Соединения 2,4-пиримидиндиамина, фармацевтическая композиция и их применение

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что является солью аммония.12. Композиция для ингибирования сигнализирующего каскада, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и приемлемый в фармацевтике Носитель, наполнитель и/или разбавитель.13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что предназначена для орального приМСНСНИЯ.14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что предназначена для ингибирования дегрануляции клетки у пациента.15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что предназначена для лечения или предотвращения заболеваний, выбранных из группы, включающей аллергическое заболевание, низкокачественное рубцевание, заболевание, связанное с деструкцией тканей,заболевание, связанное с воспалением тканей, воспаление и рубцевание.16. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что предназначена для лечения или предотвращения ревматоидного артрита.17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что предназначена для орального применения.18. Соединение структурной формулы 1, предназначенное для применения в способе ингибирования активности БуК-киназьт у пациента.19. Соединение структурной формулы 1, предназначенное для применения в способе ингибирования каскада преобразования сигнала Рс-рецептора у пациента.21. Соединение структурной формулы 1, предназначенное для применения для лечения или предотвращения аутоиммунного заболевания у пациента.22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное расстройство одного органа или одного типа клеток илш аутоиммунное заболевание, которое определяют как системное аутоиммунное расстройство.23. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунную гемопитичгескую анемию, аутоиммунный атропический гастрит у больных с пернициозной анемией, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчура, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, миастению гравис, базедовую болезнь,первичный билиарный цирроз печени, хронический активный гепатит, язвенный колит,мембранную гломерулопатию, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, ксеродерматоз, болезнь Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартрит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.0001 Данная заявка имеет преимущество в соответствии с 119(е) Кодекса законов США над предварительной заявкой Мг 6 О/645.424, поданной 19 января 2005 года, и предварительной заявкой М 60/654620, поданной 18 февраля 2005 года. Описания к обеим этим предварительным заявкам включаются сюда с помощью ссылок во всей их полноте.0002 Данное изобретение относится к пролекарствам из биологически активных соединений 2,4-пиримидиндиамина, фармакологическим композициям, содержащим эти пролекарства, промежуточньпи продуктам и способам синтеза пролекарств, а также способам применения пролекарств и композиций в широком разнообразии ситуаций,например, при лечении или предотвращении различных заболеваний.0003 Сшивка рецепторов Рс, например, рецептора с высокой аффинностью для 13 Е(РсеШ) И /или рецептора с высокой аффинностью для 136 (Ред/Ш), активирует сигнальный каскад в тучных, базофильных и других иммунных клетках, в результате чего выделяются химические медиаторы, ответственные за многочисленные неблагоприятные явления. Например, такая сшивка приводит к выделению преформированных медиаторов анафилактических аллергических реакций типа 1 (немедленного типа), таких как гистамин,из участков накопления в гранулах путем дегрануляции. Она также приводит к синтезу и выделению других медиаторов, включая лейкотриены, простагландины и факторы активации тромбоцитов (ФАТ), которые играют важные роли в воспалительных реакциях. Добавочные медиаторы, которые синтезируются И выделяются при сшивке рецепторов Рс,Включают цитокины и окись азота.0004 Сигнальный каскад (каскады), активируемый сшивкой рецепторов Рс,например, РсеШ и/или 1707111, содержит структуру целлюлярного белка. Одним из наиболее важных интрацеллюлярных распространителей сигналов является тирозинкиназа. А важнейшим из видов тирозинкиназы, включаемой в пути переноса сигнала, связанного со сшивкой рецепторов РсеШ и/или РсуШ, также как и с другими0005 Медиаторы, выделяемые в результате сшивки рецепторов РС 8 К 1 И Рсуш,являются ответственными или играют важную роль в проявлении многочисленных неблагоприятных явлений. В последнее время обнаружены различные виды соединений 2,4-пиримидиндиамин, которые ингибируют сигнальные каскады РсеШ и/или РсуШ и которые имеют большое число терапевтических применений. См. например, заявку США Не 10/355.543, поданную 31 января 2003 (ИЗ 2004/0029902 А 1), международную заявку Не РСТ/П 03//03 О 22, поданную 31 января 2003 (70 03/063794), заявку США Не 10/631.029,поданную 29 июля 2003 , международную заявку М 2 РСТ/ПО 3/24087 (2004/0014382),заявку США Не 10/903263, поданную 30 июля 2004 (П 52005/0234049) и международную заявку Не РСТ/ПЗ 2 ОО 4/24716. Хотя многие из этих соединений проявляют свойства высокой биологической усвояемости, в некоторых случаях может возникнуть необходимость приспособления их растворимости или других свойств таким образом,чтобы их биологическая усвояемость с помощью специфических методов лечения сделалась оптимальной.