Способ лечения злокачественных опухолей брюшной полости

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ(73) Патентообладатель Валецкий Валерий Леонтьевич(57) 1. Способ лечения злокачественных опухолей органов брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию с помощью иммобилизированного цитостатика на твердом сорбенте, отличающийся тем, что интраоперационную обработку осуществляют в течение времени, достаточного для равномерного распределения цитостатика по брюшной полости, цитостатик используют в порошкообразной форме, в качестве сорбента применяют полиметилсилоксан. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраоперационную обработку осуществляют мануально в течение 5-10 мин. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве цитостатика используют фторурацил. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве цитостатика используют адриабластин. Заявляемое изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и хирургии. В качестве прототипа выбран способ лечения злокачественных опухолей брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную химиотерапию с помощью иммобилизированного цитостатика на твердом сорбенте - древесном угле 1. Недостатками прототипа являются использование в качестве сорбента частиц древесного угля, которые являются крупнодисперсными (до 120 мкм), что может вызывать воспалительные реакции со стороны брюшины и приводить к осумкованию препарата, образованию гранулем инородного тела недостаточная биоинертность, так как частицы древесного угля являются раздражающим фактором. Задачей изобретения являлось устранить явления осумкования, возможности возникновения химического раздражения и воспалительных реакций как под влиянием цитостатиков, так и сорбента, а также предотвратить иммунодепрессивное влияние цитостатиков на иммунитет. Для решения поставленной задачи лечение опухолей брюшной полости осуществляют путем внесения изменения в доставку цитостатиков в брюшную полость, существенного сокращения времени их доставки, а также изменение типа сорбента, в известные стадии лечения, включающие оперативное лечение и интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию, которую проводят цитостатиком на твердом сорбенте - полиметилсилоксане, а именно в брюшную полость вносят 2,5-3,0 иммобилизированного фторурацила и 40-80 мг иммобилизированного адриабластина,при этом интраоперационную обработку могут осуществлять мануально в течение 5-10 минут. Согласно изобретению 4049 1 1) доставку иммобилизированного цитостатика в брюшную полость осуществляют непосредственно после завершения операции, до наложения швов на рану 2) внесение иммобилизированного цитостатика интраоперационно в брюшную полость позволяло начинать химиотерапию сразу с момента наложения швов на рану 3) применение иммобилизированных цитостатиков интраоперационно не удлиняло продолжительности операции 4) в отличие от способа-прототипа, в котором использовали суспензию иммобилизированного цитостатика на частицах древесного угля, который в связи с его крупнодисперсностью и низкой биоинертностью может вызывать воспалительную реакцию, что отсутствует в заявляемом способе, так как дисперсность частиц полиметилсилоксана составляет до 20 мкм, а древесного угля - до 120 мкм. Биоинертность полиметилсилоксана несопоставимо выше, чем древесного угля, сам полиметилсилоксан обладает противовоспалительными и сорбционно-детоксицирующими свойствами, которые отсутствуют у древесного угля 5) применяли порошкообразную форму иммобилизированного цитостатика, что позволяло мануально равномерно распределить его по брюшной полости в течение известного времени, избегая осумкования. Таким образом, заявляемое изобретение позволяет более эффективно и с меньшими затратами времени, с меньшим количеством осложнений проводить лечение злокачественных опухолей брюшной полости. Способ осуществляют следующим образом. После завершения операции иммобилизированными цитостатиками в порошкообразной форме мануально в течение 5-10 минут обрабатывают брюшную полость с учетом особенностей микродиссеминации опухолевых клеток при раке желудка ложе удаленной опухоли левое поддиафрагмальное пространство подпеченочное пространство боковые каналы брюшины полость малого таза зоны, где выполнялась лимфаденэктомия (при расширенной операции) места резекции органов (при комбинированной операции) брюшина тонкого и толстого кишечника. Особенностью интраоперационного применения иммобилизированных химиопрепаратов являлось их равномерное распределение по брюшной полости, без создания массивных скоплений ксерогеляцитостатика в одной анатомической области. В зависимости от веса больного определены оптимальные суммарные дозы цитостатиков при однократном введении интраоперационно в брюшную полость возможно вносить 2,5-3 г иммобилизированного фторурацила и 40-80 мг иммобилизированного адриабластина. Способ осуществлен у 100 больных раком желудка - А-Б стадий (исследуемая группа). Контрольную группу составили 100 больных раком желудка - А-Б стадий, подвергшихся только традиционному хирургическому лечению. Все больные получали идентичную терапию. Пример 1. Больная ., 66 лет, поступила в отделение опухолей брюшной полости с диагнозом рак желудка. На операции обнаружена опухоль антрального отдела желудка 67 см смешанного типа роста, с распадом, прорастающая все слои стенки органа, стенозирует выходной отдел желудка, метастазы рака во всех лимфатических коллекторах, по ходу печеночной артерии, вросший метастаз до 3,5 см в диаметре вблизи селезеночного угла ободочной кишки, опухоль врастает в мезоколом и сосуды мезоколон. Больной выполнена комбинированная субтотальная резекция желудка с иссечением мезоколон (пересечена .) и метастазов из селезеночного угла ободочной кишки. Интраоперационно внутрибрюшинно внесено мануально в течение 10 минут на ложе опухоли, подпеченочно, в левое поддиафрагмальное пространство, в боковые каналы брюшины и в полость малого таза 2,5 г иммобилизированного фторурацила. Патогистологическое заключение низкодифференцированный железистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в сальник. Во всех лимфоузлах метастазы рака, в отдельно присланных метастазы рака. Клинический диагноз рак желудка стадииБ, по международной классификации 3314. