Амиды антраниловой кислоты и их применение в фармацевтике

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ АМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИКЕ(57) 1. Амид антраниловой кислоты общей формулы 2 гдеобозначает заместитель общей формулы гдеобозначает Н или С 1-С 4-алкил,1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает Н, галоген, С 2-С 7-алкил, С 2-С 7-алкенил или С 2-С 7-алкинил илиобозначает заместитель общей формулы 11311 1 2008.12.30 2 обозначает пропил, пропенил или пропинил илиобозначает -оксид заместителя общей формулы 1 обозначаетили трифторметил,2 обозначает фтор, хлор, бром, пропил, пропенил или пропинил его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. 2. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, чтообозначает заместитель общей формулы гдеобозначает Н или С 1-С 4-алкил,1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает Н, галоген, С 2-С 7-алкил, С 2-С 7-алкенил или С 2-С 7-алкинил его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. 3. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, чтообозначает -оксид заместителя общей формулы 1 обозначаетили трифторметил,2 обозначает фтор, хлор, бром, пропил, пропенил или пропинил его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. 4. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, чтообозначает -оксид заместителя общей формулы 1 обозначает Н или трифторметил и 2 обозначает фтор или хлор его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. 5. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, чтообозначает заместитель общей формулы где 1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает пропил, пропенил или пропинил,его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. 6. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, что выбран из группы, включающей 2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-илметил)аминобензамид. 7. Применение амида антраниловой кислоты общей формулыпо любому из пп. 1-6 или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения неопластического заболевания. 8. Применение амида антраниловой кислоты общей формулыпо любому из пп. 1-6 или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения ретинопатии и связанной с возрастом дегенерации желтого пятна. 9. Способ лечения неопластического заболевания, чувствительного к ингибированию активности тирозинкиназного рецептора , при котором теплокровному животному,которое нуждается в таком лечении, вводят эффективное в отношении этого заболевания количество амида антраниловой кислоты общей формулыпо любому из пп. 1-6, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли амида антраниловой кислоты или его таутомера. 10. Фармацевтическая композиция для лечения неопластического заболевания, содержащая амид антраниловой кислоты общей формулыпо любому из пп. 1-6 или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. 11. Способ получения амида антраниловой кислоты общей формулы 2 гдеобозначает водород или галоген, а 1 иимеют значения, указанные в п. 1,заключающийся в том, что соединение общей формулы 2 где 1 и 2 имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с карбонильным производным общей формулы гдеимеет вышеуказанные значения,в присутствии восстановителя,при этом в соединениях общих формулифункциональные группы могут находиться в защищенной форме и/или в форме солей, при условии если присутствует солеобразующая группа и возможна реакция с участием соединений в форме соли 11311 1 2008.12.30 при необходимости удаляют защитные группы в полученном производном соединении общей формулыи при необходимости превращают полученное соединение общей формулыв другое соединение общей формулы , превращают свободное соединение общей формулыв соль, превращают полученную соль соединения общей формулыв свободное соединение или в другую соль. Изобретение относится к новым амидным производным антраниловой кислоты, способам их получения, к их применению индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтическими действующими веществами, прежде всего для лечения неопластического заболевания, такого как опухолевое заболевание, ретинопатия и связанная с возрастом дегенерация желтого пятна к способу лечения такого заболевания у животных, прежде всего у человека, и к фармацевтической композиции (лекарственного средства), предназначенной для лечения неопластического заболевания, ретинопатии или связанной с возрастом дегенерации желтого пятна. Известно, что определенные заболевания связаны с нарушением регуляции ангиогенеза, например болезни, связанные с неоваскуляризацией глаза, такие как ретинопатии(включая диабетическую ретинопатию), связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, артериосклероз, воспалительные заболевания,такие как ревматоидное или ревматическое воспалительные заболевания, прежде всего артрит, например ревматоидный артрит, или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, и прежде всего неопластические заболевания, например так называемые плотные опухоли и опухоли жидких тканей (такие как лейкозы). Известно, что в основе механизма, регулирующего рост и дифференциацию сосудистой системы и ее компонентов, как в процессе эмбрионального развития, так и при нормальном росте, а также при многочисленных патологических аномалиях и заболеваниях,лежит ангиогенный фактор, известный как сосудистый эндотелиальный фактор роста, димерный связанный дисульфидным мостиком гликопротеин с молекулярной массой 46 кДа, а также его клеточные рецепторы( . и др.,, 6, 1996, с. 454-456). Рецепторыпредставляют собой трансмембранные тирозинкиназные рецепторы. Известны различные типы рецепторов , например -1, -2 и -3. Большое количество опухолей человека, в частности глиомы и карциномы, экспрессируют высокие уровнии его рецепторов. Это привело к гипотезе о том, что ,вырабатываемый клетками опухоли, может паракринным путем стимулировать рост кровеносных капилляров и пролиферацию эндотелия опухоли и, таким образом, вследствие