Производные 1,2,4-тиадиазолиума в качестве модуляторов рецепторов меланокортина

К 4 обозначает фенил, пиридил или бензил, произвольно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Р, С 1, Вг, метила и метоксигруппыК 4 обозначает фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифеннл, бензил, 2 хлорбензил, 4-хлорбензил, 2 метилбензил, 4 метилбензил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2,6-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил или 3-пиридил при условии, что К 1, К 2 и К 4 каждый не обозначают фенил, 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что представляет собой4. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного рецептором меланокортина, включающая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый но ситель. 5, Способ лечения заболевания, опосредованного рецептором меланокортина, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количе ства соединения общей формулы 12 В М /к 4 ф К 3 а) к 1/5 В Х где К 1 обозначает фенил, произвольно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из хлора, метила и метоксигруппы112 обозначает фенил, произвольно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из метила и метоксигруппы114 обозначает фенил, пиридил или бензил, произвольно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Р, С 1, Вт, метила и метоксигруппы6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение представляет собой 2-(2 метоксифенил)-3-(2-метоксифенил)-5-фениламино 1 ,2,4 тиадиазол-2-ий бромид.7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное рецептором меланокортина, выбрано из группы, состоящей из метаболических заболеваний, заболеваний ЦНС и дерматологических заболеваний.8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное рецептором меланокортина, выбрано из группы, включающей ожирение, нарушение переносимости к вводимой орально глюкозе, повышенные уровни глюкозы в крови, диабет типа П, синдром Х, диабетическую ретинопатию, острые нейродегенеративные заболевания, хронические нейродегенеративньте заболевания, плексопатию, эректильную дисфункцию у мужчин, сухость глаз, акне, сухость кожи, старение кожи, себорейный дерматит, розацеа,избыток ушной серы, заболевания мейбомиевых желез, псевдофолликулит, дрожжевые инфекции, перхоть, гнойньпй хираденит, глазную розацеа и заболевания экзокринных желез.9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное рецептором меланокортина, выбрано из группы, включающей ожирение, нарушение переносимости к вводимой орально глюкозе, повышенные уровни глюкозы в крови, диабет типа 11 и синдром Х.11. Способ по п. 5, отличающийся тем, что рецептор меланокортина выбран из группы, включающей рецептор меланокортина-З, рецептор меланокортина-4 и рецептор меланокортина-З, 12. Фармацевтическая композиция для лечения акне, содержащая соединение по п. 3 и фармацевтически приемлемый носитель.13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что предназначена14. Фармацевтическая композиция для лечения акне, содержащая 2-(2-метоксифенил)3-(2-метоксифенил)-5-фениламино 1,2,4 тиадиазол-2-ий бромид и фармацевтически приемлемый носитель.15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что предназначенаПриоритет ПО ДЭННОЙ ЗЗЯВКЭ испрашивается на ОСНОВЭНИИ предварительнойНастоящее изобретение касается новых производных 1,2,4-тиазолил-2 иума,используемых для лечения заболеваний, опосредованных рецепторами меланокортина. В частности, соединения настоящего изобретения используют для лечения метаболических нарушений, заболеваний центральной нервной системы (ЦНС),дерматологических заболеваний и таких, как ожирение, нарушение переносимости к вводимой орально глюкозе, повышенные уровни глюкозы в крови, диабет типа Н, синдром Х, диабетическая ретинопатия, острые нейродегенеративные заболевания, хронические нейродегенеративные заболевания, плексопатия, эректильная дисфункция у мужчин,сухость глаз, акне, сухость кожи, старение кожи, себорейный дерматит, розацеа, избыток ушной серы, заболевания мейбомиевых желез, псевдофолликулит, дрожжевые инфекции, перхоть, гнойный хираденит, глазная розацеа и заболевания экзокринных желез.