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 11-е сутки после операции. Больная в удовлетворительном состоянии выписана по месту жительства на 14-е сутки после операции. Больная наблюдалась в течение 5 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено. Пример 2. Больной Е., 51 год, поступил в отделение опухолей органов брюшной полости с диагнозом рак желудка. На операции обнаружена опухоль в теле желудка, на малой кривизне, инфильтративно-язвенного типа роста 2 4049 1 710 см, прорастает все слои стенки органа, врастает в левую долю печени и головку поджелудочной железы, опухолевый конгломерат переходит на начальный отдел двенадцатиперстной кишки. Произведена паллиативная комбинированная гастрэктомия с резекцией левой доли печени, плоскостной резекцией головки поджелудочной железы. Интраоперационно внутрибрюшинно внесено мануально порошкообразного иммобилизированного фторурацила 2,5 г и иммобилизированного адриабластина 40 мг. Патогистологическое заключение перстневидно-клеточный рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в малый сальник, печень, гиперплазия лимфоузлов малого и большого сальника. Клинический диагноз рак желудка стадии , по международной классификации- 44. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 10-е сутки после операции, на 12-е сутки больной выписан по месту жительства. Больной наблюдался в течение 6 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено. Пример 3. Больная К., 38 лет, поступила в отделение опухолей брюшной полости с диагнозом рак желудка. После лапаротомии при ревизии обнаружена опухоль на передней стенке антрального отдела желудка, 67 см,инфильтративно-язвенного типа роста с перфорацией и связана со щелевидной полостью 108 см, к которой прилегает левая доля печени, увеличены ретропилорические лимфоузлы до 1-2 см в диаметре. Произведена паллиативная комбинированная субтотальная резекция желудка с резекцией левой доли печени, диафрагмы и передней брюшной стенки. Интраоперационно внутрибрюшинно произведена мануальная обработка порошкообразным иммобилизированным фторурацилом в дозе 3 г и иммобилизированным адриабластином в дозе 40 мг печени, левого поддиафрагмального пространства, поджелудочной железы, боковых каналов брюшины, кишечника, малого таза. Патогистологическое заключение недифференцированный железистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в край печени, метастазы рака в лимфоузлах малого и большого сальников. Клинический диагноз рак желудка стадии , по международной классификации - 424. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 12-е сутки после операции. Больная наблюдалась в течение 4 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено. Применение интраоперационно внутрибрюшинно иммобилизированных цитостатиков сопровождалось изменениями в регуляторных субпопуляциях Т-лимфоцитов (табл. 1). Так, после применения препаратов выявлено достоверное снижение относительного содержания 8 лимфоцитов (супрессоров), особенно выраженное на 10-15 сутки после операции. Такое снижение регистрировалось также и до операции,однако оно было менее выраженным. На 5-7 сутки после операции отмечали достоверное снижение процентного содержания 16 лимфоцитов (естественных киллеров), но на 10-15 сутки их количество нормализовалось. Таким образом, применение способа вызывало сдвиг баланса регуляторных субпопуляций Тлимфоцитов в сторону усиления хелперного звена на фоне снижения количества Т-супрессоров. Кратковременное снижение содержания натуральных киллеров не носило пролонгированного характера, поскольку оно быстро восстанавливалось до нормы. Как известно, при проведении традиционной системной химиотерапии в иммунной системе происходят изменения противоположного характера, в связи с иммунодепрессивным влиянием цитостатиков. Осуществление изобретения показывает, что достигается снижение иммунодепрессии, что в свою очередь, указывает на отсутствие системного токсического влияния цитостатиков. Наиболее уязвимой оказалась субпопуляция естественных киллеров (16 лимфоцитов) и супрессоров/цитотоксиков (8 лимфоцитов) (табл. 1). Однако достоверно низкое содержание последних в послеоперационном периоде может расцениваться как свидетельство преобладания хелперных механизмов иммунорегуляции над супрессорными. Для больных раком желудка такое состояние иммунной системы в послеоперационном периоде является более благоприятным,так как происходит активация иммунной системы и/или компенсация характерной для онкобольных иммунодепрессии. Особенно важным представляется факт отсутствия иммунодепрессии, индуцированной цитостаками. Непосредственные результаты свидетельствуют, что больные хорошо переносили интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию. Осложнений, связанных с изменением иммобилизированных цитостатиков, таких как несостоятельность анастомозов, перитонит, панкреонекроз не отмечено. Количество осложнений сократилось в 2 раза. Ближайшие результаты свидетельствуют об увеличении 12-месячной выживаемости в исследуемой группе до 90,29,4 по сравнению с теми, кто не подвергался лечению иммобилизированными препаратами 66,36,8(табл. 2). Таким образом, реализация изобретения сопровождалась нормализацией основных показателей иммунной системы и усилением хелперного звена иммунорегуляции, не вызывая неблагоприятного воздействия на иммунитет больных раком желудка. Кроме того, высокая эффективность изобретения подтверждается отда 3 4049 1 ленными результатами лечения больных раком желудка, что выражалось достоверным увеличением 2- и 3 летней выживаемости примерно в 2 раза (табл. 2). Таблица 1 Состояние иммунной системы у больных раком желудка Фенотип клеток Этапы обследования 5-7 сутки после опе- 10-15 сутки после рации операции 67,017,93 62,349,79 9,785,21 7,975,48 53,007,69 42,1310,04 20,215,29 14,847,49 6,024,17 10,026,82 12,957,23 17,419,94(25 ),21,398,28 фагоцитирующих 73,319,99 80,888,72 78,1310,03 нейтрофиловДостоверность различий по сравнению с группой здоровых доноров р 0,05. Таблица 2 Анализ выживаемости больных раком желудка Срок наблюдения 6 мес 9 мес 12 мес 18 мес 24 мес 36 мес Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 4