усиленного кровоснабжения может ускорять рост опухоли. Прямое доказательство роликак фактора ангиогенеза опухолибыло получено на основе исследований, в которых активностьингибировали антителами. Считается, что ангиогенез является абсолютно необходимым для опухолей, максимальный диаметр которых превышает приблизительно 1-2 мм до этого предела обеспечение опухолевых клеток кислородом и другими питательными веществами может осуществляться путем диффузии. Три основных механизма играют важную роль в противоопухолевой активности ингибиторов ангиогенеза 1) ингибирование роста сосудов, в частности капилляров, в аваскулярных опухолях, которые находятся в состоянии покоя, результатом чего является отсутствие роста опухоли благодаря достигнутому балансу между апоптозом и пролиферацией 2) предотвращение миграции опухолевых клеток благодаря отсутствию кровотока в направлении к опухолям и от них 3) ингибирование пролиферации эндотелиальных 11311 1 2008.12.30 клеток, что устраняет паракринное стимулирующее рост воздействие, оказываемое на окружающую ткань эндотелиальными клетками, которые в норме выстилают сосуды. В 00/27820 описаны соединения, принадлежащие к классу амидов антраниловой кислоты, которые, как установлено, ингибируют активность тирозинкиназного рецептора, рост опухолей и зависящую отпролиферацию клеток. При создании изобретения неожиданно было установлено, что описанные ниже амиды антраниловой кислоты общей формулыобладают ценными фармакологическими свойствами и ингибируют, например, активность тирозинкиназных рецепторов , рост опухолей и зависящую отпролиферацию клеток. Амиды антраниловой кислоты общей формулыможно применять, например, для лечения болезней, прежде всего болезней, при лечении и предупреждении которых ингибирование ангиогенеза и/или тирозинкиназного рецептораоказывает благоприятное действие. Изобретение относится к амидам антраниловой кислоты общей формулы 2 где А обозначает заместитель общей формулы а гдеобозначает Н или С 1-С 4-алкил,1 обозначает Н или трифторметил и 2 обозначает Н, галоген, С 2-С 7-алкил, С 2-С 7-алкенил или С 2-С 7-алкинил или А обозначает заместитель общей формулы 1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает пропил, пропенил или пропинил или А обозначает -оксид заместителя общей формулы,1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает фтор, хлор, бром, пропил, пропенил или пропинил его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера,к их -оксидам и таутомерам. Общие понятия, которые используются выше и ниже в настоящем описании, предпочтительно, если не указано иное, имеют следующие значения 5 11311 1 2008.12.30 С 1-С 7 обозначает радикал, имеющий вплоть до 7 атомов углерода, прежде всего вплоть до 4 атомов углерода, причем эти радикалы могут быть либо линейными, либо разветвленными и могут иметь одно или несколько разветвлений. Если для соединений, солей и т.п. используется множественная форма, следует понимать, что она обозначает также индивидуальное соединение, соль или т.п. Любые асимметричные атомы углерода (например, в соединениях общей формулы , в которых 9 обозначает 1-С 4-алкил), могут присутствовать в -, - или в конфигурации, предпочтительно в - или -конфигурации. Таким образом, соединения могут находиться в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде энантиомерно чистых диастереомеров. Изобретение относится также к возможным таутомерам соединений общей формулы . В предпочтительном варианте осуществления изобретения алкил и предпочтительно обозначает С 1-С 7-алкил. С 1-С 7-алкил предпочтительно обозначает алкил, имеющий от 1 включительно и до 7 включительно, предпочтительно от 1 включительно и до 4 включительно, атомов углерода, и он может быть линейным или разветвленным предпочтительно С 1-С 4-алкил обозначает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил. Понятие трифторметил в контексте настоящего описания обозначает радикал метил,в котором все атомы водорода замещены атомами фтора. Галоген обозначает прежде всего фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор,хлор или бром. Указанные соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, получают, например, в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно солей соединений общей формулы , несущих основной атом азота, с органическими или неорганическими кислотами. Приемлемыми неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Приемлемыми органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые,сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота,молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота,циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота,миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота,2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, -циклогексилсульфаминовая кислота, -метил-, -этил- или -пропилсульфаминовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Для целей выделения или очистки можно использовать также неприемлемые с фармацевтической точки зрения соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (при необходимости в форме фармацевтических композиций), и они являются предпочтительными. Вследствие близкого сходства между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая те соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, следует 6 11311 1 2008.12.30 понимать, что любая ссылка на свободное соединение, приведенная выше или ниже в настоящем описании, относится также к соответствующим солям, когда это является необходимым и целесообразным. Соединения формулыобладают ценными фармакологическими свойствами, как это указано выше и ниже в настоящем описании. Эффективность соединений, предлагаемых в изобретении, в качестве ингибиторов активности тирозинкиназного рецептораможно продемонстрировать следующим образом. Тест по определению активности в отношении тирозинкиназного рецептораТест проводят с использованием тирозинкиназного рецептора(-1). Более конкретно метод состоит в следующем 30 мкл раствора