Способ лечения резистентной злокачественной опухоли

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Авторы Исмаил-заде Рейман Садыкович Жаврид Эдвард Антонович Истомин Юрий Петрович Мазуренко Александр Николаевич Петровская Надежда Александровна(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(57) Способ лечения резистентной злокачественной опухоли, заключающийся в том, что лечение проводят по схеме в первый день вводят внутривенно бевацизумаб в дозе 5 мг/кг,разведенный в 200 мл изотонического раствора , во второй день - оксалиплатин в дозе 120 мг/м 2, на третий день - фторурацил в дозе 1000 мг/м 2, после чего в течение 1-2 часов проводят сеанс общей гипертермии 42-43 С с искусственной гипергликемией 2233 ммоль/л в течение 2-3 часов и с введением кальция фолината в дозе 110 мг/м 2, причем в конце сеанса общей гипертермии при температуре тела 40,5 С осуществляют со скоростью 100 мл/м 2 ч реинфузию заготовленных до начала лечения ЛАК-клеток в количестве(0,5-1,8)109, суспендированных в 500 мл физиологического раствора , и одновременно вводят капельно интерлейкин-2 в дозе 0,125-0,25 млн. ед./м 2 и с четвертого по седьмой дни вводят фторурацил в указанной выше дозе. Изобретение относится к онкологии, в частности к способу лечения резистентной злокачественной опухоли. В настоящее время основным способом лечения больного резистентной злокачественной опухолью является паллиативная химиотерапия, которая позволяет в ряде случаев незначительно увеличить продолжительность жизни. Использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией периферических стволовых клеток не улучшает результаты лечения. 14251 1 2011.04.30 На основании изучения биологических свойств опухолевого роста установлено, что ангиогенез играет ключевую роль в прогрессии злокачественной опухоли. Одним из наиболее сильных проангиогенных агентов является фактор роста эндотелия сосудов,против которого был синтезирован ряд антиангиогенных препаратов. Использование в клинике данных препаратов позволило улучшить результаты лечения больных с далеко зашедшими резистентными формами злокачественных опухолей. Бевацизумаб - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активной формой фактора роста эндотелия сосудов и нейтрализует его, что приводит к снижению васкуляризации и, в итоге, угнетению роста опухоли. В комбинации со стандартной полихимиотерапией бевацизумаб используют как препарат первой линии в лечении метастатического колоректального рака, рецидивного или метастатического рака молочной железы, местно-распространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого. Включение в схемы полихимиотерапии препарата оксалиплатина повышает эффективность лечения больных злокачественными новообразованиями органов желудочнокишечного тракта. Для предотвращения возможных токсических эффектов высокой степени в составе полихимиотерапии оксалиплатин вводят до сеанса гипертермии. Известен способ лечения больного с далеко зашедшей резистентной злокачественной опухолью с использованием общей гипертермии (40-42,5 С, 3-3,5 часа) с искусственной гипергликемией (22-33 ммоль/л, 2-3 часа) и полихимиотерапией 1. Недостатком указанного способа является снижение иммунологического статуса организма больного. Известен способ лечения больного с резистентной злокачественной опухолью, включающий проведение сеанса общей гипертермии 42-43 С одновременно с искусственной гипергликемией, химиотерапией, реинфузией в конце сеанса гипертермии при снижении температуры тела до 40,5 С и на следующий день предварительно заготовленных индивидуальных лимфокинактивированных киллеров (ЛАК-клеток) в количестве 0,5-1,8109,ресуспендированных в 500 мл физиологического растворасо скоростью 100 мл/ч/м 2,с одновременным капельным введением интерлейкина-2 в дозе 0,125-0,25 млн. ед./м 2 2. Способ характеризуется недостаточной реализацией лечебного потенциала при лечении больного с далеко зашедшей резистентной злокачественной опухолью с учетом современных представлений о роли ангиогенеза в прогрессии опухоли. Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения резистентной злокачественной опухоли, включающего применение общей управляемой гипертермии, искусственной гипергликемии, полихимиотерапии, реинфузии ЛАК-клеток с одновременным введением иммуномодулятора интерлейкина-2 и антиангиогенной терапии препаратом бевацизумаб. Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения благодаря синергетическому действию антиангиогенного препарата бевацизумаба, гипертермии с искусственной гипергликемией и химиотерапией посредством увеличения повреждающего действия цитостатиков на опухолевые клетки, усиления антиангиогенного действия гипертермии и улучшения иммунологического статуса больного посредством реинфузии ЛАК-клеток с интерлейкином-2. Поставленная задача достигается тем, что до сеанса общей гипертермии с искусственной гипергликемией, полихимиотерапии, реинфузии предварительно полученных ЛАКклеток с интерлейкином-2 вводят антиангиогенный препарат бевацизумаб. Предложенный способ осуществляют следующим образом. До начала лечения проводят забор лимфоцитов и моноцитов методом цитафереза с общим количеством клеток более 1,5109 (методика приготовления ЛАК-клеток подробно описана в 2). 