Меланокортины представляют собой нейропептиды, которые образуются из дроопиомеланокортина (ПОМК) и которые в основном экспрессируются в дугообразном ядре гипоталамуса, гипофизарных долях, и ядре тгастиз зоапиз ствола головного мозга. 6 апт 2, ., е а., Моесиаг СопПп 9, Ехргеззйол, апс (Эепе Ьосапгайоп от а Роигтп Меапосогт 1 п Кесертог, 1. ВПоо 9. Слет, 1993, 268, 15174-15179 Эти пептиды включают АКТГ (адренокортикотропный гормон), ос-МСГ (меланоцитстимулирующий гормон), ВМСГ, уъз-МСГ, и синтетический аналог МВР-аМСГ (//БЬег 9, д Е З, Меапосогтбп гесертогз леи оррогтипйтез Пп оги 9 сНзсоуегу, Ехр. Орл. Тлег. Ратептз, 2000, 11 (1), 61-76).Эти пептиды связываются с пятью типами рецепторов меланокортина (МК 1-МК 5),которые представляют собой рецепторы, образующие связь с О-протеином, которые все позитивно модулируют аденилатциклазу. МК 4 и МК 5 рецепторы широко распределены в головном и спинном мозге, тогда как МКЗ рецепторы расположены главным образом в гипоталамусе. Оаптд ., ет а., выше МК 4 рецептор избирательно активизируется ос-МСГ и может вызывать рост невритов в нейро 2 А клетках. (Аоап ВАН, е а., Моесиаг Впал Несеагсл, 1996, 36, рр 37-44 Моипцоу, К. 6., Могила, М. Т., кош, М. .1. Зйгпепу, Н. В. апо Сопе, Н. 0., Мо. Епбосгйпоъ, 1994, 8, рр 1298-1308). АКТГ является менее мощнымУ здоровых животных исследования в модели крысы с повреждением седалищного нерва показали, что ос-МСГ увеличивает рост невритов и, поскольку наиболее мощный из полученных пептидов был АКТГ, это значительно способствовало разветвлению нервных окончаний, области концевой пластинки, и периметра. В 11 зта, //. А., ет а., Тпе Еппапсес Кесоуегу от Зепэогйтотог Рипстйоп Еп Нате аз выатеа йп Не Меатгор 1 с Мойету о 1 АСТН/М 8 Н Меигорертшеэ, Еиг. 1. РЬагтасЫ, 1983, 92, 231-236 /ап оег Мент. К, ет а., Зтйтьпатоп Ьу Меапосоп 1 пз от Мецгйте Оитогоитп Ггот Зрйпа апс Зепзогу Меигопз йп Лтго, Рерйоез, 1992, 13, 1109-1115 /ап бег 2 ее, С. Е. Е. М. ет а., ос-МЗН апо Ог 9 2766 йп Регйрпега Мел/е Неоепегатйоп Втегепт коше от Вепуегу, Еиг. 1. Рпагтасог,1988 147, 351-357 Зтгапо, Р. . ет а., Меапосог 11 пз аз Растогз Еп Зотатйс Меиготизсьлаг(Эгоипп апо Кешоипп, Рпагтас. Тпег, 1994, 62, 1-27. Более того, время восстановления моторной функции после повреждения нерва сокращалось при применении ос-МСГ и других меланокортинов. Зтгапф Р. . е а., вышеМыши, у которых МК 4 рецептор приводили в неактивное состояние с помощью генной мишени, заболевали ожирением. Предполагается, что МК 4 рецептор участвует в питании. Нц 52 аг, 0., ет а., Таг 9 етео Вйзгипстйоп от те Меапосогт 1 п-4 Несертог Кезипз Бп Мйсе, се, 1997, 88, 131-141. Это подтверждает сообщение о том, что различные агонисты МК 4 пептидов ингибируют пищевое поведение у мышей агути. Рап, //., е а.,Кое от Меапосогт 1 п 9 еп 1 с Меигопз Пп Реес 11 п 9 апс Не А 9 оит 1 Оьезйту Зупоготе, Матиге, 1997 385, 165-168. ос-МСГ вызывает у крыс поведение, при котором они ухаживают за поверхностью тела, но значение этого не ясно и возможно оно не опосредуется МК 4 рецептором. Аоап, К. А. Н., ет а., Вййегептйа Ейестз от Меапосогт 1 п Рертюеэ оп Меига Метосогтйп Кесертогз, Моесиаг Рпагтасоо 9 у, 1994, 46, 11821190.Меланокортины оъ-МСГ И АКТГ также известны своей способностью соответственно стимулировать пигментацию и секрецию надпочечных глюкокортикоидов. Роль меланокортинов, в частности ос-МСГ, в регулировании деятельности сальных желез(зкзокринная железа с голокринным типом секреции) первоначально была продемонстрирована на крысах. В частности, исследования показали, что удаление промежуточной доли гипофиза (которая вырабатывает ПОМК пептиды), привело к пониженной выработке сального липида, с полным восстановлением до нормальныхуровней после замещающей терапии ос-МСГ (Тпооу, А. д. апс Зпизтег, Матиге, 237,346-З 47, 1972). При исследовании крыс после общей гипофизэктомии, лечение ос-МСГ приводило к повышению выработки секрета сальных желез, хотя полное восстановление выработкисекрета сальных желез было достигнуто только после лечения комбинацией ос-МСГ и