киназы (10 нг киназного домена-1,и др.,5, 1990, с. 519-524) в буфере, содержащем 20 мМ ТрисНС, 7,5, 3 мМ дихлорида марганца (2), 3 мМ хлорида магния (2), 10 мкМ ванадата натрия, 0,25 мг/мл полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20000, 1 мМ дитиотреитола и 30 мкг/мл поли(, Т), 41 (фирма , Букс, Швейцария), 8 мкМ 33 Р-АТФ(0,2 мкКи), 1 диметилсульфоксида и от 0 до 100 мкМ подлежащего тестированию соединения, инкубируют вместе в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем реакцию прекращают,добавляя 10 мкл 0,25 М этилендиаминтетраацетата (ЭДТА),7. С помощью многоканального диспенсера (фирма, США) вносят аликвоты по 20 мкл на мембрану типаиз ПВДФ (поливинилдифторид) (фирма , США), которая включает микротитрационное фильтрационное устройство типа , и подвергают вакуумированию. После полного удаления жидкости мембрану последовательно промывают 4 раза в бане, содержащей 0,5 -ную фосфорную кислоту (Н 3 РО 4), и один раз промывают этанолом, инкубируют каждый раз в течение 10 мин при встряхивании, затем помещают в устройство типаи измеряют радиоактивность после добавления 10 мкл(сцинтилляционная жидкость для подсчета-излучения). Значения С 50 определяют с помощью линейного регрессионного анализа процентов ингибирования при использовании трех концентраций каждого соединения(как правило, 0,01, 0,1 и 1 мкмоль). Значения 50, которые удалось определить для соединений общей формулы , находятся в диапазоне от 0,01 до 1 мкМ, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 0,1 мкМ. Противоопухолевую активность соединений, предлагаемых в изобретении, можно продемонстрировать в опытахследующим образом. Активностьс использованием в качестве модели бестимусных мышей, подвергнутых ксенотрансплантации Самок бестимусных мышей линии / (возрастом 8-12 недель, фирма, Сисселн, Швейцария) выдерживают в стерильных условиях, давая им воду и корм(без ограничения). Опухоли индуцируют у мышей либо путем подкожной инъекции опухолевых клеток (например линии клеток карциномы предстательной железы 145 (регистрационный номер АТСС НТВ 81, 37, 1978, . 4049-4058,либо путем имплантации фрагментов опухоли (приблизительно 25 мг) подкожно в левый бок животных с помощью троакар-иглы 13-го размера под анестезией фореном (,фирма , Швейцария). Обработку тестируемым соединением начинают тогда, когда средний объем опухоли достигает 100 мм 3. Рост опухоли оценивают два-три раза в неделю и через 24 ч после последней обработки, определяя длину в двух перпендикулярных направлениях. Объемы опухоли рассчитывают согласно опубликованным методам ( и др., . .45, 1982, . 466-468). Противоопухолевую активность определяют по среднему увеличению объема опухолей у обработанных животных, деленному на среднее увеличение объема опухолей у необработанных животных (контроль), и после умножения на 100 выражают в виде Т/С . Уменьшение опухолей (данное в ) определяют как от 7 11311 1 2008.12.30 ношение наименьшего среднего объема опухоли к среднему объему опухоли в начале обработки. Тестируемое соединение вводят ежедневно с помощью желудочного зонда. В альтернативном варианте аналогичным образом также могут применяться другие линии клеток, например линия клеток аденокарциномы молочной железы -7 (АТССНТВ 22 см. также. ..51, 1973, . 1409-1416) линия клеток аденокарциномы молочной железы - 468 (АТССНТВ 132 см. также 14, 1978, . 911-915) линия клеток аденокарциномы молочной железы - 231 (АТССНТВ 26 см. также . ..53, 1974, . 661-674) линия клеток карциномы ободочной кишки 205 (АТСС 222 см. также. 38, 1978, . 1345-1355) линия клеток карциномы ободочной кишки НСТ 116 (АТСС 247 см. также. 41, 1981, . 1751-1756) линия клеток карциномы предстательной железы 145 (АТССНТВ 81 см. также. 37, 1978, сс. 4049-4058) и линия клеток карциномы предстательной железы РС-3 (АТСС 1435 см. также. 40, 1980, . 524-534). Ингибирование индуцируемогоавтофосфорилирования -рецептора можно подтверждать дополнительно в экспериментахна клетках следующим образом трансфектированные СНО-клетки, которые непрерывно экспрессируют человеческий рецептор, высевают в полную культуральную среду, дополненную 10 ФТС(фетальная телячья сыворотка), в 6-луночные планшеты для культуры клеток и инкубируют при 37 С в атмосфере 5 СО 2 до достижения примерно 80 -ной конфлюэнтности. Затем подлежащие тестированию соединения разбавляют культуральной средой (без ФТС, но с добавлением 0,1 бычьего сывороточного альбумина) и добавляют к клеткам(контрольные варианты включают среду без тестируемых соединений). После инкубации в течение 2 ч при 37 С добавляют рекомбинантныйконечная концентрациясоставляет 20 нг/мл. После дополнительной пятиминутной инкубации при 37 С клетки дважды промывают охлажденным на льду ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) и немедленно лизируют, используя по 100 мкл буфера для лизиса на лунку. Затем лизаты центрифугируют для удаления ядер клеток и концентрации протеина супернатантов определяют с помощью имеющегося в продаже набора для анализа протеинов(фирма ). Затем лизаты либо сразу же используют для экспериментов, либо при необходимости хранят при -20 С. Для оценки фосфорилирования рецептораосуществляют твердофазный иммуноферментный анализс использованием иммуносэндвича следующим образом моноклональное антитело к(например, МАт 1495.12.14, полученное от Н. ) иммобилизуют на черных планшетах для(типа-96, фирма ). Затем планшеты промывают и оставшиеся свободные протеинсвязывающие сайты насыщают с помощью 1 БСА в ЗФР. Затем в этих планшетах клеточные лизаты (20 мкг протеина на лунку) инкубируют в течение ночи при 4 С с антителом к фосфотирозину,сшитому с щелочной фосфатазой (АФ) (Р 20 АФ фирмы). Планшеты вновь промывают и затем выявляют связывание антитела к фосфотирозину с улавливающим фосфорилированным рецептором с использованием люминисцентного субстрата для АФ (типа -, готовый к применению, сфирма ). Люминесценцию оценивают с помощью сцинтилляционного счетчика типа(фирма). Разница между сигналом положительного