно упростить процесс получения 6-метоксиникотинового альдегида 1 и, во-вторых, избежать дополнительного применения по сравнению со способом-прототипом 1 органических растворителей и осушителей. 3 8492 1 2006.10.30 Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Однако возможности применения заявляемого способа получения 6-метоксиникотинового альдегида 1 этим примером не ограничиваются. Пример. К 120 мл тионилхлорида добавляют порциями в течение 10 мин 62,5 г (0,5 моль) никотиновой кислоты 2. Полученную смесь нагревают при 50-55 С в течение 20 мин, затем температуру поднимают до 100-110 С и тионилхлорид отгоняют сначала при обычном давлении, затем в вакууме. К остатку добавляют 104,0 г пентахлорида фосфора и реакционную смесь выдерживают при 143-148 С в течение 1 ч. Затем из реакционной смеси при нормальном давлении отгоняют оксихлорид фосфора. К полученному темно-красному маслообразному остатку добавляют гептан и смесь перемешивают при нагревании в течение 1 ч. Гептановый слой удаляют, остаток растворяют в 60 мл метанола. Полученную смесь прибавляют при перемешивании к кипящему раствору 100 г гидроксида натрия в 450 мл метанола в течение 35 мин. Смесь перемешивают при нагревании в течение 6 ч,после чего добавляют дополнительно 10 г гидроксида натрия и перемешивают при нагревании еще в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 90 мл 24 -ной соляной кислоты и оставляют на двое суток при температуре 12-14 С. Осадок отфильтровывают,из полученного раствора отгоняют метанол, после чего к смеси добавляют 50 мл 24 -ной соляной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Соляную кислоту нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия, после чего реакционную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Метиленхлорид отгоняют на роторном испарителе. Получают 43,0 г (0,36 моль) альдегида 1. Выход 72 . Т. пл. 47-49 С (гексан), лит. т. пл. 47-49 С 1, 43-44 С 3. ИК спектр (КВ, см-1) 1700 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4