Инъекционный раствор, содержащий антагонист LHRH, и способ его приготовления

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(57) 1. Водный инъекционный раствор , отличающийся тем, что в качестве антагонистасодержит цетрореликс, тевереликс, -63153, ганиреликс, абареликс, антид или азалин В и дополнительно содержит -лактон глюконовой кислоты в более чем эквимолярном количестве по отношению к количеству антагониста , поверхностноактивное вещество Твин 80 и наполнитель маннит. 2. Водный инъекционный раствор антагонистапо п. 1, отличающийся тем, что содержит цетрореликс, мг 500-лактон глюконовой кислоты, г 2,4 Твин 80, г 2,0 маннит, г 95,0 вода для инъекций, л до 2. 3. Водный инъекционный раствор антагонистапо п. 1, отличающийся тем, что содержит-лактона глюконовой кислоты, мл до 50. 4. Водный инъекционный раствор антагонистапо п. 1, отличающийся тем, что содержит тевереликс, мг 100 Твин 80, мг 100 маннит, мг 475 водный насыщенный раствор 10003 1 2007.12.30 5. Способ приготовления водного инъекционного раствора антагонистапо любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что антагонист , -лактон глюконовой кислоты, поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в воде для инъекций, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают для инъекционных целей. 6. Способ приготовления водного инъекционного раствора антагонистапо любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что антагонист , поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в водном насыщенном растворе лактона глюконовой кислоты, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают для инъекционных целей. Изобретение касается водных инъекционных растворов антагониста , в которых используют добавки органических физиологически переносимых кислот и/или поверхностно-активных веществ, и их получения, обеспечивающего предупреждение агрегации антагонистав растворе. Кроме того, инъекционные растворы, приготовленные согласно изобретению, приводят к повышению биодоступности и делают возможным снижение инъецируемого объема. При контролируемой стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки и использованием технологий искусственного оплодотворения, кроме агонистов(например, трипторелина, бусерелина), с некоторого времени использовали главным образом антагонисты(цетрореликс, ганиреликс), поскольку они позволяют избежать изначального повышения секреции эндогенного гонадотропина и сразу приводят к конкурентному ингибированию рилизинг-гормона гонадотропина (ЕР 0788799 А 2, ЕР 0299402 В 1). Антагонистганиреликс в настоящее время используют в препарате, который содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл водного раствора, содержащего маннит, в готовой инъекционной форме (Оргалутран ). Антагонистцетрореликс (Цетротид ) в настоящее время производят в двух формах для введения лиофилизат,содержащий 0,25 мг цетрореликса в комбинации со шприцом, готовым к употреблению,который содержит 1 мл воды для восстановления и лиофилизат, содержащий 3 мг цетрореликса в комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 3 мл воды для восстановления. Однако антагонистыиспользуют не только для контролируемой стимуляции яичников, но также для терапии гормонально-зависимых типов рака,таких как, например, карцинома простаты. Такие субстанции, как абареликс ( 98/25642) или цетрореликс ( 00/47234), можно было бы использовать для этих целей, поскольку антагонистымогли бы в данном способе терапии служить альтернативой агонистам, преобладающим на рынке (лейпролиду, госерелину). Принимая во внимание относительно плохую растворимость абареликса в воде или физиологических средах, для достижения длительного действия следует использовать депо-препарат. Однако имеются данные о том, что длительное действие могло бы также быть вызвано хорошей растворимостью антагонистов(статью.,., .,.,.,.,.,,.,., .,.,.,.,,,. . б,44453-467, 2001). Объектом изобретения является водный инъекционный раствор , в котором в качестве антагонистасодержит цетрореликс, тевереликс, -63153, ганиреликс, абареликс, антид или азалин В и дополнительно содержит -лактон глюконовой кислоты в более чем эквимолярном количестве по отношению к количеству антагониста , поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит. Предпочтительные варианты содержания ингредиентов в водном инъекционном растворе антагонистаследующие 2-лактон глюконовой кислоты, г Твин 80, г 2,0 маннит, г 95,0 вода для инъекций, л до 2. 