Способ лечения неинвазивного рака мочевого пузыря

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Авторы Минич Александр Анатольевич Красный Сергей Анатольевич Суконко Олег Григорьевич Ролевич Александр Игоревич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(57) Способ лечения неинвазивного рака мочевого пузыря, включающий внутрипузырные инстилляции смеси вакцины БЦЖ и интерферона-2, отличающийся тем, что проводят шесть инстилляций с интервалами в семь дней, при этом используют смесь, содержащую полную дозу вакцины БЦЖ и 6 млн. МЕ интерферона-2. Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, а именно к лечению неинвазивного рака мочевого пузыря. Известен способ лечения неинвазивного (поверхностного) рака мочевого пузыря путем внутрипузырных инстилляций различных химиопрепаратов (ТиотЭФ, эпирубицин,митомицин С) после радикальной трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря 1. Недостатками этого способа являются его кратковременный эффект, невысокая эффективность, отсутствие влияния на прогрессирование. Анализ 22 проспективных рандомизированных исследований внутрипузырной химиотерапии, включивших 3899 больных,показал снижение частоты рецидивов всего на 14 . Несмотря на то что в 13 из 22 исследований снижение частоты рецидивов было статистически значимым, при длительном сроке наблюдения внутрипузырная химиотерапия не влияла на риск развития рецидивов. Кроме того, ни одно исследование не показало статистически значимое снижение риска прогрессирования. Известен также способ лечения неинвазивного рака мочевого пузыря с использованием внутрипузырного введения вакцины БЦЖ после ТУР в режиме монотерапии 2. Общепринятая схема введения БЦЖ предполагает проведение шести инстилляций с частотой один раз в неделю. Недостатком этого способа является широкий спектр побочных эффектов, как местных (БЦЖ-цистит, гематурия, гранулематозный простатит, орхоэпидимит, абсцесс почки), так и системных (лихорадка, пневмонит, гепатит, БЦЖ-сепсис),некоторые из которых требуют проведения длительной противотуберкулезной терапии. 14135 1 2011.02.28 Недостатком монотерапии БЦЖ является недостаточно высокая эффективность 3. Мета-анализ 25 исследований эффективности БЦЖ показал, что, несмотря на проведение БЦЖ-терапии, рецидивы развиваются у 40,5 больных и снижение риска развития рецидивов наблюдается только при длительных поддерживающих курсах БЦЖ. Наиболее близким, принятым за прототип, является способ лечения неинвазивного рака мочевого пузыря, включающий внутрипузырное введение вакцины БЦЖ и интерферона-2 4. Данный способ включает шесть или восемь еженедельных внутрипузырных инстилляций 1/3 полной дозы БЦЖ (27 мг) и 50 млн.интерферона-2. Полной дозой считается доза, установленная производителем вакцины в зависимости от штамма БЦЖ. В данном исследовании используют штамм , полная доза для однократного введения которого составляет 81 мг. В мочевой пузырь вводят катетер, по которому инсталлируют смесь вакцины БЦЖ 27 мг и интерферона-2 50 млн. , растворенную в 50 мл физиологического раствора. Комбинация БЦЖ и интерферона-2 обладает синергичным действием и усиливает местную иммунную реакцию в мочевом пузыре. Это позволяет повысить эффективность лечения рака мочевого пузыря, что выражается в снижении частоты рецидивов после визуально радикальной ТУР мочевого пузыря, а также снизить токсичность лечения. Однако прототип обладает недостатком. Окончательный анализ данных многоцентрового исследования вышеуказанного способа лечения, включавшего 1106 больных, показал, что такой режим комбинированной иммунотерапии менее эффективен по сравнению с использованием полной дозы БЦЖ 5. Задача - снижение токсичности и повышение эффективности внутрипузырной иммунотерапии при неинвазивном раке мочевого пузыря. Поставленная задача достигается применением комбинированного внутрипузырного введения смеси полной дозы вакцины БЦЖ и низкой дозы интерферона-2. Способ осуществляют следующим образом. Лечение начинают не ранее чем через 14 дней после ТУР мочевого пузыря, после стихания дизурических явлений. Больному рекомендуют пить мало жидкости накануне инстилляции. В асептических условиях в мочевой пузырь через мочеиспускательный канал вводят стерильный катетер, смазанный небольшим количеством любриканта. Мочевой пузырь освобождают от мочи. В него по катетеру вводят смесь вакцины БЦЖ (полная доза) для внутрипузырного введения и 6 млн.