Краткое изложение сущности изобретения0006 В данном изобретении предлагаются пролекарства из соединений 2,4 пиримидиндиамина которые обладают высокой биологической активностью и,следовательно, большим разнообразием терапевтических применений, композиции,содержащие такие пролекарства, способы и промежуточные продукты, используемые для синтеза пролекарств, а также способы применения пролекарств в широком разнообразии ситуаций, как п 121170, так и п 12190, включая лечение и/или предотвращение заболеваний опосредованно, по крайней мере, частично, путем активирования сигнальных каскадов рецепторов Ре.0007 Пролекарства обычно содержат биологически активное соединение 2,4 пиримидиндиамина, которое замещается на атом азота одной или нескольких первичных или вторичных аминогрупп, с прогруппой К, которая метаболизирует или иным образом преобразуется при условиях применения, чтобы произвести активный 2,4 пиримидиндиамин. В некоторых вариантах осуществления прогруппа К является фосфоросодержащей прогруппой. В некоторых вариантах прогруппа включает в себя группу или часть, которая метаболизирует при условиях применения, производя сс-тиометиловыйоъ-гидроксиметиловый,промежуточный продукт, который затем метаболизирует дальше т тю, производя активное 24-пиримидиндиаминовое лекарственное средство. В некоторых вариантах прогруппа включает в себя и-гидроксиалкильную, а-аминоалкильную или съ-тиоалкильнуюкоторая метаболизирует при условиях применения, производя активное 2,4 пиримидиндиаминовое лекарственное средство. Например, в некоторых вариантах осуществления прогруппа К имеет формулу СК 1 Ка-АК 3, где каждую К независимо от других выбирают из водорода, циано, необязательно замещенного (С 1-С 20) алкила, (СС 20) перфтороалкила, необязательно замещенного (С 7-С 30) арилалкила и необязательно замещенного 6-30-членного гетероарилалкила, причем каждый необязательный заместитель независимо от других выбирают из водорода, алкила, арила, арилалкила,гетероарила и гетероалкила или, альтернативно, две К берут вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуя циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода А выбирают из О, 8 Ь ЫКЮ, где 1150 выбирают из водорода, алкила, арила, арилалкила,гетероарила, гетероарилалкила и циклогетероалкила, или, альтернативно, комбинируют с КЗ и вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют от трех- до семичленного кольца а Кз представляет из себя группу, которую можно метаболизироватЬ п 121120,получая группу с формулой СК 1 К 1-АН, где Кд и А определены ранее.0008 Идентичность КЗ не является решающей при условии, что она может быть метаболизирована при желаемых условиях применения, например, в кислой среде,имеющей место в желудке и/или создаваемой энзимами, встречающимися 111 уйуо, для получения группы с формулой СКК-АН, где А и К определены ранее. Таким образом,специалистам будет понятно, что Ка может фактически содержать любую известную или обнаруживаемую позже гидроксильную, аминовую или тиоловую защитную группу. Неограничивающие примеры соответствующих защитных групп можно найти, например, в Ргогесте Стара т Огдапйс упге 515 (Защитные группы в органическом синтезе), Огеепе 01/1115, 2-е издание, 101111 Чх/Пеу 50115, Меш Уогк, 1991 (особенно страницы 10 142(спирты), 2767 308 (тиолы) И 309 405 (амины), которые вводятся сюда с помощью ссылок).0009 В особом варианте осуществления КЗ включает вместе с А простой эфир,простой тиоэфир, силиловый эфир, силиловьпй тиоэфир, сложный эфир, сложный тиоэфир,амид, карбонат, тиокарбонат, карбамат, тиокарбамат или мочевинную группировку, ОСН 2 ЗО 3 К, где К является водородом, алкилом, арилом, арилалкилом или солью металла(например, натрия, лития, калия) -(3 СН 11(К 51)3 М, где 6 отсутствует или является ОРО 3, 0803- или СО 2, К является водородом, алкилом, арилом, арилалкилом,циклогетероалкилом или циклогетероарилалкилом, а М- является противоионом, обычно галоидным ионом и т.п. (ацетатным, сульфатным, фосфатным и т.д.). Особые типичныеварианты осуществления включают, но не ограничиваются указанным, прогруппы К, в