Способ комплексного лечения местно-распространенного неизлеченного или рецидивного рака шейки матки

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕИЗЛЕЧЕННОГО ИЛИ РЕЦИДИВНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(72) Авторы Матылевич Ольга Павловна Косенко Ирина Александровна Литвинова Татьяна Михайловна(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова(57) Способ комплексного лечения местно-распространенного неизлеченного или рецидивного рака шейки матки, включающий проведение с интервалом в три недели курсов неоадъювантной полихимиотерапии и последующую экзентерацию таза, отличающийся тем, что проводят сначала два курса системной неоадъювантной полихимиотерапии, в каждом из которых однократно вводят внутривенно цисплатин в дозе 70 мг/м 2 и доксорубицин в дозе 90 мг/м 2, а затем проводят третий курс, в первый день которого вводят внутривенно цисплатин в дозе 70 мг/м 2 и на третий день доксорубицин в дозе 40 мг регионарно болюсно в каждую маточную артерию путем суперселективной жировой химиоэмболизации, при этом экзентерацию таза выполняют при достаточной резорбции опухоли в параметральных отделах таза. Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения местно-распространенного неизлеченного или рецидивного рака шейки матки. Современной онкогинекологией накоплен значительный опыт лечения больных раком шейки матки (РШМ). На основании результатов хорошо организованных клинических испытаний способы лечения больных ранними формами РШМ фактически повсеместно в мире стандартизованы. В то же время возможности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки (МР РШМ) неизлеченным или с рецидивами заболевания весьма ограничены, а результаты существующих терапевтических подходов по-прежнему недостаточно удовлетворительны 1. Современным стандартом лечения указанной категории больных является лучевая терапия с использованием химиосенсибилизации. Однако почти в 25 случаев в течение двух лет возникают рецидивы заболевания, до одного года после их появления доживает 16522 1 2012.10.30 всего 10-15 больных, а при паллиативном и симптоматическом лечении длительность жизни измеряется месяцами 2, 3. Причем по данным, более чем у трети больных с неизлеченным рецидивным и МР РШМ опухоль не выходит за пределы малого таза до самой смерти 4. Эти больные умирают от уремии, кровотечения из распадающейся опухоли, кишечной непроходимости или кахексии. Достаточно редкое метастазирование, длительное нахождение опухоли в пределах малого таза и побудило хирургов к разработке ультрарадикальной операции - экзентерации таза (ЭТ). Однако использование ЭТ у данной категории больных также весьма ограничено, поскольку ее применение оправдано только у избранного контингента с наличием небольших центральных рецидивов опухоли. У подавляющего большинства остальных пациенток изза наличия опухоли в параметральных отделах таза, с фиксацией к стенке таза, с развитием уретерогидронефроза и/или лимфедемы выполнение радикальной операции невозможно. Таким образом, значительное число больных с МР неизлеченным или рецидивным РШМ остаются вне зоны лечебных воздействий и подлежат только паллиативной терапии. Для пациенток, первично не являющихся кандидатами для экзентеративной хирургии,предлагается способ лечения с использованием на первом этапе неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ). Применение курсов НПХТ способствует уменьшению размеров первичной опухоли, а также резорбции опухоли в параметральных отделах таза, что в последующем создает условия для выполнения ЭТ и таким образом повышает число потенциально курабельных больных МР неизлеченным или рецидивным РШМ. Известен способ лечения больных МР персистирующим и рецидивным РШМ, когда на первом этапе лечения применяют переднюю экзентерацию таза, которая включает удалениематки, мочевого пузыря, тазовых лимфатических узлов и выполнение того или иного вида илеоцистопластических операций по формированию нового мочевого пузыря из сегментов тонкой кишки 5. Недостатком данного способа является проведение операции в неабластичных условиях, когда разрез проходит по опухолевым инфильтратам в параметральных отделах таза, что способствует быстрой диссеминации опухоли и прогрессированию заболевания. Известен способ комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки 6. Способ включает проведение двух курсов НПХТ цисплатином в дозе 70 мг/м 2 и гемцитабином в дозе 1000 мг/м 2. Цисплатин вводят в первый день лечения внутривенно. Интервал между курсами составляет один месяц. Гемцитабин вводят на третий день лечения регионарно болюсно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации. При наступлении резорбции опухоли в параметральных отделах таза выполняют гистерэктомиютипа. Недостатком способа является длительность курса лечения,невозможность применения данного способа у больных при прорастании опухоли в мочевой пузырь. Наиболее близким к заявляемому, принятым нами за прототип, является способ неоадъювантной полихимиотерапии перед выполнением экзентерации при лечении неизлеченного или рецидивного рака шейки матки 7. Химиотерапию проводят на основе цисплатина и карбоплатина карбоплатин 5 в первый день, паклитаксел 135 мг/м 2 в первый день и гемцитабин 800 мг/м 2 в первый и восьмой дни (2 пациента) карбоплатин 5-6 в первый день и паклитаксел 135 мг/м 2 в первый день (3 пациента) карбоплатин 5-6 в первый день и 5 ФУ 1 г/м 2 в первый-пятый дни (3 пациента) цисплатин 100 мг/м 2 в первый день и 5 ФУ 1 г/м 2 в первый-пятый дни (4 пациента) цисплатин 100 мг/м 2 в первый день и гембитабин 1 г/м 2 в первый и восьмой дни (5 пациентов). Курсы проводят каждые три недели, максимум 6 курсов. По результатам действия на опухоль НПХТ определяют показания к выполнению экзентерации таза. Недостатком способа является длительность лечения (до 6 курсов), продолжительность курса лечения (до 8 дней). Химиотерапия сопровождалась высокой токсичностью и плохой переносимостью. 