интерферона-2, растворенную в 50 мл физиологического раствора, после чего катетер извлекают. Для обеспечения равномерного контакта препарата со слизистой мочевого пузыря больного просят менять положение тела (на спине, на животе, на правом и левом боку) через равные промежутки времени(30 минут). По истечении 2 часов больной опорожняет мочевой пузырь. Всего проводят шесть инстилляций с интервалом в семь дней. Основным отличительным признаком заявляемого способа лечения является применение полной дозы БЦЖ и низкой дозы интерферона-2. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больной С. (история болезни 11357/04, амбулаторная карта 4113/2004) поступил в онкоурологическое отделение Республиканского научно-практического центра онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова 16.09.2004 г. с жалобами на умеренную примесь крови в моче. Из анамнеза известно, что впервые макрогематурия у больного отмечалась в 1994 году. При обследовании установлен диагноз рак мочевого пузыря 100, стадия . 21.09.2004 г. выполнена ТУР мочевого пузыря. Во время ТУР выявлены множественные (10) папиллярные на широком основании опухоли на задней,левой боковой, передней стенках, дне и шейке мочевого пузыря до 3 см в диаметре. Гистологическое заключение 90448-87 от 24.09.2004 г. умеренно-дифференцированный переходно-клеточный рак с инвазией базальной мембраны уротелия, 1.период с 20.10.2004 г. по 24.11.2004 г. проведены шесть инстилляций вакцины БЦЖ полной дозой 2 14135 1 2011.02.28 совместно с 6 млн.интерферона-2. Осложнения лечения не было. Больной наблюдается в течение 39 месяцев рецидива опухоли не выявлено. Пример 2. Больная Я. (история болезни 13390/05, амбулаторная карта 5441/1993) поступила в онкоурологическое отделение 09.10.2005 г. с жалобами на периодическую макрогематурию и умеренную дизурию. Из анамнеза известно, что впервые макрогематурия у больной возникла 11.10.2005 г. При обследовании установлен диагноз рак мочевого пузыря 100,стадия. 17.10.2005 г. выполнена ТУР мочевого пузыря. Выявлены и удалены множественные папиллярные на широком основании опухоли в области дна, треугольника Льето, левой и задней стенках мочевого пузыря, размером до 3,5 см в диаметре. Гистологическое заключение 125948-77 от 21.10.2005 г. умеренно-дифференцированный папиллярный переходно-клеточный рак с инвазией базальной мембраны уротелия, 1.17.11.2005 г. по 22.12.2005 г. проведены шесть сеансов внутрипузырной иммунотерапии вакцины БЦЖ полной дозой совместно с 6 млн.интерферона-2. Осложнения лечения не было. В течение 34 месяцев, рецидива опухоли не выявлено. Всего по предложенному способу лечения в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова пролечены 60 больных. Положительный эффект лечения наблюдается у всех пациентов, частота развития рецидивов при среднем сроке наблюдения 30,915,8 мес. составляет 20 . Частота побочных эффектов составляет 11,7 . Проведен анализ результатов лечения предлагаемым способом со стандартным шестинедельным курсом инсталляций вакцины БЦЖ в режиме монотерапии, где также пролечены 60 больных. Частота рецидивов при данном способе лечения составляет 48,3 ,частота побочных эффектов - 25 . Таким образом, использование предлагаемого способа лечения позволяет увеличить эффективность и снизить токсичность внутрипузырной иммунотерапии при неинвазивном раке мочевого пузыря за счет применения комбинации вакцины БЦЖ полной дозой и интерферона-2, а также снизить частоту рецидивов и токсичность по сравнению со стандартной иммунотерапией за счет иммуномодуляторного эффекта интерферона-2. Источники информации 1..-// . . 1995. - . 153. - . 1444-1450. 2. , ,.-// . . . - 1998. - . 82. - . 213-223. 3.,--// . - 2006. . 67. - . 1216-1223. 4.,.,-2--// . . - 2001. - . 166. - . 13001305 (прототип). 5.,.,-2 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 3