контроля (стимулированного ) и сигналом отрицательного контроля (не стимулированного ) соответствует индуцируемомуфосфорилированию рецептора (100 ). Активность тестируемых соединений рассчитывают как ингибиро 8 11311 1 2008.12.30 вание (в ) индуцируемогофосфорилирования -рецептора, при этом концентрацию вещества, которая индуцирует половину от максимального ингибирования, обозначают как 50 (доза, вызывающая 50 -ное ингибирование). Кроме того, соединение общей формулыингибирует в различной степени другие тирозинкиназы, участвующие в трансдукции сигнала, которые опосредуются трофическими факторами, например киназу из -семейства, предпочтительно скиназу,иа также киназы из -семейства, например с-еВ 2-киназу (-2), с-еВ 3-киназу,с-еВ 4-киназу киназный рецептор инсулинподобного фактора роста (-1-киназа),прежде всего представители семейства тирозинкиназных рецепторов , такие как киназный рецептор , киназный рецептор -1, киназный рецептори киназный рецептора также серин/треонинкиназы, все они играют роль в регуляции роста и трансформации в клетках млекопитающих, включая клетки человека. На основе этих исследований установлено, что соединение общей формулы , предлагаемое в изобретении, обладает терапевтической эффективностью, в частности, в отношении заболеваний, зависящих от протеиновой киназы, прежде всего пролиферативных заболеваний. Возможность применения соединения общей формулыдля лечения артрита, являющегося примером воспалительного ревматического или ревматоидного заболевания, можно продемонстрировать следующим образом. Для определения антиартрической активности соединений общей формулыили их солей используют хорошо известную модель вызванного адъювантом артрита у крыс(, . . . ., 91, 1956, . 95-101). Вызванный адъювантом артрит можно лечить с помощью двух различных схем применения лекарственного средства либо ,начиная с момента иммунизации адъювантом (профилактическая обработка) либо ,начиная с 15 дня, когда артрическая реакция уже проявляется (терапевтическая обработка). Предпочтительно применяют терапевтическую схему введения лекарственного средства. Для сравнения отдельную группу обрабатывают ингибитором циклооксигеназы-2,таким как 5-бром-2-(4-фторфенил)-3-4-(метилсульфонил)фенилтиофен или диклофенак. Более подробно метод состоит в следующем самцам крыс линии(по 5 животных весом примерно по 200 г в группе, поставляемых фирмой , Франция) вводят в.к.(внутрикожно) в основание хвоста 0,1 мл минерального масла, содержащего 0,6 мг лиофилизированных убитых тепловой обработкой бактерий штамма. Крыс обрабатывают тестируемым соединением (3, 10 или 30 мг/кг перорально, один раз в день) или носителем (водой), осуществляя обработку с 15 по 22 день (терапевтическая схема введения лекарственного средства). В конце эксперимента с помощью микроциркуля оценивают припухлость суставов лап. Ингибирование припухлости лап (в ) рассчитывают путем сравнения с припухлостью лап страдающих артритом обработанных носителем животных (ингибирование 0 ) и здоровых обработанных носителем животных (ингибирование 100 ). На основе этих исследований неожиданно было установлено, что соединение общей формулыможно применять для лечения воспалительных (предпочтительно ревматических или ревматоидных) заболеваний. Вследствие их эффективности в качестве ингибиторов активности тирозинкиназного рецепторасоединения общей формулыпрежде всего ингибируют рост кровеносных сосудов, и поэтому они эффективны, например, в отношении многих заболеваний,связанных с нарушением ангиогенеза, в частности болезней, связанных с неоваскуляризацией глаза, предпочтительно ретинопатий, таких как диабетическая ретинопатия или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, а также таких заболеваний, как псориаз,гемангиобластома, такая как гемангиома, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, такие как хронические или острые болезни почек, например диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромбозной микроангиопатии или от 9 11311 1 2008.12.30 торжение трансплантата, или, в частности, воспалительное заболевание почек, такое как гломерулонефрит, прежде всего мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитико-уремический синдром, диабетическая нефропатия, гипертензивный нефросклероз, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные болезни, острое воспаление, фиброзные болезни (например цирроз печени), диабет, эндометриоз, хроническая астма, артериальный атеросклероз или атеросклероз, возникающий после трансплантации, нейродегенеративные болезни и прежде всего болезни, связанные с неоплазией, типа лейкозов, прежде всего острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз и другие опухоли жидких тканей, прежде всего те, которые экспрессируют -,или -1, и плотные опухоли, прежде всего такие, как рак молочной железы,рак ободочной кишки, рак легкого (прежде всего мелкоклеточный рак легкого), рак предстательной железы или саркома Капоши. Соединение общей формулыингибирует рост опухоли, и прежде всего его можно применять для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста микрометастазов. Соединение общей формулыможно вводить индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для совместной терапии, причем можно использовать фиксированные комбинации или можно использовать последовательное или не зависящее друг от друга введение соединения, предлагаемого в изобретении, и одного или нескольких других терапевтических агентов, или можно использовать комбинированное введение фиксированных комбинаций и одного или нескольких других терапевтических агентов. Соединение общей формулы , в частности, при лечении опухолей может применяться помимо химиотерапии, радиотерапии, иммунотерапии, хирургического вмешательства или в дополнение к ним, или в сочетании с ними. С точки зрения других режимов лечения продолжительную терапию равным образом можно рассматривать как вспомогательную терапию в сочетании с другими лечебными мероприятиями,как это описано выше. Другие возможные