2 16522 1 2012.10.30 Задачей изобретения является повышение эффективности лечения местно-распространенного неизлеченного или рецидивного рака шейки матки путем создания благоприятных условий для резорбции опухоли в параметральных отделах таза и последующего выполнения экзентерации таза. Поставленную задачу достигают тем, что больной МР неизлеченным или рецидивным РШМ выполняют три курса НПХТ, один из которых включает химиоэмболизацию маточных артерий. Затем в случае резорбции опухоли в параметральных отделах таза осуществляют ЭТ. Способ комплексного лечения МР неизлеченного или рецидивного РШМ осуществляют следующим образом. Способ включает три курса НПХТ, два из которых - системные, а третий - с химиоэмболизацией маточных артерий. Лечение больной начинают с двух курсов НПХТ, в первый день которых вводят однократно внутривенно цисплатин и доксорубицин в дозе 70 мг/м 2 и 90 мг/м 2 соответственно. Интервал между курсами составляет три недели. Через три недели после завершения второго курса лечения начинают третий курс, который включает введение в первый день внутривенно капельно цисплатина в дозе 70 мг/м 2. На третий день лечения регионарно болюсно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации вводят доксорубицин в дозе 40 мг в каждую маточную артерию. Спустя 3-4 недели после завершения третьего курса НПХТ оценивают эффект неоадъювантного воздействия на опухоль по клиническим данным и результатам магнитнорезонансной томографии (МРТ). В случае достаточной резорбции опухоли в параметральных отделах таза решают вопрос об операбельности больной и выполняют экзентерацию таза. Если в процессе проведенных курсов лечения должной резорбции опухоли не происходит и условия для проведения хирургического вмешательства отсутствуют, индивидуализировано решают вопрос о дальнейшем лечении больной. Преимущества нашего способа внутривенное введение во время первых двух курсов НПХТ цисплатина и доксорубицина системно воздействует на возможные микрометастазы опухоли во всем организме,препятствуя развитию отдаленных метастазов в последующем введение доксорубицина во время третьего курса НПХТ регионарно болюсно непосредственно в маточные артерии путем их суперселективной жировой химиоэмболизации позволяет повысить концентрацию препарата в опухоли, т.е. депонировать препарат непосредственно в опухоли, а также снизить степень выраженности токсических реакций на организм больной болюсное регионарное введение доксорубицина осуществляют в условиях ангиографического кабинета, что не требует госпитализации больной в специализированное отделение. Отличительные признаки заявляемого изобретения введение цисплатина и доксорубицина при проведении первых двух курсов проводят в первый день лечения (однократко) проведение третьего курса НПХТ включает местно-регионарное введение доксорубицина непосредственно в маточные артерии, питающие опухоль. Предлагаемый способ иллюстрируется следующим клиническим примером. Пример 1. Больная Л.З.А., 32 года, (амб. карта 1988/09), поступила в онкогинекологическое отделение 2 ГУ РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова 25.03.2009 г. В процессе обследования установлен диагноз рак шейки маткистадии, 310,смешанная форма, двусторонний параметральный вариант. Гистологическое заключение умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. При МРТ выявлено распространение опухоли на тело матки, оба параметрия до стенок таза, врастание в околопузырную клетчатку, серозный и мышечный слой задней стенки мочевого пузыря без прорастания слизистой, метастатическое поражение наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов справа. 3 16522 1 2012.10.30 В связи с нерезектабельностью опухоли консилиумом врачей принято решение о проведении курсов НПХТ. Больной проведено два системных курса НПХТ с использованием комбинации цисплатин 70 мг/м 2 - доксорубицин 90 мг/м 2, через три недели третий курс внутривенное введение цисплатина 70 мг/м с выполнением на третьи сутки химиоэмболизации маточных артерий доксорубицином (в каждую маточную артерию введено по 40 мг цитостатика). Через 3 недели оценена резектабельность опухоли по клиническим данным и посредством МРТ. При гинекологическом осмотре отмечена резорбция инфильтратов в параметриях, что создало возможность для выполнения операции. По результатам МРТ размеры опухоли в шейке матки уменьшились вдвое, однако инвазия в мочевой пузырь сохранялась. Принято решение о выполнении 31.07.2009 г. передней экзентерации таза. Произведена гистерэктомия, цистэктомия, тазовая лимфодиссекция и операция по(в изолированный сегмент подвздошной кишки пересажены оба мочеточника, а дистальный конец сегмента кишки выведен на кожу с формированием илеостомы). Осложнений во время операции не было. При морфологическом исследовании удаленного органа в шейке матки выявлены очаги роста плоскоклеточного рака, по периферии - участки продуктивного гранулематозного воспаления, в параметральной клетчатке - липогранулема. В мочевом пузыре определялись обширные поля некротических изменений с участками дистрофического обызвествленияразрушением стенки мочевого пузыря. В регионарных лимфатических узлах опухолевого роста не обнаружено. Отсутствие раковых клеток в краях отсечения свидетельствовало о том, что операция выполнена радикально. Послеоперационный период протекал без осложнений и на 19 сутки больная выписана домой. В течение года наблюдения за пациенткой осложнений, признаков рецидива заболевания и метастазов не обнаружено. Таким образом, применение неоадъювантных курсов полихимиотерапии с последующим выполнением экзентерации таза является эффективным способом комплексного лечения местно-распространенного неизлеченного или рецидивного рака шейки матки и может найти широкое применение в онкологических учреждениях, занимающихся лечением данной категории пациенток. Источники информации 1..-//. - 2007. - . 95. - . 6. . 476-484. 2.,/. - 1999 . -. 72. . 2. - . 102-114. 3.,(прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4