2. -63153, мг 500 Твин 80, мг 100 маннит, мг 475 водный насыщенный раствор -лактона до 50. глюконовой кислоты, мл 3. тевереликс, мг 100 Твин 80, мг 100 маннит, мг 475 водный насыщенный раствор -лактона до 10. глюконовой кислоты, мл Другим объектом изобретения является способ приготовления водного инъекционного раствора антагонистапо изобретению, состоящий в том, что антагонист ,-лактон глюконовой кислоты, поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в воде для инъекций, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают для инъекционных целей. Другой вариант способа приготовления водного инъекционного раствора антагонистапо изобретению состоит в том, что антагонист , поверхностно-активное вещество Твин 80 и наполнитель маннит растворяют в водном насыщенном растворе -лактона глюконовой кислоты, затем полученный раствор гомогенизируют и обрабатывают для инъекционных целей. Приготовление инъекционного раствора, позволяющего обойтись малым объемом инъекции в сочетании с повышенной концентрацией антагонистаза счет улучшенной растворимости последнего. В то же самое время, предупреждается агрегация антагонистав относительно высоко-концентрированном инъекционном растворе. Неожиданно было обнаружено, что органические физиологически переносимые кислоты, в частности карбоновые кислоты, в особенности гидроксикарбоновые кислоты, но предпочтительно глюконовая кислота, сами по себе или в комбинации с поверхностно-активными веществами, такими как, например, Твин, значительно улучшают растворимость антагонистови, следовательно, значительно снижают тенденцию к их агрегации. Вследствие этого изобретение делает возможным приготовление антагонистовв относительно высокой концентрации в водных растворах для инъекций. К антагонистам, которые могут быть упомянуты, относятся, например, цетрореликс, тевереликс,-63 153 (32),ганиреликс, абареликс, антид, азалин В. Обнаружено, что должен быть использован избыток соответствующей карбоновой кислоты, поскольку эквимолярные количества неэффективны. Очевидно, что данный эффект нельзя объяснить только образованием солис остатками присутствующих основных аминокислот, таких как, например, аргинин, пиридилаланин, лизин. Аналогичным образом не должна быть выбрана слишком высокая концентрация поверхностно-активного вещества, поскольку в противном случае растворы очень сильно пенятся и поверхностно-активные вещества, в свою очередь, вызывают агрегацию. В то же самое время, данные добавки делают возможным повышение биодоступности,так как они также явно снижают спонтанную агрегацию в организме после инъекции, или делают возможным ускоренное всасывание субстанции из участка введения. Обнаружено,что пониженный рН данных инъекционных растворов (например, рН 2,5-3) не оказывает воздействия на местную переносимость инъекции. Посредством повышения концентрации возможно уменьшить вводимый объем, например, в случае цетрореликса от 3 мл до 1 мл для формы 3 мг. Аналогично показано, что 1. 10003 1 2007.12.30 с помощью данных добавок может быть достигнута хорошая стабильность при хранении(пример 1). Хотя хранение в течение более 6 месяцев при 25 С и 60 относительной влажности приводило к увеличению количества примесей, объем содержимого в каждом случае явно превышал 90(как правило, самая низкая величина для технических условий периода использования фармацевтических продуктов). Мутность как признак агрегации повышалась лишь незначительно. Величины мутности до 8(формазиновая единица мутности в соответствии с Европейской фармакопеей) являются вполне приемлемыми. Консерванты, такие как, например, фенол или р-хлор-т-крезол, не мешают и могут быть дополнительно использованы для консервации растворов. Применение принятых наполнителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза и фруктоза, также является возможным. Примеры. Пример 1. 500 мг цетрореликса, 2 г Твин 80, 2,4 г -лактона глюконовой кислоты, 95 г маннита смешивают с водой для инъекций и доводят до объема 2 л с получением гомогенного раствора. Затем раствор отфильтровывают в стерильных условиях и разливают в ампулы. Изначально и после хранения в течение 6 месяцев при 2-8 С и 25 С/60 относительной влажности проводят аналитическое исследование ампул на чистоту (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография, содержание (ВЭЖХ), рН и агрегацию (мутность). Результаты аналитического исследования Исследование через Исследование через 6 месяцев,Исходное 6 месяцев, хранение хранение при 25 С/60 относиисследование при 2-8 С тельной влажности Чистота 0,37 0,69 2,32 Содержание 100,0 98,7 95,4 РН 3,12 3,16 3,16 Мутность 1,88 2,62 3,92 Пример 2. Приблизительно 500 мг -63153, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора -лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 50 мл. Смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. Результаты аналитического исследования Исходно мутность раствора составляет 2,4 . Через 24 ч измеряют , получая значение 2,1. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными. Структура антагониста-63153 32 Пример 3. Приблизительно 100 мг тевереликса, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора -лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 10 мл. Смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. Результаты аналитического исследования Исходно мутность раствора составляет 6,8 . Через 24 ч измеряют , получая значение 8,4. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными. Структура антагонистатевереликса 32. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4