режимы лечения представляют собой терапию,предназначенную для поддержания состояния пациента после уменьшения опухоли, или даже химиопревентивную терапию, например, для пациентов из группы риска. В качестве терапевтических агентов в сочетании с соединениями, предлагаемыми в изобретении, можно применять одну или несколько антипролиферативных, цитостатических или цитотоксических субстанций, например химиотерапевтический агент или несколько соединений, выбранных из группы, которая включает (но не ограничена ими) ингибитор биосинтеза полиаминов, ингибитор протеинкиназы, особенно серин/треонинпротеинкиназы, такой как протеинкиназа С, или тирозинпротеинкиназы, такой как тирозинкиназный рецептор эпидермального фактора роста , например 166, тирозинкиназный рецептор , например РТ 787, или тирозинкиназный рецептор ,например 571, цитокин, понижающий регулятор роста, такой как - или -,ингибитор ароматазы, например летрозол или анастрозол, ингибитор взаимодействия Н 2-домена с фосфорилированным протеином, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы , такие как иринотекан, ингибиторы топоизомеразы , активные в отношении микротрубок агенты, например паклитаксел, дискодермолид или эпотилон, алкилирующие агенты, антинеопластические антиметаболиты, такие как гемцитабин или капецитабин,содержащие платину соединения, такие как карбоплатин или цисплатин, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бисфосфонаты, напримерили , и трастузумаб. Структуру действующих веществ можно идентифицировать по номеру кода, родовому названию или товарному знаку, которые можно обнаружить в последних изданиях стандартного справочникаили из базы данных, например, международных заявок на патент ( ) (например,). Их имеющее отношение к настоящему изобретению содержание включено в настоящее описание в качестве ссылок. 11311 1 2008.12.30 В группах указанных ниже предпочтительных соединений общей формулыи их из общего перечня указанных выше обозначений целесообразно использовать определенные обозначения заместителей, например, для замены более общих обозначений более конкретными обозначениями или, в частности, обозначениями, которые являются предпочтительными. Изобретение относится к амиду антраниловой кислоты общей формулы 2 где А обозначает заместитель общей формулы а гдеобозначает Н или С 1-С 4-алкил,1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает Н, галоген, С 2-С 7-алкил, С 2-С 7-алкенил или С 2-С 7-алкинил или А обозначает заместитель общей формулы 1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает пропил, пропенил или пропинил или А обозначает -оксид заместителя общей формулы 1 обозначает Н или трифторметил,2 обозначает фтор, хлор, бром, пропил, пропенил или пропинил его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. Предпочтительно А обозначает заместитель общей формулы а 11311 1 2008.12.30 или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. Также предпочтительно А обозначает -оксид заместителя общей формулы обозначает Н или трифторметил,2 обозначает фтор, хлор, бром, пропил, пропенил или пропинил его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. Более предпочтительно А обозначает -оксид заместителя общей формулы обозначает Н или трифторметил и 2 обозначает фтор или хлор его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. Предпочтительно А обозначает заместитель общей формулы гдеобозначает Н или трифторметил,2 обозначает пропил, пропенил или пропинил,его таутомер,или соль амида антраниловой кислоты или его таутомера. В частности, предпочтительными являются следующие амиды антраниловой кислоты общей формулы 2-3-(метиламино)карбонилфенилметиламино 3-(трифторметил)фенилбензамид,2-4-пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)-3-(трифторметил)фенилбензамид,гидрохлорид 2-4-пиридинилметиламино 41-пропенил-3-(трифторметил)фенилбензамид,2-4-пиридинилметиламино- -4-(1-пропил-3-(трифторметил)фенилбензамид,-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-илметил)аминобензамид и-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-илметил)аминобензамид. Изобретение также относится к применению амида антраниловой кислоты общей формулыили его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения неопластического заболевания. Другим вариантом осуществления изобретения является применение амида антраниловой кислоты общей формулыили его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения ретинопатии и связанной с возрастом дегенерации желтого пятна. Кроме того, изобретение относится к способу лечения неопластического заболевания,чувствительного к ингибированию активности тирозинкиназного рецептора , при котором теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят эффективное в отношении этого заболевания количество амида антраниловой кислоты общей формулы , или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли амида антраниловой кислоты или его таутомера. Также изобретение относится к способу лечения ретинопатии или связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, при котором теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят эффективное в отношении этого заболевания количество 12 11311 1 2008.12.30 амида антраниловой кислоты общей формулы , или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли амида антраниловой кислоты или его таутомера. Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для лечения неопластического заболевания, содержащая амид антраниловой кислоты общей формулыили его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Еще одним объектом изобретения является способ получения амида антраниловой кислоты общей формулы 2 где 2 обозначает водород или галоген,1 и А имеют значения, указанные в п. 1,заключающийся в том, что соединение общей формулы 2 где 1 и 2 имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с карбонильным производным общей формулы где А имеет вышеуказанные значения,в присутствии восстановителя,при этом в соединениях общих формулифункциональные группы могут находиться в защищенной форме и/или в форме солей, при условии если присутствует солеобразующая группа и возможна реакция с участием соединений в форме соли при необходимости удаляют защитные группы в полученном производном соединения общей формулыи при необходимости превращают полученное соединение общей формулыв другое соединение общей формулы , превращают свободное соединение общей формулыв соль, превращают полученную соль соединения общей формулыв свободное соединение или в другую соль. В альтернативном варианте соединение общей формулыможно подвергать взаимодействию с соединением общей формулыв присутствии кислоты, например камфор 10-сульфоновой кислоты, в приемлемом растворителе типа толуола или бензола при температуре дефлегмации в течение промежутка времени примерно от 15 мин до 6 ч с получением бициклического соединения общей формулы в котором 2 обозначает водород или галоген, а остальные символы 1 и А имеют значения, указанные выше для соединения общей формулы , далее это бициклическое соединение общей формулыможно подвергать взаимодействию в приемлемом растворителе с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой при температуре от 60 до 90 С в течение 4-12 ч с получением соединения общей формулы , в котором 2 обозначает водород или галоген, а остальные символы 1 и А имеют значения, указанные выше для соединения общей формулы . Подробное описание восстановительного алкилирования В приведенном ниже более подробном описании процесса, если не указано иное, 1,2 и А имеют значения, указанные для соединений общей формулы . Карбонильное производное общей формулыможет присутствовать также в форме реакционноспособного производного однако предпочтительными являются свободные альдегид или кетон. Реакционноспособные производные соединений общей формулыпредставляют собой, например, соответствующие бисульфитные аддукты или предпочтительно полуацетали, ацетали, полукетали или кетали соединений общей формулысо спиртами,например С 1-С 7-алканолами или тиоацетали или тиокетали соединений общей формулыс меркаптанами, например С 1-С 7-алкансульфидами. Восстановительное алкилирование предпочтительно осуществляют гидрированием в присутствии катализатора, в частности катализатора из благородного металла, как правило из платины или предпочтительнопалладия, который предпочтительно связывают с носителем, таким как уголь, или в присутствии катализатора из тяжелого металла, как правило никеля Ренея, при нормальном давлении или при давлении от 0,1 до 10 мегапаскалей (МПа), или восстановление проводят с помощью комплекса гидридов, таких как борогидриды, предпочтительно цианборогидриды щелочного металла, например цианборогидрида натрия, в присутствии приемлемой кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, таких как С 1-С 7-алканкарбоновые кислоты, предпочтительно уксусная кислота, или сульфоновой кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота в общепринятых растворителях, например в спиртах, таких как метанол или этанол, или в простых эфирах, например в циклических эфирах, таких как тетрагидрофуран, в присутствии воды или без воды. Защитные группы Если в соединении общих формулилиприсутствуют одна или несколько других функциональных групп, например, карбокси-, гидрокси-, амино- или меркаптогруппа, или они должны быть защищены, поскольку они не должны принимать участие в реакции, эти группы представляют собой группы, которые обычно используют при синтезе пептидных соединений, цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров. Защитные группы могут уже присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование,образование простых и сложных эфиров, окисление, сольволиз, и других аналогичных реакций. Характерной особенностью защитных групп является то, что они легко поддаются удалению, т.е. поддаются удалению без нежелательных вторичных реакций, как правило,путем сольволиза, восстановления, фотолиза или в результате ферментативной активности, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и поэтому они не 14 11311 1 2008.12.30 присутствуют в конечных продуктах. Специалисту должно быть ясно или он легко может установить, какие защитные группы пригодны для указанных выше и ниже реакций. Защита указанных функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в обычных справочных руководствах, таких как ,, изд-во,и 1973, у , в, изд-во ,1981, в, том 3 (ред. Е.и . ),изд-во,и 1981, в(Методы органической химии),, 4-е изд., том 15/, изд-во, 1974, у .-.и .в , ,(Аминокислоты, пептиды, протеины), изд-во, ,и 1982,и ув(Химия углеводов моносахариды и их производные), изд-во,1974. Дополнительные стадии процесса Соли соединения общей формулы , несущего солеобразующую группу, можно получать хорошо известными методами. Например, кислотно-аддитивные соли соединений общей формулыможно получать обработкой кислотой или приемлемым анионобменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения общей формулы ) также можно превращать в соль с одной молекулой кислоты на соединение (например, в моногалогенид) это можно осуществлять нагреванием до расплавленного состояния или, например, нагреванием соединения в виде твердого вещества в глубоком вакууме при повышенной температуре, например при температуре от 130 до 170 С, при этом одна молекула кислоты замещается одной молекулой соединения общей формулы . Как правило, соли можно превращать в свободные соединения, например, обработкой приемлемыми щелочными агентами, например карбонатами щелочных металлов, бикарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, как правило карбонатом калия или гидроксидом натрия. Амид антраниловой кислоты общей формулы , в котором 2 обозначает галоген,предпочтительно бром, можно дополнительно подвергать взаимодействию согласно следующему методу. Амид антраниловой кислоты общей формулы , в котором 2 обозначает галоген, растворяют в приемлемом ароматическом растворителе типа бензола, толуола или ксилола и подвергают взаимодействию со станнаном общей