Производные пиридо[2,3-b]пиразина и их применение в качестве модуляторов киназы

7 з или К И К вместе с атомом азота, у которого они находятся, образуют морфолинил,пиперидинил или пиперазинил 3 4 К и К независимо друг от друга означают водород или заместитель формулыгде У означает водород, О или 5 К означает разветвленный или неразветвленный С 1-С 4-алкил, необязательно замеЩеннЬ 1 й фенилом, морфолинилом или фураниломразветвленный или неразветвленньхй С 3-С 4-алкенилС 3-С 3 Циклоалкил, фенил, одно- или двукратно замещенный 1 Ю 2, Р, С 1, СРз или Ме, или их физиологически переносимые соли, полученные нейтрализацией основных соединений неорганическими И органическими кислотами или нейтрализацией кислотных соединений неорганическими или органическими основаниями. 2. Производные пиридо 2,3-Ьпиразина общей формулы 1 по п. 1, отличающиеся тем,что представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против нарушений, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы 1 по п. 1 или 2,фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители либо наполнители.4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере еще один фармацевтически активный ингредиент.5. Применение производных пиридо 2,3-Ьпиразина общей формулы 1 по п. 1 или 2 для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции в частности, для воздействия на функцию активных И неактивных тирозин- и серин/треонинкиназ, таких как с-КаГ, В-КаГ, Ме 1, МАРК РВОРКВ, РП-З, 1 ОР 1 К, РКВ/АКП,с-Кйт, с-АЫ, Р 6 РК 1 или КВК.Изобретение относится к модуляторам киназ лиридо 2,З-Ыпиразинового типа, их получению и применению в качестве лекарственных средств для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в частности, для воздействия на функцию тирозин- и серин/треонинкиназ и для лечения злокачественных или доброкачественных онкологических заболеваний и других нарушений, в основе которых лежит патологическая пролиферация клеток, таких как, например, рестеноз, псориаз, артериосклероз и цирроз печени. Активация протеинкиназ является центральным событием в процессах клеточнойсигнальной трансдукции. Аберрантную активацию киназы наблюдают при различных патологических состояниях. Вследствие этого направленное ингибирование киназ является фундаментальной терапевтической целью.(внеклеточньми) сигналами и представляет собой универсальный механизм контроля различных клеточных событий, таких как, например, метаболические процессы, рост клеток,миграция клеток, дифференцировка клеток, мембранный транспорт и апоптоз. Семейство протеинкиназ отвечает за фосфорилирование белков. Данные ферменты катализируютперенос фосфата на специфические субстратные белки. Основываясь на субстратной специфичности, киназы делят на два основных класса - тирозинкиназы и серин/треонинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы и цитоплазматические тирозин- и серин/треонинкиназы являются важными белками в клеточной сигнальной трансдукции. Сверхэкспрессия или распад данных белков играют важную роль в нарушениях, основанных на патологической пролиферации клеток. В числе прочих, это нарушения обмена веществ,нарушение соединительной ткани и кровеносных сосудов, а также злокачественные и доброкачественные опухоли. При инициации и развитии опухолей они часто встречаются как онкогены, т.е. как аберрантные, конститутивно активные киназные белки. Последствиями данной избыточной киназной активации являются, например, неконтролируемый рост клеток и пониженный уровень гибели клеток. Стимуляция индуцированных опухолью факторов роста также может быть причиной сверхстимуляции киназ, Вследствие этого разработка ингибиторов киназ представляет особенный интерес для всех патогенных процессов, на которые воздействуют киназы.Вследствие этого изобретение направлено на генерацию новых соединений, которые подходят в качестве модуляторов рецепторных тирозинкинаэ и цитоплазматических тирозин- и серин/треонинкинаэ. Хотя не все киназы, включенные одна за другой в неправильно направленные каскады сигнальной трансдукции, как, например, в случае Кат/Мек/Егк, должны присутствовать к качестве онкогенных киназ или в качестве конститутивно активных ферментов, в данном изобретении неактивные киназы будут также рассматриваться как терапевтические белки-мишени, т.е. новые соединения могут связываться с обоими видами, активными, а также неактивными киназами, и вследствие этого влиять на сигнальную трансдукцию.Пиридо 2,З-Ьпиразиновьпе производные, замещенные в положении 6, широко используют в качестве фармакологически активных соединений и в качестве синтонов в фармацевтической химии. Например, патент //099/17759 описывает пиридо 2,3-Ьпира 3 инь,которые в положении 6 содержат в числе прочих алкил, арил- и гетероарил-замещенные карбаматы. Данные соединения предусматривается использовать для модуляции функции серин-треонинпротеинкиназ.Патент //О 04/005472, выданный шпате е а., описывает в числе прочих пиридо 2,ЗЩпиразины, которые являются карбамат-замещенными в положении 6 и которые в качестве антибактериальных субстанций ингибируют рост бактерий. Противоопухолевый эффект не описан.Некоторые дифенилхиноксалины и пиридо 2,З-Ьпиразины со специфическими алкилпирролидиновыми, алкилпиперидиновыми или алкилсульфонамидными радикалами на фенильном цикле, которые могут дополнительно нести заместители в виде мочевины или