5-карбоксипентиламмониевая соль 6-Na-карбоксилцеллюлозы, обладающая кровоостанавливающим действием

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНтР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОИ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявители Учреждение Белорусского государственного университета Научно-исследовательский институт физико-химических проблем Государственное ведущее высшее учебное учреждение Белорусский государственный медицинский университет Республиканское унитарное предприятие Борисовский завод медицинских препаратов (ВУ)(72) Авторы Юркштович Татьяна Лукинична Костерова Раиса Ивановна Бычковский Павел Михайлович Леонович Сергей Иванович Кондратенко Геннадий Георгиевич ДраниЦа Вячеслав Викторович Печурова Людмила Ивановна Хлебникова Татьяна Владимировна (ВУ)(73) Патентообладатели Учреждение Белорусского государственного университета Научно-исследовательский институт физико-химических проблем Государственное ведущее высшее учебное учреждение Белорусский государственный медицинский университет Республиканское унитарное предприятие Борисовский завод медицинских препаратов (ВУ)х - степенЬ замещения по группам СООЫа, х 0,45 1,0у - степенЬ замещения по катионам 5-карбоксипентиламмония, у 0,3 1,0,обладающая кровоостанавливающим действием.ИЗОбрСТСНИС ОТНОСИТСЯ К области бИОЛОГИЧССКИ активных СОЕДИНЕНИЙ, касается 5 карбоксипентиламмониевой СОЛИ б-Ыа-карбоксилцеллюлозы И МОЖСТ бЫТЬ использовано В МСДИЦИНС В качестве препаратов, обладающих кровоостанавливающим ДСЙСТВИСМ, В частНОСТИ В ХИРУРГИИ, травматологии, стоматологии, ГИНСКОЛОГИИ ДЛЯ остановки КрОВОТСЧС В 16157 С 1ний любой этиологии И в том числе для эндоскопической остановки внутренних кровотечений (желудочно-кищечнь 1 х, легочных И др.) без хирургического вмещательства.В настоящее время для эндоскопической остановки внутренних кровотечений из желудочно-кищечного тракта используется этиловый спирт, которым обкалывают источники кровотечения, вызывая компрессию кровоточащих сосудов (в частности, желудка).Однако в местах введения этилового спирта возникает воспалительная реакция и раздражение тканей 1. Кроме того, при его применении возникают рецидивы кровотечения 2.х - степень замещения по карбоксильным группам, х 0,45 1,0у - степень замещения по катионам 5 карбоксипентиламмония, у 0,31,0.5-карбоксипентиламмониевую соль 6-карбоксилцеллюлозь 1 используют для остановки поверхностных наружных, глубоких наружных и паренхиматозных кровотечений 3. Однако препарат обладает раздражающим действием при контакте с поврежденными тканями организма и не растворяется в воде и других растворителях, в связи с чем при использовании его для остановки внутренних кровотечений требуется хирургический доступ для нанесения на источник кровотечения.Задачей изобретения является создание кровоостанавливающего препарата, не обладающего раздражающим действием и обеспечивающего высокую эффективность при остановке внутренних кровотечений без хирургического вмещательства.Поставленная задача рещается тем, что, согласно изобретению, в качестве кровоостанавливающего препарата предложена 5-карбоксипентиламмониевая соль б-Ыа-карбоксилцеллюлозы общей формулых - степень замещения по группам СООЫа, х 0,451,0у - степень замещения по катионам 5 карбоксипентиламмония, у 0,31,0.Получение 5-карбоксипентиламмониевой соли б-Ыа-карбоксилцеллюлозы, указанной общей формулы, осуществляли путем окисления целлюлозы двуокисью азота, проведением процесса взаимодействия окисленной целлюлозы с 6-аминогексановой кислотой, растворением 5-карбоксипентиламмониевой соли 6-карбоксилцеллюлозь 1 в водном растворе МаОН, доведением рН до 6,8-7,5 и последующим лиофильным высушиванием.