формулы 3 3 ,где 3 обозначает Н или 1-С 7-алкил, в присутствии приемлемого катализатора, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), при температуре от 90 до 150 С, предпочтительно в атмосфере аргона в течение 12-36 ч в приемлемом ароматическом растворителе типа бензола, толуола или ксилола. Полученное соединение общей формулы , в котором 2 обозначает алкинильный радикал 3, можно трансформировать в соответствующие алкенильный или алкильный радикалы с помощью известных в данной области реакций. Например, соединение общей формулы , в котором 2 обозначает алкинильный радикал 3, можно гидрировать в метаноле при атмосферном давлении в присутствии никеля Ренея при температуре от 15 до 30 С с получением соединения общей формулы ,в котором 2 обозначает С 2-С 7-алкенил. Такое полученное в результате реакции соединение общей формулы , в котором 2 обозначает С 2-С 7-алкенил, можно дополнительно гидрировать в метаноле при атмосферном давлении в присутствии 5 платины на угле при температуре от 15 до 30 С, получая соединение общей формулы , в котором 2 обозначает С 2-С 7-алкил. 15 11311 1 2008.12.30 Сокращения ДМФ - диметилформамид ЕАс - этилацетат МС - масс-спектр КТ - комнатная температура ТСХ - тонкослойная хроматорафия. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем. Температуры даны в градусах Цельсия (С). Если не указано иное, то реакции проводят при комнатной температуре. Примеры Сравнительный пример 1 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 4-бром-3-(трифторметил)фенилбензамид (не подпадает под объем изобретения) Цианборогидрид натрия (8,80 г 95 -ного продукта, 133 ммоля) добавляют порциями в течение 30 мин при перемешивании к смеси, содержащей уксусную кислоту (3,8 мл),6-метокси-3-пиридинкарбоксальдегид (фирма , Букс, Швейцария 7,80 г, 57 ммолей) и 2-амино(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамид (стадия 1.2 13,65 г, 38 ммолей) в метаноле (380 мл), при 25 С. Смесь перемешивают в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3150 мл). Объединенные экстракты сушат (24), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колончатой хроматографией на силикагеле, элюент 5 в дихлорметане, и перекристаллизовывают из диэтилового эфира - гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, пл. 101-103 С. Стадия 1.1 2-Нитро(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамид Раствор 3-амино-6-бромбензотрифторида (фирма , Букс, Швейцария 24,0 г,100 ммолей) в ЕАс (240 мл) добавляют при перемешивании к водному раствору гидроксида натрия (110 мл, 1 М раствор) при комнатной температуре. К этому раствору затем добавляют при перемешивании по каплям в течение 30 мин раствор 2-нитробензоилхлорида (фирма , Букс, Швейцария 14,5 мл, 110 ммолей) в ЕАс (150 мл). Затем образовавшуюся смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Смесь экстрагируют ЕАс (3100 мл) и объединенные экстракты последовательно промывают соляной кислотой (2100 мл 2 М раствора), водой (2100 мл),насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1100 мл), сушат (4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из Ес-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, пл. 157-158 С. Стадия 1.2 2-Амино(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамид Раствор 2-нитро(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамида (промежуточный продукт 1 а 32 г, 82 ммоля) в метаноле (1000 мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии никеля Ренея (6 г) при 21 С. Через 7 ч добавляют рассчитанное количество водорода. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из диэтилового эфира - гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, пл. 142-144 С. Пример 2 2-4-Пиридинилметиламино 4-бром-3-(трифторметил)фенилбензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному в примере 1, используя промежуточный продукт, полученный на стадии 1.2, и 4-пиридинкарбоксальдегид пл. 123-124 С. 16 11311 1 2008.12.30 Пример 3 2-4-Пиридинилметиламино(4-бромфенил)бензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному в примере 1, используя промежуточный продукт, полученный на стадии 3.2, и 4 пиридинкарбоксальдегид пл. 136-137 С. Стадия 3.1 2-Нитро(4-бромфенил)бензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному на стадии 1.1, используя 4-броманилин (фирма , Букс, Швейцария) пл. 202205 С. Стадия 3.2 2-Амино(4-бромфенил)бензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному на стадии 1.2., используя 2-нитро(4-бромфенил)бензамид (стадия 3.1) пл. 139144 С. Пример 4 2-3-(метиламино)карбонилфенилметиламино 3-(трифторметил)фенилбензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному в примере 1, используя промежуточный продукт, полученный на стадии 4.2, и 3-формилметилбензамид (полученный с помощью метода, описанного в 98/14449) пл. 166-167 С. Стадия 4.1 2-Нитро 3-(трифторметил)фенилбензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному на стадии 1.1, используя 3-(трифторметил)бензоламин (фирма , Букс,Швейцария) пл. 134-135 С. Стадия 4.2 2-Амино(3-трифторметил)фенил)бензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному на стадии 1.2, используя 2-нитро(3-трифторметил)-фенил)бензамид (стадия 2.1) пл. 132-133 С. Сравнительный пример 5 2-6-Метокси-3-пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)-3-(трифторметил)фенилбензамид (не подпадает под объем изобретения) Раствор 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 4-бром-3-(трифторметил)-фенил бензамида (пример 1 3,98 г, 8,3 ммоля) в безводном толуоле (200 мл) продувают при перемешивании аргоном в течение 20 мин при 25 С. Затем добавляют трибутил-1 пропинилстаннан (4,1 г, 80 , 9,96 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)(260 мг) и образовавшуюся смесь выдерживают при 100 С в течение 17 ч в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждают, обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (85 мл,0,1 М), продувают воздухом в течение 2 ч. Образовавшуюся смесь экстрагируют ЕАс(3100 