Замещенные амиды бензойной кислоты и их применение для подавления ангиогенеза

К 2 И КЗ обозначают водород, гидрокси или группу ХК, где Х - С 2-С 6-алкилен С 2-Сдалкенилен или С 2 С 6-алкиниленК - незамещенный либо одно- или многозамещенный галогеном, Ц-Сб-алкоксигруппой или гидрокси фенил или пиридилпри условии, что 112 и 113 одновременно не обозначают водород, И если 112 представляет собой гидрокси, то КЗ не обозначает водород, а если 113 представляет собой тидрокси,то 112 не обозначает водород их изомеры или физиологически приемлемые соли.2. Применение соединений общей формулы 1 по п. 1 в качестве компонента для получения фармацевтической композиции для подавления персистирующего ангиогенеза.3. Фармацевтическая композиция для подавления персистирующего ангиогенеза, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы 1 по п. 1 и фармацевтически приемлемые носители.4. Применение соединений общей формулы 1 по п. 1 в качестве ингибиторов тирозинкиназы КВК и РЬТ.5. Применение промежуточных соединений общей формулы Пгде 112 и КЗ обозначают водород или группу ХКК - необязательно замещенный С 1-С 6-алкоксигруппой фенил или пиридил при условии, что 112 и КЗ одновременно не обозначают водород или их изомеров или солей для получения соединений общей формулы 1 по п. 1.Настоящее изобретение относится к замещенным амидам бензойной кислоты и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом а также к их промежуточным продуктам для получения амидов бензойной кислоты.Персистирующий ангиогенез может являться причиной различныхзаболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическаягломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз,тромбомикроангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия,фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может приводить к прогрессированию этих заболеваний.васкуляризация использовать прямое или косвенное ингибирование УЕО-рецептора. Так,например, известно, что с помощью растворимых рецепторов и антител к УЕСР удается подавлять рост опухолей.Персистирующий ангиогенез индуцируется УЕОЕ-фактором через его рецептор. Необходимым условием для проявления УЕОЕ-фактором такого егоДо настоящего времени известны лишь такие выделенные производные предлагаемых в данной заявке соединений, которые описаны в соответствующих публикациях в качестве ингибиторов калпаинина (Ю 98/23581, ШО 98/25883),ингибиторов фосфолипазы А 2 (70 97/00583), антагонистов простагландина 132Какой-либо информации о действии этих известных соединений по отношению к УЕСР на сегодняшний день не существует.При создании изобретения было установлено, что соединения обшейА обозначает группу МН, обозначает кислород, Ш 2 обозначает связь или разветвленный либо неразветвленный Сд-Спалкилен 1 Кобозначает разветвленный либо неразветвленный С 1-С 6 алкил, необязательно одно- либо многозамещенный Сд-СбалкнломСз-Стоциклоалкил или незамещенный либо одно- или многозамещенный галогеном, С 1-С 6 алкилом или Сд-Сбалкоксигрупой фенил, нафтил, хинолил,изохинолил или инданил,2 о 11 К и КЗ обозначают водород, гидрокси или группу ХК ,Х обозначает С 2-С 6 алкилен, С 2-С 5 алкенилен или С 2-С 6 алкинилен,11 К обозначает незамещенный либо одно- или многозамещенный галогеном,С 1-С 5 алкоксигруппой или гидроксигруппой фенил или пиридил,4 5 6 К К и К обозначают водород,2 3 2 при условии, что К и К одновременно не обозначают водород, и если К представляет собой гидрокси, то КЗ не обозначает водород, а если 3 . 2 К представляет собои гидрокси, то К не обозначает водород, а также ИХ ИЗОМСРЫ И СОЛИ ПОДЗВЛЯЮТ ФОСФОрИЛИРОВЗНИС ТИРОЗИНОМ, СООТВСТСТВСННО персистирующий ЗНГИОГСНСЗ И ПРЭПЯТСТВУЮТ ТСМ СЗМЫМ РОСТ) ИПОД ЗЛКИЛОМ подразумевается СООТВСТСТВСННО ПРЯМОЦВПОЧСЧНЫЙ ЛИбОразветвленный ВЛКИЛЬНЫЙ радикал, ТЗКОЙ, например, КВК МЭТИЛ, ЭТИЛ, ПРОПИЛ, ИЗОПРОПИЛ, бутил ИЗОБУТИЛ, втор-бутил ПСНТИЛ, ИЗОПСНТИЛ ИЛИ ГСКСИЛ, предпочтительными при этом являются С 1-С 4 алкнльные радикалы.Под циклоалкилом подразумевается соответственно циклопропил,Циклобутил, Циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклооктил,циклононил или циклодецил.Под циклоалкенилом подразумевается соответственно циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил циклогептенил, циклооктенил циклононенил или циклодеценил, при этом присоединение может осуществляться как по двойной связи, так и по простым связям.Под галогеном подразумевается соответственно фтор, хлор, бром или иод.Алкенильные и алкинильные заместители являются соответственно прямоцепочечными либо разветвленными и содержат 2-6, предпочтительно 2-4 С-атома. В качестве примеров можно назвать следующие винил, пропен-1-ил,пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил,2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, этинил, проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил бут-2-ин-1-ил, бут-З-ен-Ъил, аллил.Арильный радикал содержит 6-12 атомов углерода, в качестве примеров можно назвать нафтил бифенил и прежде всего фенил.Гетероарильный радикал может быть соответственно сконденсирован с бензольным ядром. В качестве примеров можно назвать такие 5-членные гетероароматические соединения, как тиофен, фуран, оксазол тиазол, имидазол и их бензопроизводные, и такие б-членные гетероароматические соединения, как пиридин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин и бензопроизводные.Арильный и гетероарильный радикалы могут быть идентично либо по разному одно- дву- или трехкратно замещены галогеном, С 1-С 4 алкоксигруппой 5 нитрогруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, цианогруппой ЗОЧКили С 1-С 4 алкилом при этом с обозначает 0-2.При наличии кислотной функциональной группы в качестве солей могутФИЗИОЛОГИЧССКИ СОЛИ органических Инеорганических ОСНОВЗНИЙ, такие, например, как хорошо РЕСТВОРИМЫС СОЛИ