В качестве исходных материалов для получения заявляемого средства использовали хлопковую целлюлозу в виде трикотажного полотна, марли, бязи и др.100 г целлюлозы помещали в автоклав, который герметизировали и вакуумировали до остаточного давления 0,3-0,5 атм., после чего в автоклав подавали 250 мл жидкой двуокиси азота и нагревали до температуры 36-45 С. После достижения в автоклаве температурь 1 36-45 С проводили процесс окисления в течение 0,5-1,5 ч. По окончании окисления полученную окисленную целлюлозу отмывали дистиллированной водой до исчезновенияв промывных водах реакции на ЫО 2 Й, НО - ионы и определяли в ней содержание(Ссоон) должно составлять 12,0-25,5 мас. . Степень замещения (СЗ) окисленной целлюлозы по карбоксильным группам рассчитывали по формуле162 ССООН 45 ОО 14 ССОоН где Ссоон - содержание карбоксильных групп в окисленной целлюлозе, .В 4-10 л 0,5-3,0 -Ного раствора 6-аминогексагеновой КИСЛОТЫ добавляли 0,005-0,25 л 1 н раствора хлористоводородной КИСЛОТЫ до рН 4-7,5 И в полученный раствор вносили 100 г окисленной целлюлозы. Процесс взаимодействия проводили в течение 2-4-х Ч при комнатной температуре и периодическом перемешивании. Полученную 5-карбоксипентиламмониевую соль 6-карбоксилцеллюлозь 1 извлекали из раствора и сушили на воздухе. В полученном препарате методом Къельдаля определяли содержание азота. Степень замещения по катионам 5-карбоксипентиламмония (у) рассчитывали по формулеЗатем 100 г 5-карбоксипентиламмониевой соли 6-карбоксилцеллюлозь 1 помещали в 1 л раствора, содержащего 5-12 г ЫаОН, выдерживали до полного растворения, доводили рН до 7,0-7,5 и лиофильно высушивали.Содержание На в 5-карбоксипентиламмониевой соли б-Ыа-карбоксилцеллюлозы определяли методом пламенной фотометрии.Молекулярную массу полученных препаратов определяли методом гель-хроматографии,исходя из которой рассчитывали степень полимеризации (п).Полученные препараты проанализированы также методом ИК-спектроскопии с применением спектрометра 5 ресогб-751 К. В спектрах проявляются интенсивные полосы поглощения 1430 и 1610 см 1 симметричных и асимметричных валентных колебаний карбоксилат-ионов, что однозначно свидетельствует о солеобразовании.Условия получения и состав полученных соединений приведены в таблице.Кровоостанавливающее действие изучали на модели острого гастродуоденального кровотечения, вызываемого нарушением целостности внутренности стенки желудка крыс. Животным (12 Штук) с гастродуоденальным кровотечением область источника обкалывали 10 нь 1 м водным раствором 5-карбоксипентиламмониевой соли б-Ыа-карбоксилцеллюлозы. Остановка кровотечения наступала сразу же после введения соединения. Рецидивов кровотечения не наблюдалось. Гистологические исследования проведены в динамике 28 суточного эксперимента с забоем животных на 1, 3, 7, 14 и 28 сутки после введения раствора заявляемого соединения. Гистологические препараты окращивали гематоксилинэозином и по Ван-Гизону. Установлено, что введение заявляемого соединения в стенку желудка не вызывает отрицательной тканевой реакции и способствует благоприятному течению биологических процессов в области применения.При значении х 0,45 заявляемое соединение не растворяется в воде, а следовательно, и не может быть использовано для остановки внутренних кровотечений без хирургического вмешательства. При значении у 0,3 и п 10 заявляемое соединение не обеспечивает достаточной степени гемостаза. Значения х и у равные 1 являются предельно допустимыми.Таким образом, заявляемое соединение не обладает раздражающим действием и обеспечивает высокую эффективность при остановке внутренних кровотечений без хирургического вмешательства.Условия получения Состав получаемого соединения Конц. рН расат а В емя Не р ур р твора ЫаОН,П/П окисле- окисл., 071. ПытелЬ Е.В., Эндоскопический инъекционный Метод остановки острых гастроДуо ДеналЬных кровотечений эскополоМ // Москва - 1996 с. 18, автореф. Дисс. канд. Мед. наук. 2. Раэси О., Вгишсй А., Аса 1 огс 111 1. Т 11 е Ейесг оГ епбозсорйс Ьешозгазйз шин А 11 о 11 о 1 опНе шоггаейгу Кате оГ Ыопчаг 1 сеа 1 Прет газггойпгезгшгп Нешоггпаге // Епбозсору. - 1989. У.21.- Р. 53-55. 3. Патент РБ 3047, МПК 6 А 61 К 31/715, 1999.Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.