2 14251 1 2011.04.30 В 1-й день лечения проводят внутривенное введение в течение 90 минут антиангиогенногопрепарата бевацизумаба в дозе 5 мг/кг, разведенного в 200 мл изотонического раствора . Во 2-й день вводят химиопрепарат оксалиплатин в дозе 120 мг/м 2. В 3-й день осуществляют введение 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м 2, затем проводят сеанс общей гипертермии (42-43 С, 1-2 часа) с искусственной гипергликемией (2233 ммоль/л, 2-3 часа) и осуществляют введение кальция фолината в дозе 110 мг/м 2. Сеанс общей гипертермии с искусственной гипергликемией осуществляют по методике 1. К концу сеанса общей гипертермии, когда температура тела снижается до 40,5 С, реинфузируют ЛАК-клетки (0,5-1,8109 клеток в 500 мл физиологического раствора ) со скоростью 100 мл/ч/м 2, одновременно капельно вводят раствор интерлейкина-2 в дозе 0,125-0,25 млн. ед./м 2 с целью поддержания жизнеспособности ЛАК-клеток. В 4-7 дни осуществляют введение химиопрепарата 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м 2. Отличительные признаки заявляемого способа. Впервые предложено применение антиангиогенного препарата бевацизумаба при лечении резистентной злокачественной опухоли, включающее в себя полихимиотерапию,общую гипертермию, искусственную гипергликемию и ЛАК-терапию с интерлейкином-2. Преимущества способа 1. Предшествующее введение бевацизумаба до сеанса общей гипертермии с искусственной гипергликемией и полихимиотерапией объективно повышает эффективность лечения. 2. Включение с схему полихимиотерапии оксалиплатина объективно повышает эффективность лечения. 3. Расширяются терапевтические возможности лечения резистентной злокачественной опухоли. 4. Отсутствие выраженных побочных эффектов предлагаемого способа лечения позволяет использовать его в лечении резистентных и рефрактерных опухолей с сохранением удовлетворительного качества жизни больных. 5. Предложенный способ лечения является новым и высокотехнологичным. Предлагаемый способ используют в ГУ Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии и ГУ Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова. Способ иллюстрируется следующим клиническим примером. Больная Ж.Л.А., 1995 года рождения, рост 149 см, вес 34 кг, находилась на лечении в онкологическом отделении ГУ Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии с 17.01.2008 по 30.10.2008 (с запланированными перерывами) с диагнозом низкодифференцированная аденокарцинома желудка с метастазами в 8-й сегмент левого легкого, множественное поражение костей скелета (тела грудных позвонков, 2-й поясничный позвонок,крестец, подвздошные кости, левая плечевая кость, левая седалищная кость, шейка левой бедренной кости, большой вертел слева, медиальный мыщелок левой бедренной кости),01 -стадия. Состояние после 5 курсов полихимиотерапии с 26.01.2008 по 18.05.2008 химиопрепаратами цисплатин, 5-фторурацил, этопозид. Морфологическое исследование опухоли желудка 175-6, 169-72.08 от 22.01.2008 низкодифференцированная аденокарцинома. Ввиду отсутствия регресса опухоли решено провести лечение с антиангиогенным препаратом бевацизумаб. В ГУ Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии 08.06.2008 проведен забор лимфоцитов и моноцитов методом цитафереза для получения ЛАК-клеток. На базе ГУ Научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова проведено многокомпонентное лечение. Дозы химиопрепаратов из-за сниженных лабораторных показателей периферической крови были редуцированы. 3 14251 1 2011.04.30 Схема лечения включала 09.06.2008 (1-й день) введен антиангиогенный препарат бевацизумаб 175 мг, длительность инфузии составила 90 минут 10.06.2008 (2-й день) введен химиопрепарат оксалиплатин 110 мг 11.06.2008 (3-й день) введен 5-фторурацил 800 мг, сеанс общей гипертермии (4242,5 С, 1,5 часа) с искусственной гипергликемией (22-33 ммоль/л, 2 часа) и кальция фолината в дозе 115 мг. К концу сеанса общей гипертермии, при достижении температуры тела 40,5 С, произведена реинфузия 0,5109 ЛАК-клеток в 500 мл физиологического растворав течение 5 часов с одновременным введением раствора интерлейкина-2 в дозе 0,25 млн. ед. 12-15.06.2008 (4-7 дни) осуществлено введение 5-фторурацила по 800 мг в день. Побочных эффектов во время и после лечения не отмечено. При контрольном компьютерно-томографическом исследовании органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, костного аппарата 07.07.2008 диагноз прежний,положительная динамика на фоне лечения. В дальнейшем с 07.07.2008 по 07.09.2008 проведено 3 аналогичных блока лечения,включающего бевацизумаб, оксалиплатин, 5-фторурацил, сеансы общей гипертермии с искусственной гипергликемией и реинфузией раствора ЛАК-клеток с интерлейкином-2. 24.09.2008 выполнено хирургическое вмешательство в объеме лапароскопии, тумораднексэктомии слева. Морфологическое заключение 3337-41, 1421-8 метастаз аденокарциномы, посттерапевтические изменения 1-2 степени. Таким образом, предлагаемый способ позволяет улучшить эффективность терапии при многокомпонентном лечении путем воздействия на ключевое звено развития опухоли ангиогенез. Предложенный способ лечения хорошо переносится и является высокоэффективным у данной категории больных. Предложенный способ лечения может быть применен в лечебных онкологических учреждениях, имеющих соответствующее оборудование для проведения сеансов общей управляемой гипертермии. Источники информации 1. Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Мавричев А.С. и др. Медико-техническое обеспечение общей гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразованийМетодические рекомендации. - Минск, 2001. - С.35. 2.10132, 2007. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4