мл). Органическую фазу последовательно промывают водой (240 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (140 мл), сушат (24), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 33 ЕАс в гексане и перекристаллизовывают из диэтилового эфира-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества пл. 123-124 С. Пример 6 2-4-Пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)-3-(трифторметил)фенил бензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному в примере 5, используя 2-4-пиридинилметиламино 4-бром-3-(трифторметил)фенилбензамид (пример 2) пл. 165-166 С. Пример 7 2-4-Пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)фенилбензамид Указанное в заголовке соединение получают с помощью метода, аналогичного описанному в примере 5, используя 2-4-пиридинилметиламино 4-бромфенилбензамид 11311 1 2008.12.30 Пример 8 Гидрохлорид 2-4-пиридинилметиламино 41-пропенил-3-(трифторметил)фенилбензамида Раствор 2-4-пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)-3-(трифторметил)фенилбензамида (пример 6 0,13 г, 0,32 ммоля) в метаноле (6 мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии никеля Ренея (50 мг) при 22 С. Через 7 ч добавляют водород. Затем смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 50 ЕАс в дихлорметане, получая продукт в виде масла. Масло растворяют в этаноле,подкисляют раствором хлористого водорода в ЕАс (2 М) и разбавляют диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и очищают перекристаллизацией из диэтилового эфира - этанола, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета. Пример 9 2-4-Пиридинилметиламино 41-пропил-3-(трифторметил)фенил бензамид Раствор 2-4-пиридинилметиламино 41-пропенил-3-(трифторметил)фенил бензамида (пример 8 0,80 г, 1,75 ммоля) в метаноле (25 мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 5 платины на угле (0,2 г) при 22 С. Через 12 ч добавляют рассчитанное количество водорода. Затем смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 20 дихлорметана в ЕАс и перекристаллизовывают из диэтилового эфира-гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического твердого вещества пл. 134-135 С. Пример 10 -(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-илметил)амино бензамид В атмосфере 2 0,50 г (1,2 ммоля) рацемического 3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2(1-оксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-она суспендируют в 8 мл охлажденного на льду 1,2-дихлорэтана. Добавляют 0,47 мл (3,0 ммоля) триэтилсилана, а затем через 5 мин 0,56 мл (7,2 ммоля) трифторуксусной кислоты. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 7 ч при 80 С, охлаждают до КТ и разбавляют 100 мл ЕАс. Затем раствор промывают дважды насыщенным раствором 3 и соляным раствором. Водные слои экстрагируют дважды ЕАс, органические фазы сушат (24) и частично концентрируют в вакууме до кристаллизации продукта. После фильтрации и промывки ЕАс получают указанное в заголовке соединение пл 213-214 С. Дополнительную порцию продукта можно получать из фильтрата с помощью колончатой хроматографии (2 ЕАс/МеОН, 82). Стадия 10.1 Рацемический 3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-ил)2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-он Суспензию, содержащую 10,04 г (31,9 ммоля) 2-амино 4-хлор-3-трифторметил)фенилбензамида (получение см. в 00/27820 промежуточный продукт 2) в 80 мл толуола, готовят в снабженном сепаратором сосуде с водой. Добавляют 3,93 г(31,9 ммоля) 1-оксипиридин-4-карбальдегида и 23 мг камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь нагревают до 120 С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтруют и полученный остаток промывают толуолом и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение пл. 261-262 С. Пример 11 -(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-илметил)амино бензамид В атмосфере 2 1,50 г (3,7 ммоля) рацемического 3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2(1-оксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-она суспендируют в 25 мл охлажденного на льду дихлорметана. Затем добавляют 0,83 мл (5,2 ммоля) триэтилсилана, а затем 1,79 мл (23 ммоля) трифторуксусной кислоты. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 72 ч при КТ, затем добавляют еще 0,42 мл триэтилсилана. После выдерживания в 18 11311 1 2008.12.30 течение всего 138 ч при КТ раствор разбавляют 300 мл ЕАс и 300 мл насыщенного раствора 3. Водный слой отделяют и экстрагируют дважды ЕАс. Органические фазы промывают насыщенным раствором аНСО 3 и соляным раствором, сушат (24) и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле, добавляют 2 и смесь концентрируют. Образовавшийся порошок вносят в хроматографическую колонку (2). После элюирования ацетоном /ЕН, 31, получают указанное в заголовке соединение пл. 182-184 С. Стадия 11.1 Рацемический 3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-(1-оксипиридин-4-ил)2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-он После конденсации 2,42 г (8,1 ммоля) 2-амино 4-фтор-3-трифторметил)фенилбензамида (получение см. в 00/27820 промежуточный продукт 2) и 980 мг (7,96 ммоля) 1-оксипиридин-4-карбальдегида в 20 мл толуола и 5 мг камфор-10 сульфоновой кислоты аналогично методу, описанному на стадии 10.1, получают указанное в заголовке соединение пл. 257-258 С. Пример 12 Мягкие желатиновые капсулы Партию из 5000 мягких желатиновых капсул, каждая из которых в качестве действующего вещества содержит 0,05 г одного из соединений общей формулы , указанных в предыдущих примерах, получают следующим образом. Состав Действующее вещество 250 г Лаурогликоль 2 л. Процесс приготовления порошкообразное действующее вещество суспендируют в(лаурат пропиленгликоля, фирма, Сен-Пре, Франция) и размалывают при увлажнении в мельнице тонкого помола, получая частицы размером приблизительно 1-3 мкм. С помощью машины для заполнения капсул в мягкие желатиновые капсулы вносят порции смеси по 0,419 г каждая. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 19